导读:本文包含了亚型选择性论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:桡骨,骨折固定术,内,支架,C型骨折
亚型选择性论文文献综述
武谦,程显龙[1]（2018）在《桡骨远端C型骨折不同亚型手术方式的选择性研究》一文中研究指出目的探讨桡骨远端C型骨折不同亚型的最佳手术方式。方法选取2013年1月至2016年5月该院收治的桡骨远端C型骨折不同亚型患者150例,其中C1、C2、C3型骨折各50例,分别按1∶1原则采用随机数字表法将C1、C2、C3型骨折分为内固定组和外固定组,内固定组均采用掌侧锁定钢板内固定治疗,外固定组均采用外固定支架治疗。结果 C1型骨折内固定组疼痛、功能、活动范围及握力评分与外固定组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);C2型骨折内固定组功能及活动范围评分均高于外固定组,差异均有统计学意义(P<0.05),疼痛及握力评分与外固定组比较,差异无统计学意义(P>0.05);C3型骨折内固定组功能、活动范围及握力评分均低于外固定组,差异均有统计学意义(P<0.05),疼痛评分与外固定组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论桡骨远端C1型骨折,可选用掌侧锁定钢板内固定或外固定支架;桡骨远端C2型骨折,宜选用掌侧锁定钢板内固定;桡骨远端C3型骨折,宜选用外固定支架。(本文来源于《现代医药卫生》期刊2018年04期）
张晓琳[2]（2017）在《FENT-001镇静效应的阿片受体亚型选择性及其机制研究》一文中研究指出以阿片类药物为代表的镇痛药是疼痛治疗和诱导麻醉中至今仍然无可替代的药物。芬太尼及其衍生物可以替代吗啡达到理想的镇痛效应,且活性代谢产物少,并能降低癌痛患者的便秘和嗜睡等不良反应的发生率。新型芬太尼类化合物FENT-001具有镇痛活性强、起效快等特点。与芬太尼相同,FENT-001可通过作用于细胞膜上的阿片受体(μ,δ,κ三种亚型),激活G蛋白(主要是Gi蛋白),从而影响下游信号分子发生级联反应并产生生物学效应。有关芬太尼类衍生物的镇痛效应研究较多,但对其镇静效应研究相对较少。FENT-001镇痛效应与镇静效应的产生是否激活相同受体亚型?是否具有共同的信号通路?镇痛及镇静效应在发生机制上是否相互独立?这些问题均不清楚。本研究试图解释FENT-001镇静效应与阿片受体各亚型之间的关系,初步探讨其参与镇静效应的分子机制,以期为阐明阿片类药物镇静效应的机制提供初步的实验依据。研究目的:明确FENT-001与阿片受体各亚型的亲和力和激动活性,探讨FENT-001镇静效应的阿片受体亚型选择性及其贡献值。研究方法:(1)采用自发活动模型、转棒模型、翻正反射模型和肺功能参数测定等方法评价FENT-001所致镇静效应的量效时效变化;(2)采用阿片受体亚型特异性拮抗剂处理分析FENT-001镇静效应的亚型选择性,并采用μ阿片受体基因敲除小鼠进一步确证参与FENT-001镇静效应的受体亚型;(3)采用放射性配体结合实验和pka重分布实验考察fent-001对不同阿片受体亚型的亲和力和激动活性。研究结果:(1)在小鼠自发活动模型中,fent-001(80μg/kg,s.c.)处理后小鼠的自发活动里程数降低为盐水组的60%;在小鼠转棒模型中,fent-001(20μg/kg,s.c.)处理后使小鼠在给药后15min的转棒停留时间从180s缩短至50s;在小鼠翻正反射模型中,fent-001致小鼠翻正反射消失的ed50值为119.0μg/kg;在大鼠翻正反射模型中,fent-001(3.2-10.00μg/kg,i.v.)剂量依赖性地降低大鼠翻正反射消失的诱导时间,并延长其维持时间;采用大鼠肺功能参数测定,fent-001(5-40μg/kg,i.v.)剂量依赖性地降低大鼠的呼吸频率,在给药10min后呼吸频率降至基础值的40%。(2)μ阿片受体拮抗剂ctop(160ng/mouse,i.c.v.)和δ阿片受体拮抗剂nti(3mg/kg,s.c.)均能拮抗fent-001(5-80μg/kg,s.c.)所致小鼠自发活动的减少,而κ阿片受体拮抗剂nor-bni(0.5mg/kg,s.c.)对fent-001所致自发活动的减少没有影响。ctop(160ng/mouse,i.c.v.)和nti(3mg/kg,s.c.)均能显着翻转fent-001(20μg/kg,s.c.)缩短小鼠转棒停留时间的作用,而nor-bni(0.5mg/kg,s.c.)对小鼠转棒停留时间无显着影响。ctop(2μg/rat,i.c.v.)对抗fent-001(8μg/kg,i.v.)所致大鼠翻正反射消失,显着延长诱导时间,对维持时间有缩短趋势,但无统计学意义;nti(5mg/kg,s.c.)和nor-bni(5mg/kg,s.c.)对fent-001(8μg/kg,i.v.)所致大鼠翻正反射消失的诱导时间和维持时间均未表现出对抗作用。ctop(2μg/rat,i.c.v.)拮抗fent-001(5μg/kg,i.v.)所致的呼吸抑制作用,而nti(5mg/kg,s.c.)和nor-bni(5mg/kg,s.c.)对fent-001所致的呼吸抑制均未表现出拮抗作用。fent-001不引起μ阿片受体基因敲除小鼠的自发活动抑制作用,也不能降低小鼠转棒停留时间和引起翻正反射消失。(3)放射性配体饱和实验结果显示,[3h]diprenorphine(0.0625-2nm)与μ、δ、κ阿片受体均有可饱和性结合,其Kd值分别为1.09±0.60 nM、1.76±1.51 nM、0.61±0.84 nM,Bmax值分别为1.76±1.46 pmol/mg protein、9.70±8.24 pmol/mg protein、1.28±1.72 pmol/mg protein。放射性配体竞争结合实验结果显示FENT-001对m阿片受体具有高亲和力,Ki值为0.03±0.11 nM,对δ、κ阿片受体的Ki值分别为20±3.3 nM和71±17 n M。PKA重分布实验结果显示FENT-001对μ、δ、κ阿片受体均有激动活性,其EC50值分别为0.9±0.5 nM、8.7±1.3 n M、44.2±3.6 nM。结论:(1)μ阿片受体在FENT-001镇静效应中起关键作用,δ阿片受体可能参与FENT-001的镇静效应,κ阿片受体不参与FENT-001的镇静效应。(2)FENT-001对μ阿片受体具有高亲和力和激动活性。(本文来源于《广西医科大学》期刊2017-06-01）
