本文主要研究内容
作者（2019）在《三酰基甘油结合石榴酸和枯茗醛制备的纳米制剂用于提高生物利用度和增强抗肝毒活性》一文中研究指出：肝脏疾病是对人类健康造成威胁和死亡的重要疾病之一。目前,从天然产物中获得的保肝药物仍是治疗这类疾病的有效手段。肝脏疾病主要是由有毒化学物质、过量饮酒、感染和自身免疫性疾病引起的。这些肝毒性物质大多通过诱导脂质过氧化和过度氧化应激来破坏肝细胞。因此,具有抗氧化和抗炎活性的化合物是预P防和治疗药物性肝损伤(DILI)的有效药物。然而,目前已有的抗肝毒性药物疗效低、不良反应严重、使用成本高,难以满足患者的治疗需求。因此,我们迫切需要研究其它保肝药物,以改善这种供不应求的状况,挽救更多的生命。从天然产物中分离出的保肝化合物由于水溶性差、酶P降解等原因,导致口服生物利用度低、治疗效果受差。因此,开发一种增加难溶性药物溶解度和生物利用度的纳米制剂,是解决问题行之有效的方法之一。在此,本研究所用的模型化合物,即大分子三酰甘油结合的辛酸(TPA)和小分子异丙醛(CuA),分别从具有显著药理活性的石榴油和异丙苯油中获得,如抗癌、抗炎和抗糖尿病。然而,体内对TPA和CuA的吸收不足,以及由于快速代谢、化学不稳定性和高亲脂性导致的口服生物利用度低,对其广泛的临床应用产生了不利影响。因此,开发新型药物输送系统以增强这些油的生物活性可能是朝着正确的方向迈出的一步。因此,本研究开发了TPA和CuA纳米制剂,以提高生物利用度和增强抗肝毒性活性。本论文共分四章,共分三个方面,具体如下:主要内容如下:第一章 天然保肝化合物及其递药系统本章对天然保肝化合物即三酰甘油-石榴酸(TPA)和枯茗醛酸(CuA)及其适宜的释药系统进行了综合叙述,并重点阐释了TPA和CuA的抗氧化和抗炎活性治疗药物性肝损伤(DILI)的潜能,综述了TPA和CuA的研究现状,包括其来源、提取工艺、药物动力学、保肝效果以及面临的问题和展望。此外,本章还对提高TPA和CuA生物利用度的药物传递系统进行了探讨,为本文的研究工作奠定坚实基础。第二章 三酰基甘油-石榴酸脂质纳米制剂的制备、优化和表征本章分别采用响应面设计(BBD)、星点设计(CCD)和反应曲面法(RSM)优化载TPA的囊泡(TPA-NS)和纳米脂质体(TPA-NL)的制备工艺。通过RSM-BBD和二次模型对TPA-NS的进行了优化,得到最佳质量比为span 80(70 mg)、胆固醇(19.99 mg)相TPA(6.48 mg)。同样,将观察到的数据拟合到二次多项式万桂后,利用RSM-CCD对TPA-NL进行优化,得最佳工艺为磷脂:胆固醇(W/W)为6:1,以TPA质量(7mg)为最优独立指标。通过优化工艺制备的TPA-NS制剂呈离散球形,平均粒径较大(491.90±46.30 nm),多分散性指数合理(PDI,0.324±0.05),zeta电位为-38.58±0.21 mV,包封率提高(EE,87.48±4.79%)。最佳工艺制备的TPA-NL为球形,均匀分布,平均粒径较小(123.54±1.92nm),PDI较窄(0.21±0.046),zeta电位为-39.09±0.66mV,包封率较高(85.77±1.05%)。两种制剂的红外光谱表征表明,TPA成功包埋在囊泡和纳米脂质体小泡中。此外,TPA-NS和TPA-NL在1个月的贮藏期内相对稳定,且与游离TPA相比,TPA-NS和TPA-NL体外溶出显著。此外,TPA-NS在溶解介质中遵循威布尔函数,并结合反常扩散和菲克扩散释放机制。本章结果初步表明,传统的囊泡脂质体可以包载大分子TPA,提高体外释放。第三章 枯茗醛脂质纳米载体的配方优化、表征及体外评价本章研究了CuA自乳化纳米乳(CuA-SEN)和基于Cremophor-EL的CuA胶束(C-CuA-M)两种新型CuA制剂的制备、优化、表征和体外释放研究。通过BBD法成功优化并制得CuA-SEN和K-CuA-M纳米载体。所得的CuA-SEN体系均一、平均液滴尺寸=48.83±1.06 nm、PDI=-0.232±0.140、zeta电位=-29.92±1.66 mV、包封率EE=-91.51±0.44%;采用二次模型计算载药量(DL)为=9.77±0.75%。而且,CuA-SEN相对稳定,通过Fickian扩散机制显著增加CuA的体外药物释放(IVDR)。同时,C-CuA-M的最佳工艺为CuA(0.41 g),Cremophor-EL(0.60 g)和水(5.0 mL),所得胶束尺寸大小=55.14±3.79 nm,PDI=0.366±0.015,zeta电位=-15.17±2.19 mV。此外,C-CuA-M具有合适的包封率(88.45±1.42%)和载药量(8.43±0.86%)。与CuA-SEN相比,C-CuA-M体外释放率略低,且相对稳定。总之,CuA-SEN和C-CuA-M这两种制剂都具有良好的理化特性和稳定性,体外释药性能也得到了改善。第四章三酰基甘油结合的石榴酸-枯茗醛纳米制剂提高生物利用度及抗肝毒素药效本章考察了所带制备的TPA和CuA纳米制剂,即TPA-NS、TPA-NL、CuA-SEN和C-CuA-M的口服生物利用度,有效提高口服生物利用度。选择理化特性和口服生物利用度较好的制剂,对CCI4诱导小鼠肝损伤进行抗肝毒性活性评价。相对而言,TPA-NL(164.14%)较游离TPA和TPA-NS(124.22%)具有更好的口服生物利用度。更重要的是,体内研究表明:TPA-NL(2mg/kg体重)能够通过抑制炎症、减少氧化应激和恢复肝功能等机制,增强对CCI4诱导的肝损伤的肝脏保护作用。综上所述,TPA脂质纳米制剂显著提高了TPA的抗肝毒性作用。同样,CuA-SEN与游离CuA和C-CuA-M相比,血药浓度显著增加,相对口服生物利用度提高(171.45%)。体内实验结果表明:CuA-SEN(200 mg/kg体重)能够显著提高血清谷胱甘肽、SOD、CAT和TNF-α+ il-6(血清和肝组织),同时降低AST,ALT和MDA的水平。因此,通过SEN提高CuA的生物利用度是提高该药物抗氧化、抗炎和抗肝毒性的有效手段。综上所述,通过适当脂质纳米制剂,可以提高大分子TPA和小分子CuA的生物利用度,增强其抗肝毒性活性,在保肝护肝以及肝脏疾病治疗方面具有广阔前景。
