孙彤胡敏涛汪铮
（无锡市第五人民医院无锡市传染病医院214005）
【摘要】目的：分析熊去氧胆酸（优思弗）治疗药物性肝损伤的临床疗效及其安全性。方法：回顾性汇总分析60例临床诊断药物性肝损的住院患者，按是否应用优思弗将患者分为两组：优思弗组(30例)和对照组(30例)，统计分析两组患者治疗前后的临床特征、各项生化等指标并进行统计学分析。结果：两组患者治疗前肝功能无显著差异。二组在治疗前后ALT、AST、TBil对比均存在差异，两组间治疗后肝功能比较，ALT、AST、TBil存在差异。在胆汁淤积型和混合型患者中治疗前后的TBil、GGT、ALP存在统计学差异。而在肝细胞损伤型患者中治疗前后ALT、AST存在统计学差异。优思弗组治疗后16例患者显效，12例患者有效，2例无效，总有效率93.3%，对照组8例显效，12例有效，10例无效，总有效率66.7%，两组疗效对比有明显的统计学差异。结论：熊去氧胆酸可以改善各型药物性肝损的临床症状和肝功能指标，且其不良反应少，是目前治疗药物性肝损的重要选择。
【关键词】熊去氧胆酸药物性肝损治疗
【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）25-0233-02
【Abstract】ObjectiveToexplorethecurativeeffectandsafetyofursodeoxycholicacid(UDCA)intreatingdrug-inducedliverinjury(DILI).MethodSixtycasesofDILIpatientsinhospitalwereretrospectivelyanalyizedm.Allcaseswerepidedintothecontrolgroup（30cases）andtheobservationgroup（30cases）.TheobservationgroupwasgivenUDCAadditionally.Thescoreofclinicalfeatureandbiochemistryindexwerecomparedbetweenthetwogroups.ResultsTherewerenosignificantdifferenceintheliverfunctionbetweentwogrouppatientsbeforetreatment,TheALT、AST、TBilleveloftwogroupswereStatisticaldifferencesthanthatofthegroupsbeforetreatment.TheTBillevelofpatientswithCholestasisandpatientswithmixedtypeaftertreatmentwereStatisticaldifferencesthanthatofthepatientsbeforetreatment.TheALT\ASTlevelofpatientswithhepatocelluarinjuryaftertreatmentwerestatisticaldifferencesthanthatofthepatientsbeforetreatment.Clinicalanalysis,Inthetreatmentgroup,16casesweresignificantlyimproved,12caseswereimprovedand2caseswereinvalid.Thetotaleffectiveratewas93%.Whencometocontrolgroup,thedateswere8,2,10respectively,andthetotaleffectiveratewas63%.Thereexist–edsignificantdifferenceinttherapeuticeffectbetweenthetwogroupsConclusionUDCAcanobviouslyimprovedtheclinicalsymptomsandliverfunctionoftheDILIpatients,andfewersideeffects,UDCAiscurrentlythefundamentalchoicewiththerapyforchronicmyeloidleukemia.
【Keywords】UDCA;DILI;treatment
肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，称之为药物性肝损（druginducedliverinjury，DILI）。近年来，随着临床用药种类日益增多，药物性肝损的发病率逐年上升，对其治疗的重视程度，也显著提高。而熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)作为亲水性胆汁酸,具有利胆、保护细胞、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用[1]。因此，本研究采用UDCA治疗药物性肝损患者,观察其临床疗效。
资料与方法
1、一般资料
我们收集无锡市第五人民医院肝科病房2011年至2013年，药物性肝损患者60例。平均分为两组，治疗组30例，男13例，女17例平均年龄47.1±15.7岁。对照组30例，男14例，女16例，平均年龄46.6±16.3岁。两组患者在病程、年龄、性别及肝功能异常程度方面具有均衡的可比性。
诊断标准：DananDILI诊断标准[2]评分≥3；除外各型病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝、晚期肝硬化，以及其他严重器质性病变。
