导读:本文包含了芳基氮杂环庚烷类论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:3-芳基氮杂环庚烷,4-羟基美普他酚,阿片受体,μ,δ受体配基
芳基氮杂环庚烷类论文文献综述
晁博[1]（2011）在《作用于μ/δ受体的芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和活性研究》一文中研究指出阿片类镇痛药物的作用靶点为阿片受体,其叁种受体亚型(μ、δ、K)具不同的药理特点,但即便针对单一亚型的高选择性配基亦无法有效分离该类药物的镇痛作用和副作用的产生。近年研究发现δ受体可增强μ受体介导的镇痛活性并抑制副作用,为低(非)成瘾性镇痛药物的研究带来了新的机遇。论文第一章,简要介绍μ/δ受体相互调节的物质基础和调节作用产生的药理效果,并对具有代表性的阿片配基的设计思路和研究策略进行简要分析总结,为本论文研究提供思路和依据。芳基氮杂环庚烷类阿片镇痛药物的代表药物为1986年上市的美普他酚,该药具有成瘾性小和呼吸抑制作用小的特点。前期研究中发现美普他酚的右旋体1a表现为μ/δ激动剂,并成功合成了四种构型的4-羟基美普他酚。4-羟基的引入使七元环构缘变化能垒升高,有利于分子构象的分析和采集。芳基氮杂环庚烷类母核,较之经典阿片配基中六元氮杂环母核具有不同的分子构象特征和药效团距离,基于la的μ/δ作用和四种构型4-羟基美普他酚的构象特点,我们相信该类结构有望作为新型分子探针骨架对μ/δ受体受点进行探测,进而发现新型μ/δ作用配基。根据课题组王星海博士发现(3R,4R)-4-羟基美普他酚N-苯烷基取代衍生物WQ18200和WQ18500具较好的μ/δ受体活性的结果,论文第二章我们提出了基于4-羟基美普他酚骨架进行的化学修饰,生物活性和构效关系研究方案。在第叁章中我们以四种构型的4-羟基美普他酚异构体为先导物,在其N原子上引入不同链长(碳原子数n=1-6)的苯烷基取代基,对阿片受体结构中由第二、第叁和第七跨膜螺旋间结合位点进行探测。我们在前期研究的合成路线的基础上合成、拆分得到了光学活性的4-羟基美普他酚甲醚衍生物,并经N-去甲基化、N-烷基化和O-去甲基化制备了四种构型系列的4-羟基美普他酚N-苯烷基衍生物,并完成其生物活性测定。四个系列目标化合物的受体亲和力实验结果表明：N-苯烷基引入后,有助于配基的6活性的提高,其中(3R,4R)-和(3R,4S)-系列衍生物表现出较好的μ/δ受体活性,并且伴随链长变化活性有先升高再降低的趋势,使我们得以初步确定受体上疏水性结合位点与配基碱性氮原子的相对位置。在完成[35S] GTPγS结合实验的化合物中55(CQ12201)表现为纳摩尔级的μ激动剂和微摩尔级的6激动剂(EC5o值μ：8.86×10-9M和δ：1.45x 10-6M),μ和δ活性较之美普他酚右旋体la分别提高200倍和3倍。根据上一章的研究结果,(3R,4S)-和(3R,4R)-的4-羟基美普他酚有望作为μ/δ受体配基骨架,因此在第四章中我们以这两种构型的衍生物为基础,运用“信使-位码”设计原理,在4-羟基处引入不同链长的苯酰基侧链,对δ受体中亚型选择性疏水受点进行探测。初步的受体亲和力实验表明：两种构型的系列衍生物表现出相反的选择性,(3R,4S)-系列的O-苯酰基衍生物6受体活性得到较大提高,该系列化合物82(CQ12051)表现出最高的6受体活性(Ki值1.76x 10-7M),表现为δ选择性配基(μ/δ=14.4)。通过前两章的研究,我们发现N-苯烷基和4-苯烷酰氧基作为不同药效团分别作用于阿片受体上不同的疏水作用受点,而调控配基的活性和选择性。