Abstract
gan zang ji bing shi dui ren lei jian kang zao cheng wei xie he si wang de chong yao ji bing zhi yi 。mu qian ,cong tian ran chan wu zhong huo de de bao gan yao wu reng shi zhi liao zhe lei ji bing de you xiao shou duan 。gan zang ji bing zhu yao shi you you du hua xue wu zhi 、guo liang yin jiu 、gan ran he zi shen mian yi xing ji bing yin qi de 。zhe xie gan du xing wu zhi da duo tong guo you dao zhi zhi guo yang hua he guo du yang hua ying ji lai po huai gan xi bao 。yin ci ,ju you kang yang hua he kang yan huo xing de hua ge wu shi yu Pfang he zhi liao yao wu xing gan sun shang (DILI)de you xiao yao wu 。ran er ,mu qian yi you de kang gan du xing yao wu liao xiao di 、bu liang fan ying yan chong 、shi yong cheng ben gao ,nan yi man zu huan zhe de zhi liao xu qiu 。yin ci ,wo men pai qie xu yao yan jiu ji ta bao gan yao wu ,yi gai shan zhe chong gong bu ying qiu de zhuang kuang ,wan jiu geng duo de sheng ming 。cong tian ran chan wu zhong fen li chu de bao gan hua ge wu you yu shui rong xing cha 、mei Pjiang jie deng yuan yin ,dao zhi kou fu sheng wu li yong du di 、zhi liao xiao guo shou cha 。yin ci ,kai fa yi chong zeng jia nan rong xing yao wu rong jie du he sheng wu li yong du de na mi zhi ji ,shi jie jue wen ti hang zhi you xiao de fang fa zhi yi 。zai ci ,ben yan jiu suo yong de mo xing hua ge wu ,ji da fen zi san xian gan you jie ge de xin suan (TPA)he xiao fen zi yi bing quan (CuA),fen bie cong ju you xian zhe yao li huo xing de dan liu you he yi bing ben you zhong huo de ,ru kang ai 、kang yan he kang tang niao bing 。ran er ,ti nei dui TPAhe CuAde xi shou bu zu ,yi ji you yu kuai su dai xie 、hua xue bu wen ding xing he gao qin zhi xing dao zhi de kou fu sheng wu li yong du di ,dui ji an fan de lin chuang ying yong chan sheng le bu li ying xiang 。yin ci ,kai fa xin xing yao wu shu song ji tong yi zeng jiang zhe xie you de sheng wu huo xing ke neng shi chao zhao zheng que de fang xiang mai chu de yi bu 。yin ci ,ben yan jiu kai fa le TPAhe CuAna mi zhi ji ,yi di gao sheng wu li yong du he zeng jiang kang gan du xing huo xing 。ben lun wen gong fen si zhang ,gong fen san ge fang mian ,ju ti ru xia :zhu yao nei rong ru xia :di yi zhang tian ran bao gan hua ge wu ji ji di yao ji tong ben zhang dui tian ran bao gan hua ge wu ji san xian gan you -dan liu suan (TPA)he ku ming quan suan (CuA)ji ji kuo yi de shi yao ji tong jin hang le zeng ge xu shu ,bing chong dian chan shi le TPAhe CuAde kang yang hua he kang yan huo xing zhi liao yao wu xing gan sun shang (DILI)de qian neng ,zeng shu le TPAhe CuAde yan jiu xian zhuang ,bao gua ji lai yuan 、di qu gong yi 、yao wu dong li xue 、bao gan xiao guo yi ji mian lin de wen ti he zhan wang 。