郭春英,宁召臣,董鹏志,朱彦[3]（2017）在《无标记细胞检测方法揭示舒血宁注射液对血栓素A2受体亚型的选择性抑制作用》一文中研究指出目的:构建人源血栓素A2受体(Thromboxane A2 receptor,TXR)Label-free细胞检测体系,并采用以检测中药注射剂舒血宁注射液及其活性组分对该受体的作用。方法:构建TXRα、TXRβ表达质粒,及稳定表达TXRα或TXRβ的HEK293细胞系;通过Label-free细胞检测方法,使用TXR特异性激动剂U46619及拮抗剂SQ-29548对TXRα-HEK293和TXRβ-HEK293稳定转染细胞系进行功能鉴定,并利用该体系辨识舒血宁注射液及其总黄酮、总内酯组分对TXRα和TXRβ的作用。结果:基因测序结果表明,成功构建TXRα、TXRβ表达质粒;PCR结果表明,成功建立了TXRα-HEK293和TXRβ-HEK293稳定转染细胞系;Label-free细胞检测结果显示U46619和SQ-29548能够分别特异性激活和拮抗受体,表明TXRα和TXRβLabel-free细胞检测体系构建成功;Label-free细胞检测结果表明舒血宁注射液能够抑制TXRβ,对TXRα无影响。结论:成功建立TXRα和TXRβLabel-free细胞检测体系,并发现舒血宁注射液能够选择性作用于TXRβ,提示舒血宁注射液可通过抑制TXRβ发挥其药理活性。(本文来源于《中药药理与临床》期刊2017年02期）
刘毅夫[4]（2017）在《亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂及抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发》一文中研究指出本论文由两部分组成:第一部分是亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂的研究。癌细胞的代谢异常是新近发现的肿瘤组织有别于正常组织的特征之一。其中,以肿瘤细胞对葡萄糖的代谢异常最为突出,主要表现为有氧糖酵解通路的增强和氧化磷酸化途径的减弱,即肿瘤细胞即使在氧充足的条件下,也主要通过糖酵解的方式分解葡萄糖,而非通过叁羧酸循环的氧化磷酸化途径生产ATP,这种以有氧糖酵解为主的代谢方式被称之为"Warburg"效应。这种看似低效的代谢方式能从能量和物质等多个方面满足肿瘤细胞增殖的特殊需求。此外,"Warburg"效应还贡献于肿瘤细胞的凋亡抵抗、恶性微环境的维持、转移与耐药等方面,是肿瘤细胞存活与增殖的基础。酮酸脱氢酶激酶(PDK)能通过磷酸化丙酮酸脱氢酶(PDH)而改变细胞的葡萄糖代谢路径,是细胞糖代谢调节网络的关键节点。PDK有四种亚型(PDK1-4),它们在人体内具有特异性的组织分布,其中PDK1在大多数肿瘤细胞中都异常高表达,并且与癌症患者的预后和生存、放化疗响应、耐药的产生等密切相关。因此,PDK1已成为靶向肿瘤糖代谢的抗癌策略中极具潜质的靶点。在本论文前,主要有叁种PDK抑制剂类型见诸报道,以不同的结合位点加以区分。第一类抑制剂作用于丙酮酸结合位点,代表性化合物是二氯乙酸(DCA),DCA可以看做是PDC底物丙酮酸的小分子类似物,但其较弱的抗癌活性及往往需要过大给药剂量(100 mg/kg)等因素影响了DCA的临床应用。第二类抑制剂作用于二硫辛酸口袋,代表性化合物主要有Nov3r、AZD7545和CPI6I3。除了CPI613外,其它的该类抑制剂抗癌效果较弱,而CPI613作为辅酶因子二硫辛酸的模拟物,其副作用涵待考察。第叁类抑制剂属于ATP竞争型抑制剂,代表性化合物有Radicicol、M77976等,考虑到人体内含有大量与ATP结合的酶,此类抑制剂的选择性往往较差,由此产生的副作用很难避免。在先前的工作中,本课题组通过对课题组内老药库的PDK1抑制活性筛选及简单的化学改造发现了第一个PDK1不可逆抑制剂JX06。以JX06为探针,进一步发现了抑制剂作用于PDK1一个全新的结合口袋,并阐明了其共价修饰的酶活调控机制,提出了新的靶向PDK1策略。本论文进一步基于JX06的结构骨架,设计并合成了两系列共42个含有二硫键的JX06衍生物(1a-m、2a-s、3a-j)。首先测试了这些衍生物对PDK1的半数抑制浓度(IC50),得到了初步的构效关系(SAR),发现了22个有显着PDK1抑制活性的衍生物(1c-d、1f—m、2a-d、2f、2i、2j-k、2m-n、2p和3a,IC50<0.3μM)。考虑到这些衍生物属于共价抑制剂,我们引入了kinact/Ki(second-order rate constant of target inactivation)作为不可逆抑制剂抑制强度的定量指征对所得SAR进行了验证,结果表明IC50与kinact/Ki表现出良好的相关性。进一步采用免疫印迹法在细胞水平测试了优选的22个衍生物对PDK1的抑制活性,发现衍生物2k和3a在细胞水平展现出最优的PDK1抑制活性,且具有良好的浓度依赖性,它们在所有测试浓度中对S232和S293两个磷酸化位点都显示出了良好的抑制效果。