导读:本文包含了靶向前药论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:脑胶质瘤,前药胶束,还原响应性,血脑屏障穿透性
靶向前药论文文献综述
赵晓靖[1]（2018）在《多肽介导的靶向前药胶束化学-光动力联合抗脑胶质瘤研究》一文中研究指出恶性脑胶质瘤是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤之一,尽管临床上采用了多种手段进行治疗,如手术切除、放射治疗、化学治疗或联合治疗,患者的预后仍然不乐观。脑部血脑屏障(blood–brain barrier,BBB)和血脑肿瘤屏障(blood-(brain tumor)barrier,BBTB)的存在,阻碍化疗药物有效地到达肿瘤部位,是脑胶质瘤难以治疗的重要原因之一。目前,纳米药物递送系统正成为脑胶质瘤治疗的有力手段之一。尽管脑肿瘤新生血管具有孔隙和高渗现象,但不像其他肿瘤新生血管那样明显,仅仅依靠高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR)无法跨越相关屏障。同时,在肿瘤组织,细胞内处于氧化环境中,周围的还原性物质谷胱甘肽(GSH)浓度通常高出正常细胞浓度近千倍,这为响应性纳米药物递送系统的设计提供便利。因此,研发具有精确靶向性和深部组织穿透能力的新型纳米药物递送系统对于脑肿瘤的有效治疗至关重要。为了解决这一难题,我们设计并构建一种以接枝还原响应性二硫键的喜树碱(CPT)前药作为疏水端,OH-PEG-N_3作为亲水端,具有CendR序列(R/KXXR/K)环肽iRGD作为靶向分子的还原响应性前药胶束(CPT-PEG-iRGD)。透射电子显微镜、傅里叶变化红外光谱分析、动态光散射分析、Zeta电位分析、核磁光谱分析、质谱分析、紫外/可见光谱分析、荧光发射光谱分析等结果表明:我们成功合成CPT-PEG-iRGD前药聚合物,且该聚合物能在水溶液中自装形成约100nm的胶束颗粒,在胶束形成过程中负载光敏剂IR780,即构建响应性CPT-PEG-iRGD@IR780药物递送系统。体外药物释放实验结果显示,CPT-PEG-iRGD胶束具有还原刺激响应性药物释放特性,高GSH浓度条件下释放量达到60%。CPT-PEG-iRGD@IR780药物递送体系体外能够高效地产生ROS。体外细胞评价实验结果显示,孵育CPT-PEG-iRGD@IR780前药胶束后的脑胶质瘤细胞活性具有时间依赖、剂量依赖和激光处理依赖的特性,并且化学和光动力联合治疗对肿瘤细胞具有显着的杀伤效果。流式细胞分析和激光共聚焦显微镜观察表明,所构建的CPT-PEG-iRGD@IR780药物递送系统能够被U87细胞特异性识别并胞吞,在细胞中释放更多的药物,并且在激光处理条件下,该前药胶束能够产生大量的ROS,高效地诱发肿瘤细胞凋亡。体外BBB、BBTB模型以及3D肿瘤球渗透性实验结果表明,CPT-PEG-iRGD@IR780前药胶束能够高效地渗透BBB和BBTB模型,被U87细胞吞噬,并且在3D肿瘤球中具有更深的渗透能力,将药物释放到肿瘤组织深处。证明该前药胶束所接枝的环状多肽iRGD能显着提高CPT-PEG-iRGD@IR780药物递送系统对血脑屏障的穿透性和肿瘤的靶向性。(本文来源于《重庆大学》期刊2018-04-01）