在第五章中我们运用骨架拼合原理,拼合以上两种药效团于4-羟基美普他酚母核,我们选用前期研究发现的高选择μ受体激动剂WQ18500和μ/δ混合型激动剂WQ18200分别拼合O-苯乙酰基结构,以期提高其δ活性,结果表明：基于WQ18500的O-苯乙酰基拼合产物90(CQ11521)的δ活性获得提高,表现为μ/δ混合型激动剂。在第六章中我们对GPCRs的活化机制和拮抗剂的结构特征进行了分析,并根据不同构型4-羟基美普他酚骨架的分子构象和N-取代基空间取向,设计了具有经典拮抗剂取代基和具有分子构象限制的若干配基,以期获得拮抗属性配基。其中,(3R,4S)-构型4-羟基美普他酚N-环丙甲基衍生物97(CQ12A02)表现出较高的μ和δ受体亲和力(Ki值μ：7.9×10-8M和δ：1.23×10-7M),为本论文研究中亲和力最高的化合物,远高于同构型N-苄基和N-烯丙基衍生物。第七章为化学实验和生物活性实验部分,共涉及74个中间体和目标产物的合成和结构鉴定,其中完成生物活性检测目标化合物36个。(本文来源于《复旦大学》期刊2011-06-07）
王星海[2]（2008）在《新型3-芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和μ/δ阿片受体活性研究》一文中研究指出阿片类镇痛药作用于体内μ、δ和κ叁种阿片亚型受体，是中重度疼痛的主要治疗药物。但由于会产生呼吸抑制和成瘾性等严重副作用，其临床应用受到诸多限制。近年研究发现，δ受体对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，对μ和δ受体具有混合作用的配基已成为寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。美普他酚是一个上市的阿片类镇痛药，成瘾性低，呼吸抑制作用小，属于3-芳基氮杂环庚烷结构类型。我们的药理研究表明，右旋美普他酚(1a)是一个μ和δ受体的混合激动剂，具有协同增效的镇痛作用。因此，本论文以1a为先导物，运用“信使-位码”概念和计算机辅助设计方法，展开对3-芳基氮杂环庚烷类的结构改造研究。第二章选取43个与1a具有相似结构的4-苯基哌啶类化合物，运用神经网络方法进行定量构效关系研究，并建立了初步的药效模型。认识到在4-苯基哌啶类化合物中，除了保守的碱性氮和苯环结构区域外，还分别存在一个疏水性和一个氢键受体型的药效基团。研究结果提示我们可在先导物的结构中引入相似的基团，就会增强配基对μ或δ受体的激动活性。第三章在第二章研究的提示下，设计并合成了含有潜在疏水性药效基团的N-苯烷基取代衍生物。新化合物以1a为原料，经N-去甲基和N-烷基化制备。初步药理结果表明：氮上苄基取代物5是强效的μ/δ受体混合激动剂，活性相比1a分别提高了二十倍和叁百倍；氮上苯乙基取代物6a为强效的δ受体选择性激动剂，活性优于公认的δ受体激动剂SNC80；6a的对映异构体6b则是μ受体选择性激动剂，活性优于吗啡，这对受体-配基的相互作用研究是具有理论意义的发现；目标化合物5和6a可作为有临床前景的候选药物进行研究。第四章仍按照第二章研究的主旨，设计并合成了含有潜在氢键受体型药效基团的4-羟基衍生物。新化合物以已知中间体为原料，经两步还原，手性拆分和O-去甲基反应制备，并确定了四个差向异构体的绝对构型，优势构象和对映体过量值。初步药理结果显示，在3-芳基氮杂环庚烷的4位引入羟基未能显着增强对μ和δ受体的激动活性，但是4位羟基的引入可以对氮杂环庚烷构象起限制的作用，这为后续相关衍生物的构效关系研究打下了坚实的基础。第五章则是基于第三、四章的研究结果，设计并合成了三个结构拼合化合物，希望达到协同增效或构象限制的作用。新化合物以光学单体16b和16c为原料，经N-去甲基，N-烷基化和O-去甲基制备。初步药理结果显示，药效基团拼合化合物22(3R,4R)是一个超强的μ受体激动剂，活性达12pM，与已知最强的μ受体激动剂羟甲芬太尼相当。