后续的一系列药理实验证实2k和3a是通过类似于JX06的共价机制对PDK1产生抑制,并藉此改变肿瘤细胞的葡萄糖代谢路径。通过测试优选衍生物2k、3a及先导化合物JX06对PDK四种亚型的kinact/Ki值,发现化合物3a表现出最强效的PDK1抑制活性(IC50= 26 nM;kinact/Ki=5.14×103M-1s-1),而且相比于PDK2-4抑制活性,3a对PDK1显示出了超过40倍的亚型选择性,该亚型选择性明显优于JX06和2k。为了解释3a对PDK1发挥选择性抑制的分子机制,应用分子对接模拟出2k、3a和JX06与PDK1-4的相互作用模式,从共价反应距离和空间适配性等方面较好的阐释了3a选择性抑制PDK1的原因。接下来我们考察了JX06、2k和3a在体内外的抗肿瘤药效。在体外抑制细胞增殖实验中,化合物3a对肿瘤细胞增殖的抑制效果最优,且对其它两种人正常细胞没有明显的抑制作用。在动物体内实验中,3a表现出了与JX06类似的肿瘤抑制效果(TGI = 47.8%@ 80 mg/kg)。值得关注的是,3a对实验动物体重没有任何负面影响,明显优于JX06,我们认为这可能得益于其良好的PDK1亚型选择性。本部分工作发现的化合物3a,作为第一代亚型选择性PDK1不可逆抑制剂,有良好的潜力成为靶向肿瘤代谢通路研究中的工具分子或先导化合物。第二部分是抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发。本实验室前期研究发现抗真菌老药盐酸萘替芬及其衍生物,作为金黄色葡萄球菌关键致病因子金黄色素合成通路催化酶CrtN的抑制剂,在感染前给药(预防给药)的模式中表现出了良好的体内抗菌药效。本论文以课题组前期发现的呋喃类CrtN抑制剂C13为先导结构,在保持C13良好的体内外药效的前提下,通过结构优化来降低C13较强的hERG抑制毒性,并且探索在动物药效评价中增加感染后给药(治疗给药)的实验组,试图开发出具有良好成药性和应用价值的抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物。我们以C13为先导化合物,通过生物电子等排将C13结构中的苯并呋喃环替换成吲哚环,并依据色素抑制活性(Newman菌株)对结构中的四个不同区域(A-D)分别进行了结构优化,总结归纳出相应的构效关系。最终发现一个含有端位联苯基团的衍生物44具有最强的Newman菌株色素抑制活性(IC50= 3.3 nM),化合物44在叁株耐药金黄色葡萄球菌株USA300、USA400及Mu50的色素抑制活性测试中也表现出了纳摩尔级别的色素抑制活性。在高达0.2 mM的药物浓度下,44对上述四株细菌的生长没有明显的不良影响,证实了化合物44并不抑制细菌的生长,而是仅仅消减细菌的致病力。通过高效液相色谱分析给药前后细菌金黄色素代谢通路的代谢物变化情况,证实CrtN是化合物44的作用靶标,在细菌细胞裂解液中发现44对CrtN具有强效的酶抑制活性。在过氧化氢(模拟活性氧)及人血的免疫杀伤模型中,化合物44能够显着提高细菌对免疫杀伤的响应,表现出了良好的体外抑菌效果,从功能上验证了化合物44是通过消减细菌致病力发挥抗菌药效。在小鼠系统感染Newman菌株实验中,化合物44在感染前给药和感染后给药两种模式中都表现出了良好的抗菌药效,可显着地降低Newman菌在小鼠肾脏、心脏和肝脏中的定植(抑菌率普遍高于95%)。针对致死剂量Newman菌供毒的败血症模型中,化合物44也能有效延长小鼠的存活时间。此外,体外抗真菌活性测试结果显示,化合物44完全丧失了抗真菌活性,表现出选择性的抗细菌活性。最后我们测试了化合物44对hERG钾通道的抑制活性,结果表明44几乎没有hERG抑制毒性(IC50>40 μM),远优于先导化合物C13(IC50= 3.7 μM)。目前本课题组正在开展化合物44对耐药金黄色葡萄球菌的体内抗菌活性评价。已有的结果表明本论文针对C13的结构优化是成功的,最优化合物44不但保持了先导化合物C13强效的体内外抗菌活性,而且极大地改善了对hERG抑制带来的潜在心脏毒性。在新设计的小鼠体内抗菌实验中,化合物44在感染后给药(治疗给药)的模式中依然能表现出良好的抗菌药效,这也为后续的临床前开发提供了更有说服力的药效数据。本部分工作发现的化合物化合物44,具有更优的药物安全性、更合理的体内抗菌效果,可以作为靶向细菌致病力的抗耐药菌候选药物进一步深入开发。(本文来源于《华东理工大学》期刊2017-03-28）
魏赫[5]（2016）在《胶质瘤中GDNF mRNA的异常选择性剪接及α-pro-GDNF亚型对胶质瘤细胞迁移能力的影响》一文中研究指出目的:探讨胶质瘤组织细胞中GDNF基因在转录过程中发生的选择性剪接异常变化,并揭露这种变化对胶质瘤迁移能力可能存在的影响。方法:针对高度同源的GDNF剪接变异体cDNA的高效引物,应用Real-time PCR检测胶质瘤组织细胞中GDNF选择性剪接体α-pro-GDNF和β-pro-GDNF的mRNA表达水平;利用western blot检测细胞中α-pro-GDNF和β-pro-GDNF蛋白的表达情况,同时选择免疫荧光染色的方法检测胶质瘤细胞中蛋白的表达分布及表达水平。构建过表达和干扰α-pro-GDNF蛋白的慢病毒质粒并转染胶质瘤细胞U251,使α-pro-GDNF蛋白的表达上调或下降,随后利用划痕实验检测转染后的U251胶质瘤细胞迁移能力的变化。结果:Real-time PCR和western blot结果均表明胶质瘤细胞中GDNF基因存在选择性剪接体,且随着胶质瘤WHO级别升高,α-pro-GDNF和β-pro-GDNF的mRNA和蛋白的表达水平均呈逐渐升高趋势,且α-pro-GDNF的mRNA和蛋白的升高趋势较β-pro-GDNF尤为明显,呈优势表达;免疫荧光染色表明α-pro-GDNF和β-pro-GDNF蛋白主要表达于细胞胞质中,荧光强度定量分析进一步提示胶质瘤细胞中蛋白表达量较正常细胞多;慢病毒转染成功后,过表达组α-pro-GDNF蛋白升高,干扰组α-pro-GDNF蛋白降低,划痕实验初步表明α-pro-GDNF蛋白表达的变化会影响胶质瘤细胞的迁移能力。结论:胶质瘤细胞中GDNF基因发生异常选择性剪接,其中α-pro-GDNF优先表达,并与胶质瘤迁移能力密切相关,为胶质瘤的治疗提供新的作用靶点。(本文来源于《苏州大学》期刊2016-05-01）