梁旭华,樊君,孙洋,谭春雷[2]（2012）在《叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药研究进展》一文中研究指出叶酸受体(folate receptor,FR)在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达,而在正常细胞表面则很少表达,甚至不表达。这就使得利用FR介导的抗肿瘤药物靶向作用于FR呈阳性的肿瘤细胞成为可能,从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。另外,前药在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度,以及减轻不良反应等应用中,已成为一种有效策略而被广为接受。本文主要对FR介导的抗肿瘤靶向前药的作用机制进行综述,并介绍近几年研究者设计并合成的叶酸修饰的靶向前药。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2012年22期）
谢程[3]（2012）在《新型抗肝癌四氟代多烯紫杉醇制备工艺及其线粒体靶向前药的研究》一文中研究指出癌症是威胁人类健康的主要疾病之一,紫杉醇和多烯紫杉醇是目前临床一线治疗多种癌症的首选药物。尽管如此,在临床应用中紫杉醇和多烯紫杉醇仍存在诸多问题,如代谢不稳定性、多药耐药性、生物利用度低、水溶性差,以及由这些因素所引起的毒性作用与过敏反应等缺点。本课题组在前期研究中,将氟原子分别或同时引入在多烯紫杉醇结构中易被代谢氧化的结构位点上,得到9个氟取代多烯紫杉醇化合物。药理研究发现,所有的氟取代多烯紫杉醇化合物代谢稳定性都有不同程度的提高,尤其是四氟代多烯紫杉醇4FDT表现了较好的药理活性、代谢稳定性和安全性。因此,本论文在此基础上将对4FDT进行更深入的研究。首先,在实验室克级合成了目标化合物4FDT,并进一步扩大了其抗肿瘤范围的筛选,发现它有较好的体外、体内抗肝癌活性,安全性和水溶性,表明化合物4FDT具有较好的成药性。因此,确定选择它作为新型紫杉醇类抗肝癌药物的候选药物,进行合成和纯化工艺的优化,大量制备以后续进行制剂和临床前药理研究。其次,在课题组已有的克级合成4FDT工艺的基础上,结合实验室现有条件,优化实验器材,简化实验操作,改良实验反应后处理及纯化操作,探索4FDT的放大量合成和分离纯化工艺,初步开发出适合工业化、经济适用的制备工艺,完成实验室放大量百克级4FDT的制备：以2000g10DAB为原料经九步反应合成了152.4g4FDT化合物,总产率4.7%。此外,对目标化合物4FDT的质量标准进行了研究,探索有机溶剂残留处理方法,提高了终产物的纯度,降低了终产物中有机溶剂的残留量,确定了4FDT的纯化处理工艺和有机溶剂残留处理的方法。协助建立了4FDT原料药质量标准草案,为4FDT的质量控制提供了规范和依据。该部分工作获得国家科技部创新药物平台候选药物资助一项。鉴于研究中发现4FDT化合物对肿瘤靶向性差导致其对正常组织的毒副作用较大的缺点。本论文创新性结合荧光影像前药策略,在4FDT的C-2'位OH上通过β-丙氨酸引入了具有线粒体靶向能力的荧光基团罗丹明B,形成了线粒体靶向的荧光影像前药4FDT-β-Ala-RhB.药理研究发现：因为前药分子中4FDT的C-2’位OH被罗丹明B占据,其体外抗人肝癌HepG2细胞毒活性较母药4FDT有所降低,有利于降低药物的系统毒性；在载体基团罗丹明B荧光特性的辅助下,我们可以方便、无损、实时地追踪前药在细胞内的分布和转化,结果发现在人肝癌HepG2细胞中,前药被靶向运输并富集到细胞的线粒体中,有利于降低药物的系统毒性；而β-丙氨酸与4FDT的C-2'位OH形成的酯键在细胞内被水解酶水解,起到调控母药释放的“开关”的作用,它在72h内持续、稳定地释放母药4FDT,有利于提高药物的生物利用度。该研究结果为下一步研究开发在肿瘤区域特异性释放母药、具有更好治疗效果和更低系统毒性的紫杉醇类药物奠定了基础。