构象限制化合物23b(3R,4S)和23e(3R,4R)分别是一个μ受体选择性激动剂和μ/δ受体混合激动剂，这说明3位苯环处于竖键是6a作用于δ受体的活性构象。22，23b和23c可作为具有临床前景的候选药物进行开发研究。第叁至五章的结果结果指出，在3-芳基氮杂环庚烷结构中，氮上取代基对于配基活性和受体选择性有显着的影响，暗示受体上可能存在与之相对应的新“位码”受点，这为后续相关衍生物的结构优化指明了方向。第六章根据经典δ受体选择性配基的药效模型，在3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷结构的基础上设计并合成了含有潜在δ“位码”基团的4位酰氧基取代衍生物。新化合物以cis-16，trans-16或16c为原料，经酰化，O-去甲基制备。初步药理结果显示，无激动活性的母体化合物17c，在经苯乙酰基取代后，44是一个μ和δ受体的混合激动剂，对两种受体的激动活性比17c的前体1a分别了提高十五倍和六倍，其中μ受体激动活性略优于吗啡。这说明我们在3-芳基氮杂环庚烷的结构上找到了另一个可以调控配基活性和受体选择性的结构区域，44作为先导物为后续研究提供了新的探索空间。第七章从4-羟基衍生物四个差向异构体的单晶结构出发，就七元环的构象特征和构象稳定性进行了初步的分析，发现在扭椅式构象中，以取代基处于七元环的β和i位为优先稳定的构象。此外，以单晶研究中意外发现的铵离子非对映异构现象为基础，结合核磁共振实验和理论计算方法，建立了两个扭椅式构象间“TC_1-T_1-TB_1-TB_2-T_2-TC_2”的相互转化路径。与已有七元环构象转化理论对比后，我们提出了一种对氮杂环庚烷等七元环结构的构象转化进行分类分析的方法。第八章为化学和药理实验部分。总共涉及了55个中间体与目标化合物的合成，其中新化合物52个。4个3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷差向异构体经单晶衍射确定绝对构型，并以手性HPLC测定对映体过量值。(本文来源于《复旦大学》期刊2008-05-15）
芳基氮杂环庚烷类论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
阿片类镇痛药作用于体内μ、δ和κ叁种阿片亚型受体，是中重度疼痛的主要治疗药物。但由于会产生呼吸抑制和成瘾性等严重副作用，其临床应用受到诸多限制。近年研究发现，δ受体对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，对μ和δ受体具有混合作用的配基已成为寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。美普他酚是一个上市的阿片类镇痛药，成瘾性低，呼吸抑制作用小，属于3-芳基氮杂环庚烷结构类型。我们的药理研究表明，右旋美普他酚(1a)是一个μ和δ受体的混合激动剂，具有协同增效的镇痛作用。因此，本论文以1a为先导物，运用“信使-位码”概念和计算机辅助设计方法，展开对3-芳基氮杂环庚烷类的结构改造研究。第二章选取43个与1a具有相似结构的4-苯基哌啶类化合物，运用神经网络方法进行定量构效关系研究，并建立了初步的药效模型。认识到在4-苯基哌啶类化合物中，除了保守的碱性氮和苯环结构区域外，还分别存在一个疏水性和一个氢键受体型的药效基团。研究结果提示我们可在先导物的结构中引入相似的基团，就会增强配基对μ或δ受体的激动活性。第三章在第二章研究的提示下，设计并合成了含有潜在疏水性药效基团的N-苯烷基取代衍生物。新化合物以1a为原料，经N-去甲基和N-烷基化制备。