朱婧涵,薛峤,张爱茜[6]（2016）在《对特辛基苯酚干扰雌激素受体作用的分子基础及其对ERβ亚型选择性结合的理论研究》一文中研究指出对特辛基苯酚(4-tert-octylphenol,PTOP)是一种环境内分泌干扰物。已有研究发现虽然其能够直接与雌激素受体(estrogen receptor,ER)的两种亚型(ERα,ERβ)结合并产生干扰效应,但其结合能力却各不相同,PTOP对ERβ表现出更强的结合活性。为了探究PTOP与ER结合的分子机制及其对ER两种亚型的选择性机制,本文采用分子动力学模拟对PTOP-ER复合物进行了研究,并利用MM-GBSA方法计算了结合自由能。结果表明,范德华作用是维持PTOP与ER结合的主要驱动力;而极性相互作用的差异是导致PTOP对ERα和ERβ产生选择性结合的重要因素,PTOP与ERα之间的极性溶剂化作用阻碍了两者的结合。将PTOP与ER的天然底物雌二醇进行比较,发现PTOP与ER口袋之间缺乏氢键稳定二者结合,因此PTOP的结合活性较低。计算模拟亦指出了PTOP结合过程中发挥重要作用的关键氨基酸。以上计算结果将有助于我们进一步理解PTOP影响ER介导生理过程的干扰机制。(本文来源于《生态毒理学报》期刊2016年02期）
何航[7]（2016）在《人肝脏发育过程中CYP3A基因亚型选择性表达的表观调控机制研究》一文中研究指出研究背景及目的细胞色素P450 3A(Cytochrome P450 3A,CYP3A)是CYP家族中重要的一个亚家族,主要在肝脏和小肠中表达,约有60%以上的临床药物由CYP3A参与催化代谢。CYP3A主要包含CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7及CYP 3A43 4种主要的功能性同工酶,其中CYP3A4主要在成人肝脏中高表达,且存在显着的个体差异;而CYP3A7主要在胎儿肝脏中高表达。对于成年人,基因型和诱导状态是决定CYP3A4表达水平主要因素,而对于儿童人群,发育对药物代谢酶影响可能发挥至关重要的作用。越来越多的研究表明,从胎儿到成人生长发育过程中,CYP3A活性并非呈线性,且变化显着,因此,严重影响儿童患者安全用药。在个体发育过程中,因肝脏CYP3A4和CYP3A7酶活性和基因表达的不同,导致成人和儿童在药物代谢和效应上的显着差异。儿童不是缩小的成年人,用药剂量不能单纯由体重推算出来,否则,必将导致预料之外的严重不良反应的发生。因此,明确发育过程中CYP3A4和CYP3A7基因表达模式的变化,阐明CYP3A基因表达调控的分子机制,对临床儿童患者安全用药具有重要的指导意义。近年来,国内外文献报道均已证实CYP3A5的基因多态性可以部分解释经CYP3A5代谢的药物清除率的个体差异,而CYP3A4和CYP3A7的基因多态性对CYP3A的表型无显着影响。经典遗传学无法解释出生后CYP3A7基因是如何“关闭”和CYP3A4基因是如何“打开”?新近研究表明,基因表达的表观遗传调控对细胞分化和器官发育至关重要。我们前期预实验发现组蛋白H3的4位赖氨酸二甲基化(histone H3K4 di-methylation,H3K4me2)和组蛋白H3的27位赖氨酸叁甲基化(histone H3K27 tri-methylation,H3K27me3)的动态修饰模式与CYP3A4/3A7基因发育表达模式有关,提示表观遗传机制可能在CYP3A基因发育表达过程中发挥重要调控作用。在肝脏发育过程中,表观遗传机制如何对CYP3A基因表达的调控发挥重要作用?什么因素决定特定染色质的组蛋白修饰状态呢?哪些核受体特异性地调控CYP3A基因表达?组蛋白赖氨酸甲基化(如H3K4me2)如何参与人类肝脏发育过程中的CYP3A4/3A7基因表达模式的调控?因此,我们提出如下假说:核受体在与CYP3A4/3A7基因的特异性调控序列结合后,募集多种组蛋白的修饰酶,进而改变了与CYP3A4/3A7基因序列相结合的组蛋白的修饰状态,从而达到调控CYP3A4/3A7基因选择性表达的目的。基于以上假设,本研究目的如下:(1)明确人肝脏发育过程中CYP3A4/3A7及相关核受体的基因发育表达模式;(2)阐明人肝脏发育过程中CYP3A4/3A7基因表达与其启动子区组蛋白修饰状态关系;(3)探讨调控CYP3A4/3A7发育开关及选择性表达的特异性关键的组蛋白修饰机制,为指导临床儿童安全用药提供重要理论依据。方法一、体内实验1.研究对象样本均来源于郑州大学第一附属医院,在产科收集53例胎儿肝脏组织样本并经超声诊断确定估计孕龄(estimated gestational age,EGA)为13-38 wks,出生后不同年龄组的肝脏样本97例来源于肝胆外科,以上样本进行所描述的研究。入选本实验研究的病人在研究期间没有服用CYP3A4的诱导剂和抑制剂,肝脏与肾脏功能不全的患者已排除,且排除了乙型、丙型肝炎及HIV感染者。本次研究方案得到郑州大学第一附属医院医学伦理委员会的批准,患者均在实验前签署知情同意书。