导读:本文包含了结构修饰改造论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:ADP-核糖化,蛋白质翻译后修饰,结构改造模拟物,1,2,3-叁氮唑
结构修饰改造论文文献综述
白莉莉,丁胜强,张贵生,李凌君[1]（2017）在《利用结构改造模拟物研究蛋白质ADP-核糖化翻译后修饰过程》一文中研究指出ADP-核糖化(ADP-ribosylation)是一种广泛存在于各种生理和病理过程的蛋白质翻译后修饰[1]。在分子层面,蛋白质的ADP-核糖化是在移酶催化下将一个或多个ADP-核糖单元共价结合在蛋白质特定位点氨基酸的过程(Figure 1A)[2]。连接ADP-核糖与氨基酸残基的糖苷键是控制蛋白质ADP-核糖化的关键位点。生物体能够利用种类繁多的转移酶对该类糖苷键进行时间与空间特异性的构建与清除,产生出功能和结构极其复杂的ADP-核糖化网络。但是此类结构中糖苷键的高度化学不稳定性使得研究ADP-核糖化蛋白的下游结合蛋白、发展ADP-核糖化蛋白的高特异性抗体十分困难。基于结构改造模拟物的设计合成为内源性核苷酸分子的生物医学功能研究提供了一条重要的途径[3,4]。在前期工作基础上,我们设计了以1,2,3-叁氮唑模拟谷氨酸糖苷键的ADP-核糖稳定结构模拟物,通过ADP-ribosyl-N3的合成,并利用点击化学发展出了制备ADP-核糖化多肽的新合成路线(Figure 1B&C)。以上结果为研究蛋白ADP-核糖化分子机制及结合蛋白提供了重要的化学工具。(本文来源于《第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集》期刊2017-09-23）
史国印[2]（2016）在《Cuevaenes的生物合成研究与结构改造及ansatrienins后修饰研究》一文中研究指出Cuevaenes是一类以独特的3-羟基苯甲酸(3-hydroxybenzoic acid,3-HBA)为起始单元,由I型聚酮合酶(Polyketide Synthase, PKS)合成的线性多烯化合物,具有良好的抗菌和抗肿瘤活性。前期,本实验室从Streptomyces sp. LZ35中分离获得了一系列cuevaene类化合物,并通过体内外实验定位了其生物合成基因簇,明确了分支酸水解酶Cuv10负责起始单元合成,但是其聚酮后修饰过程尚未解析。为此,本论文对cuevaenes生物合成基因簇中5个可能参与其后修饰的基因展开了研究。通过对这5个基因的敲除和回补实验,我们发现cmv9、cuv18和cuvl9为cuevaenes合成的必需基因,而cuv21和cuv23基因的敲除不影响cuevaenes的合成。其中Cuv18与安莎合成途径中的保守的羟基化酶高度相似,推测其可能在聚酮链延伸过程中对3-HBA进行羟基化修饰。因此,我们尝试在体外将Cuv18与ACP形式的底物反应,但未能获得预期产物。此外,为了进一步阐明Cuv10独特的催化机理,我们开展了Cuv10的结构生物学研究,通过点突变实验推测了可能的催化活性位点,遗憾的是最终未能获得Cuv10的高分辨衍射结果。同时,鉴于cuevaenes与安莎霉素的合成起始单元(3-氨基5-羟基苯甲酸,AHBA)结构及其加载结构域相似,我们开展了cuevaenes的结构改造,通过将其起始单元加载结构域替换为格尔德霉素的相应序列,发现了一系列可能以AHBA为起始单元的cuevaenes类似物,仍有待目标产物分离及结构鉴定。安莎叁烯(ansatrienins)是以AHBA为起始单元由I型聚酮合酶合成的安莎霉素类化合物,具有抗真菌和抗肿瘤活性。前期,本实验室从Streptomyces sp. XZQH13的LAL调控基因组成型表达突变株中分离获得了安莎叁烯类化合物,并开展了部分O-(N-环己甲酰)-D-丙氨酰基侧链加载机制研究。本论文进一步通过PKS基因的敲除、astC和astFl基因的回补、AstC的点突变阐明了安莎叁烯的丙氨酰化机制。另一方面,我们开展了起始单元AHBA羟基对位的羟基化研究,发现cuvl8同源基因astF2基因的敲除终止了安莎叁烯的产生,积累了中间产物trienomycin A和trienomycin G,提示AstF2负责AHBA羟基对位的羟基化修饰；遗憾的是,尽管进行了多方面的尝试,AstF2的体外功能研究未能取得成功。