初步药理结果表明：氮上苄基取代物5是强效的μ/δ受体混合激动剂，活性相比1a分别提高了二十倍和叁百倍；氮上苯乙基取代物6a为强效的δ受体选择性激动剂，活性优于公认的δ受体激动剂SNC80；6a的对映异构体6b则是μ受体选择性激动剂，活性优于吗啡，这对受体-配基的相互作用研究是具有理论意义的发现；目标化合物5和6a可作为有临床前景的候选药物进行研究。第四章仍按照第二章研究的主旨，设计并合成了含有潜在氢键受体型药效基团的4-羟基衍生物。新化合物以已知中间体为原料，经两步还原，手性拆分和O-去甲基反应制备，并确定了四个差向异构体的绝对构型，优势构象和对映体过量值。初步药理结果显示，在3-芳基氮杂环庚烷的4位引入羟基未能显着增强对μ和δ受体的激动活性，但是4位羟基的引入可以对氮杂环庚烷构象起限制的作用，这为后续相关衍生物的构效关系研究打下了坚实的基础。第五章则是基于第三、四章的研究结果，设计并合成了三个结构拼合化合物，希望达到协同增效或构象限制的作用。新化合物以光学单体16b和16c为原料，经N-去甲基，N-烷基化和O-去甲基制备。初步药理结果显示，药效基团拼合化合物22(3R,4R)是一个超强的μ受体激动剂，活性达12pM，与已知最强的μ受体激动剂羟甲芬太尼相当。构象限制化合物23b(3R,4S)和23e(3R,4R)分别是一个μ受体选择性激动剂和μ/δ受体混合激动剂，这说明3位苯环处于竖键是6a作用于δ受体的活性构象。22，23b和23c可作为具有临床前景的候选药物进行开发研究。第叁至五章的结果结果指出，在3-芳基氮杂环庚烷结构中，氮上取代基对于配基活性和受体选择性有显着的影响，暗示受体上可能存在与之相对应的新“位码”受点，这为后续相关衍生物的结构优化指明了方向。第六章根据经典δ受体选择性配基的药效模型，在3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷结构的基础上设计并合成了含有潜在δ“位码”基团的4位酰氧基取代衍生物。新化合物以cis-16，trans-16或16c为原料，经酰化，O-去甲基制备。初步药理结果显示，无激动活性的母体化合物17c，在经苯乙酰基取代后，44是一个μ和δ受体的混合激动剂，对两种受体的激动活性比17c的前体1a分别了提高十五倍和六倍，其中μ受体激动活性略优于吗啡。这说明我们在3-芳基氮杂环庚烷的结构上找到了另一个可以调控配基活性和受体选择性的结构区域，44作为先导物为后续研究提供了新的探索空间。第七章从4-羟基衍生物四个差向异构体的单晶结构出发，就七元环的构象特征和构象稳定性进行了初步的分析，发现在扭椅式构象中，以取代基处于七元环的β和i位为优先稳定的构象。此外，以单晶研究中意外发现的铵离子非对映异构现象为基础，结合核磁共振实验和理论计算方法，建立了两个扭椅式构象间“TC_1-T_1-TB_1-TB_2-T_2-TC_2”的相互转化路径。与已有七元环构象转化理论对比后，我们提出了一种对氮杂环庚烷等七元环结构的构象转化进行分类分析的方法。第八章为化学和药理实验部分。总共涉及了55个中间体与目标化合物的合成，其中新化合物52个。4个3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷差向异构体经单晶衍射确定绝对构型，并以手性HPLC测定对映体过量值。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
芳基氮杂环庚烷类论文参考文献
[1].晁博.作用于μ/δ受体的芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和活性研究[D].复旦大学.2011
[2].王星海.新型3-芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和μ/δ阿片受体活性研究[D].复旦大学.2008