胎儿肝脏样本分为(13-25wks)、(25-38wks)组;出生后肝脏样本分为0-1yr、1-18yr、成人(>18yr)组,13 wks胎儿肝脏样本做为对照。2.CYP3A4/3A7及核受体m RNAs表达的测定提取肝组织总RNA,反转录合成c DNA,以GAPDH作为内参基因,采用SYBR Green方法,应用7500 fast实时荧光定量PCR系统,以2–ΔΔCT方法检测得肝脏组织样本中目的基因m RNA的相对表达量。3.高效液相色谱(HPLC)方法测定CYP3A4/3A7的酶活性差速离心法制备肝微粒体,BCA法测定微粒体蛋白含量,以咪达唑仑和脱氢表雄酮分别作为CYP3A4和CYP3A7的底物,CYP3A4酶活性用1-OH MDZ生成量速度表示,CYP3A7酶活性采用脱氢表雄酮减少速度表示。HPLC方法检测样本中肝微粒体酶活性,用回归分析及Eadie-Hofstee求出表示CYP3A4/3A7酶活性的Km及Vmax。4.Western blotting方法检测CYP3A4/3A7、核受体蛋白表达提取肝组织样本总蛋白,BCA法测蛋白的含量,煮沸变性后上样进行SDS-PAGE凝胶电泳,转膜,加入一定稀释比例CYP3A4(1:20000)、CYP3A7兔单克隆抗体(1:5000)、GAPDH鼠单克隆抗体(1:10000),4℃孵育过夜后,加入相应的稀释比例HRP(1:2000)标记的二抗,显色曝光成像后进行光密度积分值分析。5.蛋白质质谱(LC-MSMS)定性分析CYP3A4/3A7蛋白提取胎儿肝脏微粒体样本,进行SDS-PAGE凝胶电泳,考马斯亮蓝染色后脱色,切取含有58 k Da凝胶条,胶内酶解抽提肽段,采用毛细管高效液相色谱方法,进样方式采用Nanospray,正离子是检测的主要内容。多肽及其碎片的质量电荷比:全扫描(full scan)10个碎片图谱(MS2 scan)被采集,获得质谱测试原始文件(raw file)后,应用Mascot2.2软件检索相应数据库,最终得到肝脏微粒体样本的蛋白质检测结果。6.染色质免疫共沉淀与高通量测序(chromatin immunoprecipitation-sequencing,Ch IP-Seq)及生物信息学分析肝脏样本的组蛋白修饰状态将成人及胎儿肝脏样本依照染色质免疫共沉淀的试剂盒说明进行实验,Ch IP DNA送往深圳华大基因公司进行高通量测序(Illumina Hi Seq 2000),包括进行测序前质控,测序文库构建,将测序后获得的数据应用软件SOAP(short oligonucleotide analysis package)与人类基因组序列进行比对,获得唯一比对reads;应用MACS(Model-based Analysis for Ch IP-Seq)方法进行全基因组peaks扫描,获得H3K4me2、H3K27me3 peaks。每个样本Ch IP-Seq结果在UCSC基因组浏览器上进行数据可视化,UCSC Genome Browser(http://www.genome.ucsc.edu).通过数据可视化分析可以得到成人及胎儿肝脏样本差异表达基因不同位点H3K4me2、H3K27me3特异表观修饰的倍比改变,两组之间的比较可通过P-value来确定是否有统计学意义。二、体外实验1.原代胎肝细胞、Hep G2细胞中H3K4甲基化修饰对CYP3A4/3A7基因及相关核受体表达影响分离培养原代胎肝细胞,复苏Hep G2细胞,分别加入不同浓度的pargyline处理48 h后,观察原代胎肝细胞、Hep G2细胞H3K4甲基化修饰状态对CYP3A4/3A7及相关核受体表达影响。2.小RNA干扰(si RNA)干扰沉默核受体基因HNF4A对Hep G2细胞CYP3A基因表达的影响设计合成干扰沉默核受体基因HNF4A的si RNA,分别用不同浓度si HNF4A瞬时转染Hep G2细胞,48 h后收集细胞,提取各组RNA并反转录,realtime q PCR(QPCR)定量检测CYP3A4、HNF4A、PXR基因m RNA表达。3.CYP3A4/3A7基因启动子、增强子区组蛋白甲基化修饰状态对其转录活性的影响用抗H3K4me2抗体及其阴性对照抗体Ig G对3m M pargyline药物处理组与不加药对照组的Hep G2细胞进行Ch IP,形成DNA蛋白复合物洗涤、洗脱后,解交联DNA纯化后,根据Ch IP-seq结果CYP3A4、CYP3A7基因H3K4me2富集位点,结合文献报道HNF4A及GR结合位点,我们选取了特异CYP3A4、CYP3A7的启动子区增强子区位点进行QPCR检测,探讨CYP3A4/3A7发育表达中基因启动子、增强子区组蛋白甲基化修饰状态对其转录活性的影响。统计分析所有数据应用统计学软件SPSS19.0分析,符合正态分布的数据以mean±S.E.表示,采用独立样本t-test,相关分析为pearson相关,P<0.05被认为差异有统计学意义。结果1.CYP3A4/3A7及相关核受体m RNAs的表达在人肝脏发育过程中,估计孕龄(EGA)13 wks肝脏可检测到CYP3A7 m RNA的表达,与13wks肝脏组织样本表达量相比,25wks达到最高水平,EGA(<25wks)组相对表达量2.31,EGA(25-38wks)组相对表达量2.18,出生后1年表达水平大幅降低,0-1yr组相对表达量0.12,1-18yr继续降低,尤其成人降至最低水平,成人组相对表达量降至0.05。出生前CYP3A4 m RNA表达水平较低,EGA(13-38wks)组相对表达量为2.43,0-1yr组中表达略微升高,相对表达量为4.08,出生后1-18yr组及成人组的表达水平与胎肝组CYP3A4 m RNA表达相比显着升高,相对表达量分别为21.81、10.81,且差异具有统计学意义(P<0.001,P<0.01)。