马琳娜（哈尔滨市第四医院内分泌科黑龙江哈尔滨150026）
【摘要】目前，下肢动脉硬化闭塞症（ASO）是糖尿病患者常见的大血管并发症之一，截肢率和病死率较高，严重影响人们的生活。本文将对近年来关于糖尿病下肢动脉硬化症的内外科治疗手段及研究热点进行总结，为进一步研究打下基础。
【关键词】糖尿病下肢动脉硬化闭塞症逆转研究进展
【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）07-0351-03
随着人类生活水平的提高和生活习惯的改变以及人口老龄化等原因，糖尿病日益成为威胁人类健康的杀手之一。下肢动脉硬化闭塞症（ASO）是糖尿病患者常见的大血管并发症之一，该病临床发病率呈逐年增多趋势，截肢率和病死率较高。目前，ASO的传统治疗主要是在控制血糖、血压、血脂的前提下，改善血液高凝状态、促进侧支循环的建立，但不能从根本上解决问题，患者常疼痛难忍，最终难逃截肢的命运。如何逆转糖尿病患者下肢动脉硬化闭塞症成为目前研究的热点。下面将目前的研究进展综述如下：
1促进血管新生是近年来发展起来的新技术[1]
最近研究发现，干细胞可分化为血管内皮细胞，并可进一步分化形成新生毛细血管，自体骨髓干细胞移植正是利用这一原理将自体骨髓干细胞移植到缺血的肢体肌肉中。干细胞可分泌出一系列细胞因子等诱导其分化、形成新生毛细血管，改善和恢复下肢血流，达到治疗下肢缺血的目的[2]。动物实验表明自体骨髓单个核细胞植入缺血的肢体可促进局部血管的生成[3]。李伟娟[4]等人于2005年对15例糖尿病下肢血管闭塞症的患者进行了干细胞移植，取得了较好的效果。赵锦[5]等人也于2007年至2009年对15例糖尿病下肢动脉硬化闭塞症合并糖尿病足的患者进行了自体骨髓干细胞移植，移植后6个月，13例患者下肢动脉造影血管评分差异显著（P<0.01）,肢体冷感、疼痛感差异明显，总有效率达80%。全部患者均未见注射局部及全身有明显不良反应发生，提示自体干细胞移植是治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症简单有效的方法。Esato[6]等对8例传统治疗失败的下肢动脉病变患者，进行骨髓干细胞移植诱导血管生成治疗后，7例患者主观症状好转，2例肢体溃疡完全愈合，1例有明显好转。一系列实验研究表明，自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症是一种简单、安全、有效的方法，但其长期效果及安全性尚需要进一步的临床实验证实。
2他汀类药物逆转动脉硬化斑块成研究热点
他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(hydroxy—methylglutaryl—CoA，HMG—CoA)还原酶的抑制剂，能抑制HMG．CoA向甲基戊酸盐(MVA)的转化，使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，升高高密度脂蛋白浓度[7]。其调脂治疗的益处毋庸置疑。但治疗早期的有益效应，远非单独由血脂水平变化引起，从临床到基础研究，越来越多的证据显示他汀类药物的治疗具有多效性，其调脂之外的作用成为当前备受关注的热点之一。其中，关于他汀类药物逆转动脉斑块的研究也取得了进一步进展。REVERSAL(强化降脂逆转动脉粥样硬化进展)研究[8]表明，阿托伐他汀对动脉粥样硬化病灶进展有显著延缓和逆转作用，其结果使临床医生看到了延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的曙光。研究显示，在用药早期患者的内皮功能就已经开始恢复，提示他汀类药物具有超越降脂之外的其他益处。