综上所述,本论文发现了多个可能参与cuevaenes后修饰反应的必需基因,并通过组合生物合成制造了可能的cuevaenes衍生物／线性安莎中间体,是通过结构改造获得新安莎的有益尝试。此外,通过体内外实验阐明了ansatrienins的丙氨酰化机制,通过体内实验明确了AstF2的羟基化酶功能,为后续安莎霉素的合成生物学改造提供了新的功能元件。(本文来源于《山东大学》期刊2016-05-18）
关鹏[3]（2014）在《噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的结构修饰与改造》一文中研究指出组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰是表观遗传学研究中重要的研究领域,主要是通过组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltraqsferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同调控的。其中组蛋白去乙酰化反应由HDAC催化,该酶主要包括Zn2+依赖性的和NAD+依赖性的两种类型。其中Zn2+依赖性的HDAC在许多癌症类型中表达异常,并与肿瘤的发生和发展密切相关。HDAC的小分子抑制剂能够导致肿瘤细胞凋亡、分化、生长抑制和血管生成抑制。目前vorinostat(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)和romidepsin已被FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, CTCL),并有多种HDAC抑制剂在临床试验阶段对血液瘤显示良好的治疗效果。因此HDAC抑制剂已成为抗肿瘤药物的重要研究领域。根据HDAC2与SAHA的共晶结合方式,HDAC抑制剂包含Zn2+螯合基团(ZBG)、连接区域(Linker)和酶表面识别区域(Cap)等叁个部分。在前期工作中我们设计合成了一系列噻二唑类HDAC抑制剂,其中化合物6m具有与SAHA相当的抑酶活性。初步生物活性研究发现6m对10种肿瘤细胞的增值抑制作用也与SAHA相当,还能够引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤迁移并产生细胞周期抑制。为进一步提高抗肿瘤活性,我们从以下叁个方面对噻二唑类HDAC抑制剂进行结构修饰和改造：第一,根据前期构效关系研究,Linker区域相对固定,一方面在噻二唑环5-位苯基上引入取代基得到A系列化合物,另一方面根据药物设计学的生物电子等排原理,以萘环、吡啶环、呋喃环和噻吩环等替代苯基得到B系列化合物；第二,根据HDAC抑制剂的临床研究进展,用对癌症显示疗效生物2-氨基苯胺甲酰基、N-羟基苯甲酰胺基和N-羟基肉桂酰胺基等Zn2+螯合基团替代异羟肟酸基得到C系列化合物；第叁,考虑到Cap区1,3,4-噻二唑杂环可被其它杂环替换,根据生物电子等排原理将噻二唑改为噻唑和吡唑杂环得到D系列化合物。在目标化合物的合成中,A和B系列化合物以芳基甲酸为原料,以叁氯氧磷为脱水剂经一锅法反应生成1,3,4-噻二唑衍生物,后与庚二酸单甲酯或辛二酸单甲酯缩合得到含噻二唑杂环的羧酸酯,最后异羟肟酸化得到目标化合物；在C系列化合物合成中,可水解已有的噻二唑杂环羧酸酯,所得羧酸与Boc保护邻苯二胺缩合,最后脱除Boc保护基得到化合物C1；其它目标化合物C2-C4的合成主要以不同原料合成含有1,3,4-噻二唑的羧酸酯,最后转化为异羟肟酸；D系列化合物的合成参考A系列和B系列合成方法,参照文献合成噻唑或毗唑杂环,再经缩合和异羟肟酸化制得。本论文共合成新化合物143个,其中包括新目标化合物71个和新中间体72个。所有新化合物的结构均经过核磁共振氢谱、碳谱或质谱等手段进行确证。所有目标化合物均进行了初步生物活性评价。