发育过程中CYP3A表达水平呈现显着的个体差异,分别为成人肝脏组CYP3A4 m RNA变异倍数256倍、胎儿肝脏组CYP3A7 m RNA变异倍数628倍。核受体PXR、CAR、PPARA、HNF4A m RNA成人肝脏组样本中的表达水平显着高于胎儿肝脏组;成人肝脏组样本CYP3A4 m RNA表达与HNF4A、PXR m RNAs表达呈现显着的正相关(R=0.52,P<0.01),(R=0.47,P<0.01);胎儿肝脏组样本CYP3A7 m RNA表达与GR m RNA呈显着的正相关(R=0.48,P<0.001)。2.CYP3A4及CYP3A7酶活性动态变化150例肝脏样本中,在胎儿肝脏组EGA(13-38wks)微粒体CYP3A7活性Vmax为5.90(μmol/min/mg protein),显着高于成人组肝脏微粒体CYP3A7活性Vmax为0.75(μmol/min/mg protein)(P<0.001);成人肝脏组微粒体(18-60 yr)CYP3A4活性Vmax为0.26(nmol/min/mg protein),显着高于胎儿肝脏组EGA(13-38 wks)微粒体CYP3A4活性,Vmax为0.04(nmol/min/mg protein)(P<0.001);内在清除率(Clint)检测结果显示,在胎儿肝脏及出生后不同年龄肝脏组比较中有类似的发现,但是,CYP3A4催化咪达唑仑及CYP3A7催化DHEA的Km值,在胎儿肝脏及出生后不同年龄肝脏组中差异没有显着性。总之,胎儿肝脏组与出生后不同年龄肝脏组微粒体样本中,CYP3A4/3A7催化活性存在显着的个体差异,CYP3A7尤其显着,微粒体蛋白酶活性范围从0-36.4(μmol/min/mg protein),EGA(24 wks)肝脏微粒体样本CYP3A7活性水平最高。3.胎肝、成人肝脏中CYP3A4/3A7基因发育表达的组蛋白甲基化修饰Switch效应绘制并比较了胎肝及成人肝脏组样本H3K4me2及H3K27me3的全基因组图谱:胎肝和成人肝脏样本之间,基因座上的H3K4me2修饰具有显着差别,H3K4me2富集位点大多在转录起始位点上下游5kb,特别是位于近端启动子区域的H3K4me2修饰,其中与成人肝脏相比,胎儿肝脏组织中CYP3A7基因启动子区H3K4me2高度富集,富集倍比为4.82;与胎儿肝脏相比,成人肝脏组织中CYP3A4、PXR、HNF4A、HNF1A及RXR等基因的启动子区H3K4me2高度富集,富集倍比分别为:4.17、6.81、7.5、5.02、8.74。与成人肝脏相比,胎儿肝脏CYP3A4和CYP3A7间距离CYP3A4的3’端下游约3 kb处的H3K27me3富集,胎儿肝脏HNF4A及RXR 5’端H3K27me3富集。根据生物信息学分析结合本论文第1部分结果,进一步阐明了H3K4me2富集在胎儿与成人肝脏特异高表达基因的启动子区,且富集水平与m RNAs的表达水平完全一致。这些结果提示:在肝脏发育过程中,表观遗传机制可能是通过调节启动子区域的H3K4me2修饰水平,进而调节基因启动子的活性促进基因的表达。4.si RNA干扰沉默核受体基因HNF4A对CYP3A4/3A7基因表达的影响si HNF4A可降低HNF4A m RNA的表达水平且呈浓度依赖,80 n M处理组与对照组相比表达水平下降了78%。HNF4A可靶向作用于CYP3A4、PXR,从而降低其表达水平,80 n M si HNF4A处理组与对照组相比,CYP3A4、PXR m RNA的表达水平分别下降了75%、76%。5.CYP3A4/3A7基因启动子区、增强子区组蛋白修饰状态对其转录活性的影响LSD1抑制剂pargyline能促进原代胎肝细胞及Hep G2细胞的增殖生长,且促进原代胎肝细胞CYP3A7、FOXA3、ALB、AFP基因表达;促进Hep G2细胞CYP3A4、CYP3A7基因表达。在CYP3A4近端的启动子区(-362~+53)及增强子区(-7836~-6093)转录因子HNF4A结合位点H3K4me2富集情况如下,pargyline未处理组H3K4me2部分修饰,处理组均表现H3K4me2高度修饰,而在阴性对照组Ig G中,几乎不发生H3K4me2的富集;CYP3A7的启动子区(-163~+103)及增强子区GR的结合位点(-4054~-3421)(-6265~-6247)H3K4me2富集情况:pargyline未处理组H3K4me2部分修饰,处理组均表现H3K4me2高度修饰,而在阴性对照组Ig G中,几乎不发生H3K4me2的富集。LSD1抑制剂直接导致CYP3A4、CYP3A7启动子区H3K4me2富集水平升高,上调了基因表达,充分说明了动态的H3K4me2修饰标志对CYP3A4/3A7基因发育表达的重要性。结论1.CYP3A4/3A7发育表达模式:CYP3A7、CYP3A4分别是胎肝、成人肝脏主要表达亚型;发育开关表型转换:CYP3A7表达水平在出生1年后急剧下降,CYP3A4表达儿童期才能达到较高水平。2.人肝脏发育过程中CYP3A4/3A7选择性表达与其启动子区组蛋白H3K4me2、H3K27me3动态修饰相关。HNF4A调控成人肝脏中CYP3A4的基础表达及GR调控胎儿肝脏中CYP3A7的表达均发挥决定性作用,其表观遗传调控机制与HNF4A、GR和CYP3A启动子区及增强子区的高度富集H3K4me2有关,从而促进CYP3A基因的转录。(本文来源于《郑州大学》期刊2016-02-01）