目前该部分工作已经投稿European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics杂志,正在审稿中。最后,从大量制备4FDT过程中得到的4FDT的晶体结构出发,结合已有的对紫杉醇活性构象的研究,针对其靶点蛋白一一β微管蛋白的空间结构,利用计算机辅助药物设计对化合物的空间结构进行调整优化,目的是在不影响化合物各个活性基团与微管蛋白氨基酸残基相互作用的基础上,设计固定C-13边链空间位置的一系列大环4FDT化合物,通过对它们活性的比较,得到4FDT与p微管蛋白结合时的活性构象,为简化紫杉醇的结构,合成成本低廉、结构简单、活性良好的紫杉醇类似物奠定基础,并从根本上解决已上市紫杉醇类药物对多药耐药细胞活性差的缺点。本论文的研究工作以新发现的氟代多烯紫杉醇4FDT的抗肝癌活性为出发点,涵盖大量制备、纯化工艺的研究和对其前药设计、活性构象的基础研究。该项研究内容在本人博士期间已获得国家科技部创新药物平台侯选药物基金,国家自然科学基金资助,对成功开发我国具有自主知识产权的新型抗肿瘤药物有非常积极的意义。(本文来源于《复旦大学》期刊2012-10-08）
周小健[4]（2012）在《银杏内酯B脑靶向前药的设计、合成及性质研究》一文中研究指出银杏内酯B(GB)用于缺血性脑血管疾病治疗,疗效显着。但由于血脑屏障存在,其脑部靶向性有待进一步提高。在实验室前期研究工作基础上,本文开展基于化学传递系统(CDS)的GB脑靶向前药设计合成及性质研究工作,主要研究结果如下：1.基于GB结构及CDS载体分析,以1,4二氢吡啶、1,4-二氢喹啉等为载体设计18种GB的酯类前药。2.借助计算软件对设计的18种前药及GB进行脂水分配系数(1ogP)及脑血浓度比(BB)的预测,logP和BB是影响脑靶向性的两个重要参数。综合考虑数值结果、稳定性及后续研究等因素,最终选择G-10、G-02为待合成目标物,这两个均为1,4二氢吡啶载体连接的GB酯类脑靶向前药,区别在于吡啶环的N原子上分别连接-CH2COOCH3或-CH3。3.以GB和烟酸为起始原料,各自经过酯化、成盐、还原叁步反应,并通过对反应溶剂、温度、反应物摩尔比等因素的优化,最终确定前药G-02及G-10的合成方法,它们的结构经过1H-NMR及IR证实。4.对合成前药G-02及G-10进行化学氧化性研究,结果表明：在AgN03和30%H202两种氧化剂作用下,G-02和G-10均有较好的氧化性,以H202溶液中的氧化性更强,t1/2分别为38.5min和17.7min；在两种氧化剂作用下,前药G-10的氧化性均强于G-02,提示其脑内靶向传递能力较优。5.研究前药G-02及G-10在缓冲液中的稳定性,结果表明：G-02和G-10在pH5.8和7.4中均有一定的稳定性,以pH7.4中的稳定性更高,可能是因为在酸性pH条件下1,4二氢吡啶载体发生了水合作用；在pH5.8及7.4下,G-10的稳定性明显高于G-02,这可能与G-10的吡啶环N原子上连接吸电子羰基增加其稳定性有关。6.考察了前药G-10在生物介质中的稳定性,结果表明：G-10在80%的小鼠血浆中的稳定性要明显高于它在20%的小鼠脑匀浆中的稳定性,这提示G-10有足够时间从血液转运至脑部,并在脑部较快速氧化,从而实现脑靶向传递性能。(本文来源于《合肥工业大学》期刊2012-09-01）