临床分型：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且ALT/ALP≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2ULN且ALT/ALP≤2；（3）混合型：ALT>3ULN、ALP≥2ULN且2<ALT/ALP<5[3]。其中（1）型患者在治疗组及对照组中各有10例，（2）+（3）型患者治疗组及对照组中各有20例。
2、治疗方法
两组患者均停用可疑肝损药物，治疗组是在对照组治疗的基础上加用UDCA250mg，口服，每日3次；二组的其他保肝、降酶、退黄治疗相同。临床观察时间4周。
3、观察指标
临床症状及体征：包括乏力、厌食、恶心、皮肤瘙痒、尿色加深、肝区疼痛、巩膜和（或）皮肤黄染等。
肝功能生化检查：治疗前和治疗4周后：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酸转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）。
记录研究期间临床和实验室检查发生的任何不良事件。
4、疗效判断标准
显效：治疗4周后，临床症状及体征明显改善，ALT、AST、TBil、降至正常或与治疗前比较下降≥75%；
好转：治疗4周后，临床症状及体征好转，ALT、AST、TBil较治疗前下降≥50%，或低于正常上限值2倍以下；
无效：治疗4周后，临床症状及体征无变化，肝功能指标改善不明显或恶化。
5、统计方法
采用SPSS10.0版统计软件,计量资料进行t检验,计数资料进行χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1、治疗组（30例）治愈16例，好转12例，无效2例，总有效率93.3%。对照组（30例）治愈8例，好转12例，无效10例，总有效率66.7%。治疗组有效率明显高于对照组（P<0.05）。
2、肝功能生化指标：
两组患者治疗前、后生化指标比较见表1，两组中临床分型（1）型患者的治疗前、后ALT、AST比较见表2。两组中临床分型（2）型、（3）型患者的治疗前、后TBil、GGT、ALP比较见表3。
表1两组患者治疗前、后生化指标ALT、AST、TBil的比较
与治疗前比较②P<0.05；与对照组治疗后比较③P<0.05
3、安全性：
UDCA在治疗过程中，未见明显不良反应，患者耐受性较好。
讨论
近年来，由于新药的不断涌现和各级医疗机构中不合理用药现象的普遍存在，以及中草药及相关保健品在抗衰老、美容、减肥方面的应用越来越多，DILI的发生率逐步增加[4]。据不完全统计，已上市的药物中超过1100种具有潜在的肝毒性。有文献报道在美国2%～5%的黄疸住院病人系药物，15%～30%暴发性肝衰竭及20%～50%的非病毒性慢性肝炎病人为药物性。同时，由于DILI的诊断困难、临床表现复杂，不少病例被漏诊，其真实发病率可能还远高于此。因此，加强对DILI的认识，准确、有效的对其治疗就显得十分必要了。
本研究采取停用肝毒性药和使用保肝降酶药物方案，有效减轻了肝组织炎症，改善了临床症状及预后，减轻肝功能损害的程度（生化指标显著下降）。本研究显示，常规保肝降酶药物加UDCA治疗组治疗疗效明显优于常规保肝降酶药物组(对照组)。
1957年，UDCA作为一种利胆药开始用于临床。随着大量临床研究的开展，先后证实了UDCA对胆汁淤积性肝病的良好效果[6][7]。其主要作用机制是UDCA使胆汁亲水性增加，降低胆汁细胞毒性，促进肝胆管分泌作用。同时还能缓解胆汁酸诱导的凋亡，引起抗氧化应激反应。本研究显示，使用UDCA后，治疗组中胆汁淤积型和混合型药物性肝损患者TBil、GGT、ALP的下降明显优于对照组，这也进一步证实了，UDCA可作为治疗胆汁淤积性肝病的重要选择。
根据表2可见，肝细胞损伤型药物性肝损患者，在无明显胆汁淤积的情况下，加用UDCA后，ALT、AST指标改善也明显优于治疗组。说明应用UDCA即可使药物性肝损患者肝功能获得改善，这不仅是因为UDCA降低疏水性胆汁酸对肝细胞毒性作用，还可能和UDCA的抗氧化活性相关，UDCA可增加γ2谷胺酰半胱氨酸合成酶mRNA水平及蛋氨酸S2腺苷转移酶活性，提高还原型谷胱甘肽水平，起到保护肝细胞膜的作用。所以，对非胆汁淤积型药物性肝损患者来说，加用UDCA也是有益的。
参考文献
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[2]DananG.Consensusmeetingon:causalityassessmentofdrug-inducedliverinjury.JHepatol,1998,7:132-136.
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[4]汪月娥,姚光弼.中草药和相关保健品引起药物性肝病的研究[J].中华消化杂志,2007,27(7):437.
[5]厉有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略[J].中华肝脏病杂志,2004,12(7):445-446.
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[7]HathlolK,MadaniA,SaifS,etal.Ursodeoxycholicacidtherapyforintractabletotalparenteralnutration-associtedcholestasisinsurgicalverylowbirthweightinfants.SingaporeMedJ,2006,47:147-151.