[8]（2015）在《罗建红教授团队在《细胞研究》发文阐明N-甲基-D-门冬氨酸受体含GluN2A亚型选择性调控的新机制》一文中研究指出近日,浙江大学医学院罗建红教授团队在《细胞研究》(Cell Research)发表了研究论文"Activity-induced synaptic delivery of the GluN2A-containing NMDA receptor is dependent on endoplasmic reticulum chaperone Bip and involved in fear memory"(http://www.nature.com/cr/journal/v25/n7fullcr201575a.html)。该研究首次发现内质网分子伴侣蛋白Bip介导了N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体含GluN2A亚型选择性的突触表达,从而调控中枢神经系统的可塑性和动物行为。(本文来源于《浙江大学学报(医学版)》期刊2015年04期）
马林玉[9]（2015）在《不同亚型的金属硫蛋白的选择性分离富集痕量镉》一文中研究指出金属硫蛋白(MTs)是一类广泛存在于生物体中富含半胱氨酸的低分子量金属结合蛋白,可特异性地结合某些重金属,并用于它们的富集、去除和回收。镉(Cd)是仅次于汞(Hg)、铅(Pb)之后污染环境、威胁人类健康的第叁种剧毒的重金属,过量摄入或过度接触都会严重危害人体和动物的健康。因此,发展痕量镉分离富集及检测方法对环境以及人类健康具有重要意义。本文将哺乳动物的金属硫蛋白(rMT,从兔肝中提取)和原核微生物的金属硫蛋白(SmtA,从重组蓝藻金属硫蛋白中分离)固定在球形二氧化硅颗粒表面,以评估其对Cd2+的吸附能力。结果表明,不同亚型的金属硫蛋白在pH 6.0-10.0之间对Cd2+均有较高的吸附效率,静态吸附遵循Langmuir吸附模型,其吸附动力学符合准二级动力学模型。从静态和动态吸附容量上看,固定化蓝藻金属硫蛋白(SmtA@SiO2)比固定化兔肝金属硫蛋白(rMT@Si02)具有更高的吸附性能。基于SmtA@SiO2对Cd2+优异的吸附性能,建立起固定化蓝藻金属硫蛋白填充柱在线分离富集石墨炉原子吸收法(GFAAS)测定Cd2+的方法。痕量Cd2+经填充柱富集后,用0.4%的硫脲(溶于0.1 mol L-1 HNO3溶液)定量洗脱,其浓度由GFAAS进行检测。在最佳实验条件下,进样体积和洗脱体积分别为1.0mL和50μL,本方法的检出限为1.4ngL-1,精密度为3.2%(n=7,50 ngL-1),线性范围为5-100ngL-1,富集倍数为13.8。为了验证本方法的准确性和可靠性,将本方法用于标准物质GBW08608(水中的痕量元素)中的痕量Cd2+的测定,测定值与标准值一致,证明了本方法准确可靠。此外,还对实际水样中的痕量Cd2+进行加标回收实验,结果令人满意。(本文来源于《东北大学》期刊2015-06-01）
冯施雨[10]（2015）在《基于BRS-3D的GPCR亚型选择性预测》一文中研究指出选择性是指药物对靶标具有特异性的亲和作用,通常认为选择性高的化合物具有更高的安全性和更少的副作用,在药物发现和开发早期就确定候选化合物的选择性可以减少临床阶段开发失败带来的经济损失。然而,药物选择性的实验测定需要花费巨大的时间和物力成本,而对于理论设计、尚未合成出来的分子,实验测定并不可行,因此,药物选择性的理论预测具有重要的意义。现有的选择性预测方法可以分为基于受体结构的预测,如分子对接或自由能计算,以及基于配体的预测,比如定量构效关系或药效基团,前者需要蛋白质的结构,而后者多数情况下需要分子的迭合,通常无法自动进行批量数据的计算或筛选。BRS-3D是我们实验室提出的一种表征分子叁维结构的多维描述符,本论文的目的是验证该描述符应用于批量化合物选择性预测的可能性,研究对象为多巴胺受体(DR)亚型和五羟色胺受体(5-HTR)亚型,化合物的结构和活性数据来自Ch EMBL。对DR的5个亚型,构建的模型和得到的结果如下:1)利用支持向量机方法建立的5个DR亚型SVM活性拟合模型结果表明,基于BRS-3D的模型q2的平均值为0.512最高为0.588,测试集r2的平均值为0.549最高为0.572,对DR1、DR2、DR3和DR4这4种亚型的模型参数优于基于传统二维描述符建立的模型,同时,二维描述符和BRS-3D组合可以进一步提高模型的预测能力,所得模型的q2和r2最高达到0.610、0.636,表明BRS-3D所包含的结构信息和传统二维描述符所包含的信息是互补的;2)以相对亲和力为选择性表征值、5个DR亚型组成了10组选择性数据构建的SVM选择性拟合模型结果显示,基于BRS-3D的预测模型有6组的q2和8组的r2均大于二维描述符的模型,q2平均值为0.600最高为0.766,r2平均值为0.655最高为0.899,组合BRS-3D和2D描述符的模型的预测能力也有一定的提高,q2平均值为0.649最高为0.800,r2平均值为0.695最高为0.884。对5-HTR的14个亚型,构建的模型和得到的结果如下:1)分别构建了基于BRS-3D的12个受体亚型的SVM活性预测模型,其中9个亚型的q2>0.4,q2最高为5-HTR1D亚型的0.621,8个的r2>0.5,r2最高为5-HTR1D的0.747;2)14个亚型间共有分子数大于100个有17对,17组数据构建的亚型间选择性拟合模型结果表明,SVM和k NN两种方法构建选择性拟合建模效果相当,SVM拟合模型中5组的q2和r2都大于0.5,最好的模型是分子数最多的2A-2C亚型对,q2为0.744,r2为0.801;3)建立了1A-2A、1A-6和2A-6共计3个二分类模型,对测试集预测的正确率最高为99.346%;建立了以上3个亚型和MDDR非活性分子的多分类判别模型,对测试集(1A、2A、6、MDDR)的预测准确率分别为91.329%、84.188%、92.193%和93.646%;4)根据5-HTR2C的34个激动分子和38个拮抗分子,构建了激动和拮抗判别模型,ROC值为1,对测试集的13分子(5个激动剂和8个拮抗剂)中的12个可以正确预测。以上研究结果表明,BRS-3D可以有效建立GPCR配基的活性预测模型或者受体亚型间的选择性预测模型,表明BRS-3D具有分子结构的表征能力,且其信息承载能力相当于传统的二维描述符,结合BRS-3D和二维描述符可以提高模型的预测能力。和二维描述符相比,叁维描述符可以更好地用于结构差异较大的化合物的特征描述,从而用于骨架迁越研究。(本文来源于《华中农业大学》期刊2015-06-01）