项愚非[5]（2012）在《C60纳米粒子靶向前药的制备及其性能研究》一文中研究指出由于传统药物的一些物理化学缺点，前药的设计成为了化学和药学的一个热点。本文查阅了几大种类药物载体的研究状况和C60的相关物理化学性质的基础上，结合C60作为生物应用材料的相关应用优势和肿瘤细胞的相关特性，设计合成了一种C60靶向亚德里亚霉素的前药。将C60在一定的条件下还原，使得表面生成羟基，并通过琥珀酸酐羧化；设计合成SEG的腙键链，并设计SEG叶酸靶向链；把两种链段共轭连接到已羧化C60的表面，并接上亚德里亚霉素，制备出C60叶酸靶向前药；同时制备无叶酸靶向链的前药作为对照组。运用核磁共振氢谱仪、液相色谱-质谱仪、紫外可见分光光度仪、傅立叶红外等手段对分子进行表征，确定目标分子的合成。所合成的C60叶酸靶向前药通过释放实验证实靶向前药在酸性条件下有较好的药物释放能力。利用亚德里亚霉素的荧光特性，对靶向前药的进入细胞的能力进行观察和确认；并对C60叶酸靶向前药和作为对照组的非靶向前药的进入HeLa、L929、A540叁种细胞的能力进行了观察，实验表明合成的叶酸靶向亚德里亚霉素前药能更好的进入具有叶酸受体的HeLa细胞。透过MTT实验测试靶向前药的毒性，表明靶向前药可以提高对有叶酸受体的HeLa细胞的毒性，但减少对无叶酸受体的细胞L929、A540的毒性。由此，本文通过C60、叶酸、亚德里亚霉素有机的结合起来制备出一种药效较好、副作用少的抗癌前药，为癌症的治疗提供了一种新的方式，同时也为前药的合成与研究提供了一种新的方法和途径。(本文来源于《华南理工大学》期刊2012-05-01）
吉维[6]（2012）在《基于香豆素/苯并香豆素衍生物的光靶向前药的合成及应用》一文中研究指出近年来,药物释放系统(Drug Deliver System, DDS)越来越吸引科学家们的关注,大量的研究致力于此。在药物释放系统中,药物可以通过外部环境的刺激达到控制释放,例如温度,pH,磁,离子强度等外在因素。而在这些刺激中,光具有独特的优势。光控药物释放是一个非物理接触的过程。药物的释放可以通过光照条件进行控制,例如通过控制光照的进行或停止可以控制药物的释放或者停止释放,通过改变光强或者光照时间可以控制药物的释放量。这样光控药物释放系统可以达到定点定量释放药物的目的。将抗癌药物通过化学键与光扳机相连,然后载入药物释放系统是目前非常热门的研究课题。这样的药物释放系统不仅可以达到释放抗癌药物的目的,更具有释放效率高,副产物少等优势。本论文分别采用了香豆素类和苯并香豆素类两种光扳机来设计并合成载药系统。(1)基于香豆素光扳机具有吸收波长长、光解效率快、暗场稳定性好等优秀的光响应性质,我们将临床一线抗癌药物苯丁酸氮芥与7-氨基香豆素化合物相连,形成药物前体。其在暗场条件下,无药物释放；当给予光照时,药物释放。通过控制光照条件,可实现定点定量地释放药物,从而提高了药物的靶向性,降低抗癌药物对正常组织或细胞的不良反应。最后将目标化合物与Hela细胞共培养,利用荧光共聚成像技术检测它们的细胞成像情况,探索这类药物前体在生物领域的潜在应用。(2)基于苯并香豆素类化合物近可见的紫外吸收、高的荧光量子产率、大的Stoke位移值等优点,我们设计并合成了叁种苯并香豆素衍生物A,B,C,并与模型药物阿司匹林相连形成前药。其中A,B化合物还具有甲基丙烯酸基团,可通过聚合形成高分子药物控释体系。(本文来源于《华东理工大学》期刊2012-01-04）
李蕴明[7]（2011）在《脑靶向前药解锁BBB迷雾》一文中研究指出血脑屏障（Blood brain barrier, BBB)的存在，使得脑部疾病的给药治疗仍是医学领域的一大难题，至今缺乏有效药物。 透过BBB 血脑屏障是血液与脑组织的一种特殊屏障，能限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，对(本文来源于《医药经济报》期刊2011-11-28）
