摘要：多发性硬化（mutiplesclerosis，MS）是由多种因素共同作用导致中枢神经系统脱髓鞘的病变，其病因复杂尚无定论。过去研究人员多考虑是T细胞在MS的发病中起决定作用，近年来研究表明，B细胞同样发挥着重要且复杂的作用。本文综述了microRNA对MS患者体内B细胞活化、增殖、分化等方面的影响。
关键词：microRNA，多发性硬化，B细胞
多发性硬化是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点，其病变集中在脑和脊髓，特别是脑部。多发性硬化可根据临床表现，分为：原发进展型（PPMS）；继发进展型（SPMS）；复发缓解型（RRMS）；复发进展型（RPMS）。MicroRNA是由独立的基因编码的一群非编码RNA序列的小分子物质，约22个核苷酸。microRNA主要是通过结合到特定mRNA的3’UTR端，以microRNA-mRNA相互作用的方式发挥作用。
一B细胞在MS发病中发挥着重要作用
长期以来，在免疫学方面，MS一直被认为是TH1介导的自身免疫性疾病，近年来有科学家认为单纯由T细胞介导的MS疾病模型过于简单，他们认为B细胞活化产生寡克隆区带，后者是MS患者中重要的标志物。这些B细胞直接对轴突产生攻击，产生脱髓鞘的作用，并不是如T细胞攻击鞘磷脂。[1]临床上，以B细胞活化为特征的MS，病情恶化且反复，即使消除B细胞介导的自身免疫，轴突仍回复缓慢。这表明B细胞介导炎症在MS患者体内脱髓鞘的特征病理变化中起着至关重要的作用。
二MS患者体内B细胞表达的MiRNA存在异常
ClaudiaSievers等分析比较了B淋巴细胞表达的1059种MiRNA的在RRMS患者体内的表达与正常人的异同，发现有MS患者体内B细胞中有49种低表达的miRNA，其中miR-106b-25簇和miR-17-92簇表达水平显著降低，但并未发现异常高表达的miRNAs。并首次观察了MS体内miRNA对B细胞功能的调节作用，在miRNA调控mRNA表达的过程中，仍然是通过调节与CD4+T细胞一样的PI3K途径进行的[2]。在另一项研究中，从19例缓解期RRMS患者外周血中分离出B淋巴细胞(11例未治疗，8例患者用纳他利单抗治疗和10名健康志愿者）。发现MS患者B淋巴细胞中miR-17-92群成员(miR-17-5p，miR-19a/b，miR-20a，miR-92a)表达下调。此外，纳他利单抗似乎对复发缓解型MS患者体内B淋巴细胞中miRNAs的表达有独特的影响[3]。
三B细胞内MiRNA调控障碍在MS的发病中起着重要作用
miR-320a/miR-320和MMP-9在MS患者和正常人体内B细胞均有表达，观察发现在MS患者体内MiR320a/miR-320呈低表达，而其靶基因表达的分子MMP-9水平明显升高。B细胞过多的表达分泌MMP-9会导致血脑屏障的渗透性增加，B细胞可穿过血脑屏障，导致脱髓鞘和神经损害[4]。
YuseiMiyazaki等发现MS患者体内高表达miR-132的B细胞可抑制其靶目标去乙酰化酶，经过药理学实验证实去乙酰化酶的抑制会导致淋巴毒素和肿瘤坏死因子的大量增加。该研究证明miR-132-去乙酰化酶轴控制着MS患者体内B细胞分泌促炎细胞因子。同时也证明了B细胞促炎因子的异常表达参与MS中免疫调节[5]。
miR-22在MS患者血浆中的表达增加，目标基因BTG1的表达降低，这一发现在MS患者的PBMC中与对照组相比得到了证实[4]。我们发现MS血浆中miR-22表达增加，可能反映了炎症的刺激、增殖的负调节以及MS中的免疫应答。另一方面，miR-22也可以靶向ESRαmRNA来抑制雌激素信号[4]。雌激素可能通过发挥抗炎和神经保护作用来保护中枢神经系统自身免疫功能。T淋巴细胞雌激素受体信号转导是雌二醇对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)Th1和Th17细胞分化的抑制作用。这种雌激素受体介导的miRNA的发现可能有助于解释多发性硬化患者中女性多于男性的诊断。
四小结
本文综述了miRNA在多发性硬化中的变化及如何通过调控B细胞来发挥作用的机制。目前而言，尚有许多机制有待进一步探究。MiRNA的异常表达在MS的发病中的作用，及如何通过调控MiRNA来达到治疗MS的目的，尚有许多不解之处，但同样有极其诱人的前景。
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