亚型选择性论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
以阿片类药物为代表的镇痛药是疼痛治疗和诱导麻醉中至今仍然无可替代的药物。芬太尼及其衍生物可以替代吗啡达到理想的镇痛效应,且活性代谢产物少,并能降低癌痛患者的便秘和嗜睡等不良反应的发生率。新型芬太尼类化合物FENT-001具有镇痛活性强、起效快等特点。与芬太尼相同,FENT-001可通过作用于细胞膜上的阿片受体(μ,δ,κ三种亚型),激活G蛋白(主要是Gi蛋白),从而影响下游信号分子发生级联反应并产生生物学效应。有关芬太尼类衍生物的镇痛效应研究较多,但对其镇静效应研究相对较少。FENT-001镇痛效应与镇静效应的产生是否激活相同受体亚型?是否具有共同的信号通路?镇痛及镇静效应在发生机制上是否相互独立?这些问题均不清楚。本研究试图解释FENT-001镇静效应与阿片受体各亚型之间的关系,初步探讨其参与镇静效应的分子机制,以期为阐明阿片类药物镇静效应的机制提供初步的实验依据。研究目的:明确FENT-001与阿片受体各亚型的亲和力和激动活性,探讨FENT-001镇静效应的阿片受体亚型选择性及其贡献值。研究方法:(1)采用自发活动模型、转棒模型、翻正反射模型和肺功能参数测定等方法评价FENT-001所致镇静效应的量效时效变化;(2)采用阿片受体亚型特异性拮抗剂处理分析FENT-001镇静效应的亚型选择性,并采用μ阿片受体基因敲除小鼠进一步确证参与FENT-001镇静效应的受体亚型;(3)采用放射性配体结合实验和pka重分布实验考察fent-001对不同阿片受体亚型的亲和力和激动活性。研究结果:(1)在小鼠自发活动模型中,fent-001(80μg/kg,s.c.)处理后小鼠的自发活动里程数降低为盐水组的60%;在小鼠转棒模型中,fent-001(20μg/kg,s.c.)处理后使小鼠在给药后15min的转棒停留时间从180s缩短至50s;在小鼠翻正反射模型中,fent-001致小鼠翻正反射消失的ed50值为119.0μg/kg;在大鼠翻正反射模型中,fent-001(3.2-10.00μg/kg,i.v.)剂量依赖性地降低大鼠翻正反射消失的诱导时间,并延长其维持时间;采用大鼠肺功能参数测定,fent-001(5-40μg/kg,i.v.)剂量依赖性地降低大鼠的呼吸频率,在给药10min后呼吸频率降至基础值的40%。(2)μ阿片受体拮抗剂ctop(160ng/mouse,i.c.v.)和δ阿片受体拮抗剂nti(3mg/kg,s.c.)均能拮抗fent-001(5-80μg/kg,s.c.)所致小鼠自发活动的减少,而κ阿片受体拮抗剂nor-bni(0.5mg/kg,s.c.)对fent-001所致自发活动的减少没有影响。ctop(160ng/mouse,i.c.v.)和nti(3mg/kg,s.c.)均能显着翻转fent-001(20μg/kg,s.c.)缩短小鼠转棒停留时间的作用,而nor-bni(0.5mg/kg,s.c.)对小鼠转棒停留时间无显着影响。ctop(2μg/rat,i.c.v.)对抗fent-001(8μg/kg,i.v.)所致大鼠翻正反射消失,显着延长诱导时间,对维持时间有缩短趋势,但无统计学意义;nti(5mg/kg,s.c.)和nor-bni(5mg/kg,s.c.)对fent-001(8μg/kg,i.v.)所致大鼠翻正反射消失的诱导时间和维持时间均未表现出对抗作用。ctop(2μg/rat,i.c.v.)拮抗fent-001(5μg/kg,i.v.)所致的呼吸抑制作用,而nti(5mg/kg,s.c.)和nor-bni(5mg/kg,s.c.)对fent-001所致的呼吸抑制均未表现出拮抗作用。fent-001不引起μ阿片受体基因敲除小鼠的自发活动抑制作用,也不能降低小鼠转棒停留时间和引起翻正反射消失。(3)放射性配体饱和实验结果显示,[3h]diprenorphine(0.0625-2nm)与μ、δ、κ阿片受体均有可饱和性结合,其Kd值分别为1.09±0.60 nM、1.76±1.51 nM、0.61±0.84 nM,Bmax值分别为1.76±1.46 pmol/mg protein、9.70±8.24 pmol/mg protein、1.28±1.72 pmol/mg protein。放射性配体竞争结合实验结果显示FENT-001对m阿片受体具有高亲和力,Ki值为0.03±0.11 nM,对δ、κ阿片受体的Ki值分别为20±3.3 nM和71±17 n M。PKA重分布实验结果显示FENT-001对μ、δ、κ阿片受体均有激动活性,其EC50值分别为0.9±0.5 nM、8.7±1.3 n M、44.2±3.6 nM。结论:(1)μ阿片受体在FENT-001镇静效应中起关键作用,δ阿片受体可能参与FENT-001的镇静效应,κ阿片受体不参与FENT-001的镇静效应。(2)FENT-001对μ阿片受体具有高亲和力和激动活性。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
亚型选择性论文参考文献
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