其中多数A系列化合物和B系列化合物的抑酶活性与SAHA相当甚至活性更高。A系列化合物的构效关系说明：(1)向噻二唑5位苯基引入位阻越小的取代基,抑酶活性越好；(2)苯环取代基一般以引入邻位取代的效果最好；(3)给电子取代基衍生物抑酶活性较吸电子取代显着增强。B系列化合物中除萘环取代使HDAC抑制活性明显下降甚至丧失外,吡啶环、呋喃环和噻吩环等芳杂环取代物的抑酶活性都与SAHA相当或高于SAHA。在抗肿瘤细胞增殖方面,A系列化合物的A31效果最好,对所选测的6株肿瘤细胞的抗增殖活性均高于6m和SAHA;B系列化合物中B12的抑瘤效果最好,活性与6m和SAHA相当。A系列和B系列化合物的抗增殖活性均显示,当Linker链长n=5时,对肿瘤细胞增殖的抑制活性不明显；n=6时显示相对较好的增殖抑制活性。C系列化合物在活性评价中未达到相应异羟肟酸衍生物的抗增殖活性水平,其中N-羟基苯甲酰胺衍生物和N-羟基肉桂酰胺衍生物的抗增殖活性较6m和SAHA明显下降；2-氨基苯胺甲酰衍生物的抗增殖活性与6m和SAHA处于同一个数量级,但是没有达到6m和SAHA的活性水平。将1,3,4-噻二唑基改造为噻唑基和吡唑基的D系列目标化合物(D1、D2和ID3)对所选用的10株肿瘤细胞均显示优良的抗增殖活性,且活性明显高于6m和SAHA。除了对K562慢性粒细胞白血病细胞系的活性提高明显外,对其它9株实体瘤细胞抑制效果均比6m和SAHA提高2-6倍。综上所述,本论文针对噻二唑类HDAC抑制剂进行了深入的结构改造。相关构效关系研究表明,1,3,4-噻二唑环的5-位苯基引入邻位和位阻小的取代基有利于提高抑酶和抑瘤活性；将苯基替换为其它杂环或替换异羟肟酸基团均未发现抑瘤活性更高的化合物,有时还导致活性丧失。我们在研究中意外的发现,将噻二唑杂环替换为噻唑或吡唑的D系列目标化合物,其抗肿瘤活性较6m和SAHA大幅提高。针对该系列化合物的深入研究,将为今后发现高效、低毒的抗肿瘤药物提供新的方向。(本文来源于《山东大学》期刊2014-11-22）
何勤[4]（2014）在《基于穿膜肽结构改造的多肽配体修饰脂质体载药系统的研究》一文中研究指出细胞穿膜肽(cell penetrating peptides)是一系列具有高效介导入胞能力的短肽。自从1988年第一条穿膜肽TAT的发现以来,研究者们或通过蛋白结构分析衍生,或通过构效关系研究合成不断地发现新的细胞穿膜肽,到现在已经有20多年的时间。将穿膜肽作为配体应用于增强各种载药系统胞内传递的研究也层出不穷;穿膜肽自身能够高效入胞,同时也能携带比自身分子量大得多的蛋白质以及纳米载体等高效入胞,具有良好的应用前景。然而,穿膜肽的应用受到较大的局限性,一方面,穿膜肽较强的正电性导致其在血液循环中极易与血浆蛋白或调理素结合后被网状内皮系统吞噬;另一方面,穿膜肽(本文来源于《2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周报告集》期刊2014-10-24）
王航,许静,谭树华[5]（2011）在《水蛭素的分子改造与结构修饰研究进展》一文中研究指出目的为更好地开发利用重组水蛭素,综述国内外水蛭素结构修饰研究状况。方法依据近年来国内外文献,进行分析、归纳和总结。结果与结论笔者通过对水蛭素进行各种分子改造或者结构修饰来产生新的类似物蛋白,从而解决水蛭素在临床应用中出现的种种问题,有的也可能会出现新的功能。(本文来源于《西北药学杂志》期刊2011年05期）
刘耀武,栗进才,夏成凯[6]（2009）在《关于天然药物活性成分结构修饰与改造的研究探讨》一文中研究指出从天然药物中分离出的化学成分有成千上万种,但能开发成新药的成分却寥寥无几。大部分天然药物成分不能开发成新药的主要原因要么是毒性太大,要么是活性不够高或者生物利用度不高,若以这些天然药物活性成分为先导化合物通过结构修饰来提高活性、降低毒性并改善生物利用度,就有可能开发成新药。因此建立在已知天然活性成分上的药物结构修饰将成为新药研发中新的研究热点。(本文来源于《时珍国医国药》期刊2009年06期）