ASTEROID(血管内超声评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷作用)研究[9]是首个为强化他汀类治疗可逆转冠状动脉斑块提供确凿证据的大规模临床试验。从病理角度提示高危患者强化他汀治疗是可以逆转动脉粥样硬化斑块进程的。ASTEROID研究进一步扩展了REVERSAL研究的结论，但对糖尿病患者下肢动脉硬化闭塞的患者是否能够在降脂的基础使斑块逆转，恢复血流，减轻患者的疼痛尚需要进行多因素综合分析的临床研究。而且，对他汀类长期强化降脂安全性的顾虑成为进一步研究的障碍。他汀类的主要不良反应为肝酶升高和肌病，肝脏不良反应在停药后基本可恢复，而肌病最严重是横纹肌溶解，但发生率极低。目前，大规模、长期临床试验也表明，强化治疗组发生横纹肌溶解的病例甚至少于常规降脂组，说明发生肌溶解的概率与他汀类药物剂量无关。但研究是否为随机对照试验，临床上是否可实践、是否有硬终点证据的支持尚需进一步验证。
3中医药治疗
目前，有很多关于中医药内服外用辅助治疗糖尿病患者下肢动脉硬化闭塞症取得较好效果的文献报道，宫卫星[10]通过对59例动脉硬化闭塞的糖尿病人在常规治疗的基础上配合温经散寒、活血通络中药内服外洗（内服方药：黄芪30g，当归20g，熟地20g，赤药15g，地龙15g，水蛭10g，牛膝15g，丹参15g，甘草10g，辨证加减：气虚血瘀症者，加党参15g；寒凝血瘀症者，加川乌、草乌各6g。两煎合300mL，早晚各150mL，每日1剂。外治方法：药用川乌15g，官桂10g，苏木20g，桑枝30g，没药12g，红花12g。放瓷盆内，加水半盆煎40min，趁热(40℃)先熏患处，然后将患肢浸入药液中泡洗，每次30min，每日2次。）的治疗后取得较好疗效；任文英[11]等人通过实验表明中药外洗（由荆芥、川牛膝、女贞子、丹参、红花、旱莲草、生黄芪组成）联合前列腺素E1治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症能改善患者症状和下肢动脉超声多普勒血流动力学指标。另有研究表明，丹参红花汤足浴、雷公藤等中药辅助治疗均可改善血管功能，提高疗效。
4外科手术治疗
目前，糖尿病下肢动脉硬化闭塞症的外科治疗方面取得了长足进展，特别是腔内治疗的开展，是对传统开放手术的有效补充，外科干预的目的是改善内科治疗所无法控制的临床症状和挽救受缺血威胁的肢体，达到立竿见影的效果。目前，腔内治疗在临床上得到了广泛的应用，具有微创、安全、有效和可重复操作的特征。大多数以往需要传统手术治疗的患者，都可以采用腔内治疗，而且即使腔内治疗失败，仍保留开放手术的机会，下面，将腔内治疗的方法综述如下：
4.1球囊扩张术（PTA）：DM膝下动脉病变的治疗以PTA为主。Faglia等[12]对1188例糖尿病下肢严重缺血的患者行腔内治疗，93.3%的患者有膝下动脉病变，83.6%的患者成功进行了PTA，82.7%的患者至少打通了1根通往足部的血管，平均随访23个月，一期5年通畅率为88%，保肢率为98.3%。普通球囊扩张效果差的病变，可以选择切割球囊，切割球囊操作时对血管壁施加的压力更小，造成的损伤也更小，血管内膜的增生程度相对较轻。切割球囊主要适用于管壁严重钙化、术后再狭窄、血管开口的病变。Ansel等[13]应用切割球囊治疗73例腘动脉远端病变的患者，技术成功率为100.0%，1年保肢率为89.5%。
4.2支架植入