印志,操锋,平其能[8]（2011）在《PepT1靶向前药的研究进展》一文中研究指出PepT1是一种主要分布于小肠的寡肽转运器,对食物中蛋白质水解所得的二肽和叁肽的胃肠道吸收发挥着重要作用。通过化学修饰,使一些膜通透性差的药物对PepT1具有一定的亲和力,能经PepT1转运透过细胞膜,以改善药物的膜通透性,达到提高药物口服生物利用度的目的,这一策略已成为当前口服靶向前药研究领域中的热点。综述近年来PepT1靶向前药的研究进展,包括PepT1的转运机制、PepT1底物的模型以及不同结构类别的该转运器靶向前药实例。(本文来源于《药学进展》期刊2011年01期）
陈瑶瑶,樊维,余永国,吴勇[9]（2010）在《一种基于硫胺素二硫化物传递系统的5-Fu脑靶向前药的合成》一文中研究指出目的合成一种基于硫胺素二硫化物传递系统的5-氟尿嘧啶(5-Fu)脑靶向前药。方法5-Fu在六甲基二硅胺和叁甲基氯硅烷的作用下生成中间体Ⅱ,Ⅱ与5-苄氧羰基戊酰氯经选择性酰化形成中间体Ⅲ,Ⅲ再脱苄,得到中间体Ⅳ,将按文献制得的中间体Ⅴ与中间体Ⅳ偶合得到目标化合物。结果和结论目标化合物及重要中间体均经IR、1HNMR、MS等确证。(本文来源于《华西药学杂志》期刊2010年02期）
瞿鼎[10]（2010）在《二氢吡啶载体介导的脑靶向前药合成及其靶向性研究》一文中研究指出二氢吡啶载体介导的脑靶向前药(Dihydropyridine carrier prodrug, DHPP)化学结构类似于烟酰胺腺嘌呤氢化二核苷(Nicotinamide adenine dinucleotide , NADH)(图1),能被NADH-NAD+氧化还原辅酶所识别并快速氧化成相应的吡啶季胺盐,由于该辅酶催化氧化还原系统在全身分布不一致,其中脑组织较外周循环系统少,故脑中的生成时间较血浆组织中缓慢。吡啶季胺盐的强亲水性特点使其在外周组织中被迅速清除,而脑中缓慢生成的吡啶鎓盐则难以通过BBB,被“封锁”于脑内,在水解酶的作用下缓慢水解释放出母药,同时裂解的小分子载体没有神经毒性,也可从脑内被清除[1]。这种相对稳定的脑靶向递药系统可使母药缓慢释放并云集于脑内。流行病学调查和临床观察结果提示,应用雌激素替代疗法(ERT)可能有益于降低绝经后妇女AD的发生或延缓AD的进展[2-4],故雌激素也可能作为AD重要的辅助治疗药物。有证据表明雌激素可以提高胆碱能神经密度,与胆碱脂酶抑制剂(ChEI)合用具有协同作用,对绝经后女性AD患者的认知操作和痴呆严重程度的改善作用显着优于单用ChEI或ERT,ERT与ChEI联合应用可使中枢神经系统乙酰胆碱的浓度增加更为显着,因此两者合用的治疗策略引起了研究者们的关注。本课题主要研究内容如下:1. DHPP合成方法研究选定临床上治疗阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease , AD)一线药物他克林作为母药,碱处理将其氨基游离,通过与卤代乙酰氯反应生成卤乙酰化他克林,再以烟酸及其类似物为载体通过共价键连接成吡啶季胺盐,在碳酸氢钠和硫代硫酸钠(H2O/DCM)中将其还原成二氢吡啶载体介导的前体药物。经过MS、NMR进行化合物表征。2.烟酰刺芒柄花素及3,5-吡啶二甲酰刺芒柄花素合成方法研究选定对AD有重要的辅助治疗作用的植物雌激素刺芒柄花素为母药。在DCC/DMAP缩合剂和吡啶作溶剂下将烟酸与刺芒柄花素缩合得到烟酰刺芒柄花素;在3,5-吡啶二甲酰氯和刺芒柄花素作用下得到3,5-吡啶二甲酰刺芒柄花素。MS、NMR进行化合物表征。3.药物浓度测定的方法学考察取雌雄小鼠各10只,腹主动脉取血及各脏器,包括心、脑、肝、肺、肾,称量并用生理盐水2:1稀释后匀浆,配制(含内标地西泮)1.6μg/mL、16μg/mL、32μg/mL、48μg/mL、64μg/mLL、72μg/mL、96μg/mL的THA标准溶液,处理提取。