段振华[7]（2007）在《苦参生物碱的结构修饰与改造研究》一文中研究指出在化学尤其是有机化学研究中，天然产物化学长期以来一直占据着非常重要的地位，不仅是因为天然产物研究给有机化学家带来的巨大的挑战，而且是因为天然药物的研究成果能极大的改善人们的身体健康状况，因而和人们的生活息息相关。在药物研究方面，迄今为止在临床应用的药物中，有叁分之一以上源自天然产物。我国天然产物资源丰富，种类繁多，中医药利用历史悠久。因而从事天然产物研究具有得天独厚的条件。天然产物历来都是我国有机化学家研究的重要对象，尤其是生物碱类天然药物，由于其广泛而优异的活性一直以来都是化学家和药理学家研究的热点。生物碱一般是指植物中除蛋白质、肽类、氨基酸及维生素B外的含氮的有机化合物。它是科学家们研究的最早的一类有生物活性的天然有机化合物，而且生物碱类化合物大多具有良好的生物活性。这类化合物往往是许多药用植物，包括许多中草药的有效成分。目前国内外对生物碱的研究如火如荼，近年来，由于分离纯化、结构鉴定、生物活性导向跟踪等方面技术上的长足进步，结构新颖、活性高的生物碱不断被发现，其数目不断增加。对已发现的生物碱的结构修饰与改性研究是天然药物研究的另一个重要的方面。因此为了进一步提高苦参生物碱的药理活性，我们对苦参碱进行了初步的结构修饰与改造研究，合成出了几种结构新颖的苦参碱的衍生物，论文主要分为以下四个部分：第一章首先就天然药物的研究现状及生物碱的研究进展进行了文献总结，重点介绍了当前对生物碱研究的一些新的方法、理念以及有关天然产物结构修饰与改造的原理；对我们的研究对象苦参碱的生物学特征和广泛的药理活性也做了详细的介绍，并就目前的研究情况做了总结。第二章以槐果碱为起始化合物，以形成多元醇为目的同时又可以增大苦参碱的水溶性，我们设计了对槐果碱的α，β-不饱和双键进行双羟化氧化，成功的合成出了13，14-二羟基苦参碱，并且对产物结构进行了表征。第叁章中，应用组合化学中多组分反应的高效性、原子经济性的原则，同时又能体现出绿色无污染、对环境友好的有机合成理念，我们以槐果碱为原料，成功的提出了一个新颖、高效、绿色的一锅法合成二硫代(N，N-二烃基)氨基甲酸苦参碱酯的方法，合成出了两个结构新颖的苦参碱衍生物。反应过程中避免了使用一些毒性的有机溶剂如氯仿、DMF、DMSO等，同时反应也不需要加入任何的金属催化剂。我们还从可能的反应机理上解释了水在反应中的双重作用。该反应除了具有不需要催化剂、对有些胺类产率较高、反应清洁等优点外，还具有后处理过程简单的优点。产物的结构经二维核磁共振图谱表征及X射线单晶衍射测定，为我们的预期产物。第四章中仍以槐果碱为起始反应物，应用经典的Michael加成反应的原理，我们试验了在槐果碱的α，β-不饱和内酰胺的双键上进行亲核加成。反应中槐果碱作为电子受体，当用乙酰乙酸乙酯或硝基甲烷作为电子供体时，实验结果显示，槐果碱的反应活性较低，产率相比较典型的α，β-不饱和醛酮做电子受体时的反应偏低。通过对该反应的研究，我们补充了Michael反应的应用范围，取得了预期的成果。(本文来源于《陕西师范大学》期刊2007-05-01）
李斌,江涛,万升标,任素梅[8]（2006）在《甘草次酸的化学修饰和结构改造研究进展》一文中研究指出甘草次酸是重要的医药中间体,具有广泛的用途和应用前景。该文综述了近几十年来甘草次酸的化学修饰和结构改造进展,为甘草次酸的进一步开发利用提供了参考。引用文献32篇。(本文来源于《精细化工》期刊2006年07期）
程先超,刘新泳,徐文方[9]（2005）在《川芎嗪的结构改造及修饰》一文中研究指出综述了在川芎嗪结构改造及活性研究方面的进展。由于川芎嗪具有代谢快、半衰期短等不利于临床应用的药动学特性,人们根据前药原理,分别以川芎嗪及其体内活性代谢产物2-羟甲基-3,5,6-叁甲基吡嗪为先导化合物,设计合成了川芎嗪酯类、醇类、醚类、胺类、烃类及氘代等衍生物,并通过筛选发现了一些具有较好心脑血管药理活性和良好药动学性质的化合物。(本文来源于《药学进展》期刊2005年06期）
结构修饰改造论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