4.2.1金属支架（BMS）腔内治疗膝下动脉病变以球囊扩张成形为主，但糖尿病膝下动脉病变广泛，再狭窄闭塞率高，治疗过程中可能有弹性回缩，导致血流的夹层形成以及残余狭窄＞30%，在这些情况下可考虑使用支架。最近，膝下动脉支架的置放已经延伸到了足部动脉。Kowarada等[14]报道了2例足背动脉支架植入的成功治疗经验，1例是足背动脉节段闭塞PTA后近期再闭塞，另1例是PTA后夹层形成，3枚冠状动脉裸支架被植入，术后足背动脉搏动即时可及，术后1、6个月溃疡分别愈合。
4.2.2药物洗脱支架（DES）
DES的核心在于用传统的金属支架撑开血管，同时通过支架上的聚合物涂层平稳缓慢地释放药物（目前常用的为雷帕霉素和紫杉醇），该药物可以抑制平滑肌细胞增殖，降低再狭窄发生率。但在下肢动脉尤其膝下动脉中的应用还处于探索阶段。Siablis等[15]对比DES与BMS半年的随访结果，发现DES似乎比BMS具有更高的临床通畅率和更低的再狭窄率。但Siablis等[16]随后报道DES植入治疗严重下肢缺血的1年随访通畅率仅30%。因此，还需要大样本的长期随访结果以及循证医学证据证明DES在下肢尤其是膝下动脉中的应用效果。
4.2.3生物可降解支架（BES）
腔内治疗术后血管再狭窄的出现具有较强的时间依从性，主要发生在墙内治疗后3-6个月，1年后少有再狭窄发生。BES由可吸收材料制成，在短期内能支撑血管，达到血运重建的目的，最终能在体内降解为无毒产物，随机体正常代谢排出体外，避免了金属异物长期存在所导致的内膜增生及对血管壁的长期刺激，有非常广阔的应用前景。Bosiers等[17]对20例由于膝下动脉闭塞所致静息痛或者溃疡的患者成功植入23枚镁合金可吸收支架。随访12个月，植入的镁合金支架全部降解，没有发现血液或血管方面的不良反应，植入支架处的血管通畅率达73.3%，保肢率达94.7%。其未来发展的主要方向应该是增加支架的支撑力，减少弹性回缩，控制一定的降解速率，降低再狭窄的发生率。
4.3冷冻成形术
冷冻成形术是近几年发展的新技术，它是利用一氧化二氮为扩张媒介的，既包括了机械性的球囊扩张，也包括了低温疗法的生物学效应。低温疗法的主要作用就是诱导增殖细胞凋亡，特别是平滑肌细胞。动物实验已经证明，这种技术能够抑制内膜的增生和促进平滑肌细胞的凋亡，与单纯的PTA相比，这种技术在膝下动脉病变治疗中有一定的应用价值。20例严重下肢动脉缺血的患者接受了膝下动脉的冷冻成形术后，技术成功率为95%，6个月的保肢率为95%[18]。
4.4腔内治疗术后再狭窄的预防—药物洗脱球囊（DEB）
腔内治疗术后一个突出的问题就是再狭窄，再狭窄的早期预防已经成为研究的热点。目前认为，DES导致晚期血栓增加的原因之一可能是药物支架表面的聚合物载体polymer抑制了内皮细胞的修复和愈合过程。DEB的研究克服了DES的不足。DEB是在传统的球囊表面涂上紫杉醇，在球囊扩张的同时被管壁细胞吸收，抑制内膜和平滑肌细胞的增殖，减少了再狭窄的发生，同时亦减少了DES长期作用的不足。目前已有少量的文献报道口服小剂量的雷帕霉素[19]和局部官腔内应用紫杉醇药物（多与造影剂混合）[20]可预防再狭窄的发生，但尚缺乏循证医学和临床资料的支持。随着科学技术的日新月异，腔内治疗材料和观点已发生巨大的变化。腔内治疗后再狭窄是一个逐渐的过程，随着再狭窄的逐渐形成，肢体的侧支循环也随之逐渐代偿建立，初始通畅期就可能挽救大多数肢体。因此即使血管再闭塞，只要注意足部护理，溃疡仍能达到长期愈合，这正是腔内治疗的临床意义和价值[21]。
总结
综上所述，目前糖尿病下肢动脉硬化闭塞症的治疗还处于摸索阶段，任何一种单独方法的治疗都不能达到预期效果，采用中西合璧的方法，将介入治疗与中西医传统疗法相结合，通过多因素干预的长期综合治疗是否可使动脉硬化闭塞逆转并阻止动脉硬化再发生尚需更多长期大规模临床研究的证实。
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