色谱条件为:C18柱(250mm×4.6mm);0.1M磷酸缓冲盐(PBS)(pH=6.1):乙腈(62:38);流速:1.0mL/min;柱温:37℃;进样量:20μL;进样时间:11min。HPLC测得工作曲线,脑:Y = 179354X+ 383439, r2=0.997;血浆:Y = 202854X+ 275920, r2=0.9975;肝: Y = 192344X+ 403239, r2=0.99;心: Y = 184554X+ 372999, r2=0.9980;肺: Y = 189354X+ 372320,r2=0.9946;肾: Y = 229364X+ 415239,r2=0.9945。质控样本低、中、高浓度精密度、回收率均达到要求,此方法符合要求。4.血液及各组织中药物分布研究取雌雄小鼠各10只,i.g THA和前药,麻醉后腹部取血,并在冰上取脑、肝、肺、心、肾组织,称量并用生理盐水2:1稀释后匀浆;处理后精确吸取500μL血浆及各组织匀浆,加入内标物咖啡因,提取后HPLC进样。实验证明,脑部吡啶季胺盐的含量超过各组织器官和血液中的含量,前药释放也较母药平缓,预示着二氢吡啶载体介导的前体药物具有较好的缓释功能和脑靶向性,且易从外周清除。(本文来源于《第四军医大学》期刊2010-04-01）
靶向前药论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
叶酸受体(folate receptor,FR)在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达,而在正常细胞表面则很少表达,甚至不表达。这就使得利用FR介导的抗肿瘤药物靶向作用于FR呈阳性的肿瘤细胞成为可能,从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。另外,前药在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度,以及减轻不良反应等应用中,已成为一种有效策略而被广为接受。本文主要对FR介导的抗肿瘤靶向前药的作用机制进行综述,并介绍近几年研究者设计并合成的叶酸修饰的靶向前药。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
靶向前药论文参考文献
[1].赵晓靖.多肽介导的靶向前药胶束化学-光动力联合抗脑胶质瘤研究[D].重庆大学.2018
[2].梁旭华,樊君,孙洋,谭春雷.叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药研究进展[J].中国新药杂志.2012
[3].谢程.新型抗肝癌四氟代多烯紫杉醇制备工艺及其线粒体靶向前药的研究[D].复旦大学.2012
[4].周小健.银杏内酯B脑靶向前药的设计、合成及性质研究[D].合肥工业大学.2012
[5].项愚非.C60纳米粒子靶向前药的制备及其性能研究[D].华南理工大学.2012
[6].吉维.基于香豆素/苯并香豆素衍生物的光靶向前药的合成及应用[D].华东理工大学.2012
[7].李蕴明.脑靶向前药解锁BBB迷雾[N].医药经济报.2011
[8].印志,操锋,平其能.PepT1靶向前药的研究进展[J].药学进展.2011
[9].陈瑶瑶,樊维,余永国,吴勇.一种基于硫胺素二硫化物传递系统的5-Fu脑靶向前药的合成[J].华西药学杂志.2010
[10].瞿鼎.二氢吡啶载体介导的脑靶向前药合成及其靶向性研究[D].第四军医大学.2010