Cuevaenes是一类以独特的3-羟基苯甲酸(3-hydroxybenzoic acid,3-HBA)为起始单元,由I型聚酮合酶(Polyketide Synthase, PKS)合成的线性多烯化合物,具有良好的抗菌和抗肿瘤活性。前期,本实验室从Streptomyces sp. LZ35中分离获得了一系列cuevaene类化合物,并通过体内外实验定位了其生物合成基因簇,明确了分支酸水解酶Cuv10负责起始单元合成,但是其聚酮后修饰过程尚未解析。为此,本论文对cuevaenes生物合成基因簇中5个可能参与其后修饰的基因展开了研究。通过对这5个基因的敲除和回补实验,我们发现cmv9、cuv18和cuvl9为cuevaenes合成的必需基因,而cuv21和cuv23基因的敲除不影响cuevaenes的合成。其中Cuv18与安莎合成途径中的保守的羟基化酶高度相似,推测其可能在聚酮链延伸过程中对3-HBA进行羟基化修饰。因此,我们尝试在体外将Cuv18与ACP形式的底物反应,但未能获得预期产物。此外,为了进一步阐明Cuv10独特的催化机理,我们开展了Cuv10的结构生物学研究,通过点突变实验推测了可能的催化活性位点,遗憾的是最终未能获得Cuv10的高分辨衍射结果。同时,鉴于cuevaenes与安莎霉素的合成起始单元(3-氨基5-羟基苯甲酸,AHBA)结构及其加载结构域相似,我们开展了cuevaenes的结构改造,通过将其起始单元加载结构域替换为格尔德霉素的相应序列,发现了一系列可能以AHBA为起始单元的cuevaenes类似物,仍有待目标产物分离及结构鉴定。安莎叁烯(ansatrienins)是以AHBA为起始单元由I型聚酮合酶合成的安莎霉素类化合物,具有抗真菌和抗肿瘤活性。前期,本实验室从Streptomyces sp. XZQH13的LAL调控基因组成型表达突变株中分离获得了安莎叁烯类化合物,并开展了部分O-(N-环己甲酰)-D-丙氨酰基侧链加载机制研究。本论文进一步通过PKS基因的敲除、astC和astFl基因的回补、AstC的点突变阐明了安莎叁烯的丙氨酰化机制。另一方面,我们开展了起始单元AHBA羟基对位的羟基化研究,发现cuvl8同源基因astF2基因的敲除终止了安莎叁烯的产生,积累了中间产物trienomycin A和trienomycin G,提示AstF2负责AHBA羟基对位的羟基化修饰；遗憾的是,尽管进行了多方面的尝试,AstF2的体外功能研究未能取得成功。综上所述,本论文发现了多个可能参与cuevaenes后修饰反应的必需基因,并通过组合生物合成制造了可能的cuevaenes衍生物／线性安莎中间体,是通过结构改造获得新安莎的有益尝试。此外,通过体内外实验阐明了ansatrienins的丙氨酰化机制,通过体内实验明确了AstF2的羟基化酶功能,为后续安莎霉素的合成生物学改造提供了新的功能元件。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
结构修饰改造论文参考文献
[1].白莉莉,丁胜强,张贵生,李凌君.利用结构改造模拟物研究蛋白质ADP-核糖化翻译后修饰过程[C].第十届全国化学生物学学术会议报告摘要集.2017
[2].史国印.Cuevaenes的生物合成研究与结构改造及ansatrienins后修饰研究[D].山东大学.2016
[3].关鹏.噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的结构修饰与改造[D].山东大学.2014
[4].何勤.基于穿膜肽结构改造的多肽配体修饰脂质体载药系统的研究[C].2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周报告集.2014
[5].王航,许静,谭树华.水蛭素的分子改造与结构修饰研究进展[J].西北药学杂志.2011
[6].刘耀武,栗进才,夏成凯.关于天然药物活性成分结构修饰与改造的研究探讨[J].时珍国医国药.2009
[7].段振华.苦参生物碱的结构修饰与改造研究[D].陕西师范大学.2007
[8].李斌,江涛,万升标,任素梅.甘草次酸的化学修饰和结构改造研究进展[J].精细化工.2006
[9].程先超,刘新泳,徐文方.川芎嗪的结构改造及修饰[J].药学进展.2005