ci wai ,ben zhang hai dui di gao TPAhe CuAsheng wu li yong du de yao wu chuan di ji tong jin hang le tan tao ,wei ben wen de yan jiu gong zuo dian ding jian shi ji chu 。di er zhang san xian ji gan you -dan liu suan zhi zhi na mi zhi ji de zhi bei 、you hua he biao zheng ben zhang fen bie cai yong xiang ying mian she ji (BBD)、xing dian she ji (CCD)he fan ying qu mian fa (RSM)you hua zai TPAde nang pao (TPA-NS)he na mi zhi zhi ti (TPA-NL)de zhi bei gong yi 。tong guo RSM-BBDhe er ci mo xing dui TPA-NSde jin hang le you hua ,de dao zui jia zhi liang bi wei span 80(70 mg)、dan gu chun (19.99 mg)xiang TPA(6.48 mg)。tong yang ,jiang guan cha dao de shu ju ni ge dao er ci duo xiang shi mo gui hou ,li yong RSM-CCDdui TPA-NLjin hang you hua ,de zui jia gong yi wei lin zhi :dan gu chun (W/W)wei 6:1,yi TPAzhi liang (7mg)wei zui you du li zhi biao 。tong guo you hua gong yi zhi bei de TPA-NSzhi ji cheng li san qiu xing ,ping jun li jing jiao da (491.90±46.30 nm),duo fen san xing zhi shu ge li (PDI,0.324±0.05),zetadian wei wei -38.58±0.21 mV,bao feng lv di gao (EE,87.48±4.79%)。zui jia gong yi zhi bei de TPA-NLwei qiu xing ,jun yun fen bu ,ping jun li jing jiao xiao (123.54±1.92nm),PDIjiao zhai (0.21±0.046),zetadian wei wei -39.09±0.66mV,bao feng lv jiao gao (85.77±1.05%)。liang chong zhi ji de gong wai guang pu biao zheng biao ming ,TPAcheng gong bao mai zai nang pao he na mi zhi zhi ti xiao pao zhong 。ci wai ,TPA-NShe TPA-NLzai 1ge yue de zhu cang ji nei xiang dui wen ding ,ju yu you li TPAxiang bi ,TPA-NShe TPA-NLti wai rong chu xian zhe 。ci wai ,TPA-NSzai rong jie jie zhi zhong zun xun wei bu er han shu ,bing jie ge fan chang kuo san he fei ke kuo san shi fang ji zhi 。ben zhang jie guo chu bu biao ming ,chuan tong de nang pao zhi zhi ti ke yi bao zai da fen zi TPA,di gao ti wai shi fang 。di san zhang ku ming quan zhi zhi na mi zai ti de pei fang you hua 、biao zheng ji ti wai ping jia ben zhang yan jiu le CuAzi ru hua na mi ru (CuA-SEN)he ji yu Cremophor-ELde CuAjiao shu (C-CuA-M)liang chong xin xing CuAzhi ji de zhi bei 、you hua 、biao zheng he ti wai shi fang yan jiu 。tong guo BBDfa cheng gong you hua bing zhi de CuA-SENhe K-CuA-Mna mi zai ti 。suo de de CuA-SENti ji jun yi 、ping jun ye di che cun =48.83±1.06 nm、PDI=-0.232±0.140、zetadian wei =-29.92±1.66 mV、bao feng lv EE=-91.51±0.44%;cai yong er ci mo xing ji suan zai yao liang (DL)wei =9.77±0.75%。er ju ,CuA-SENxiang dui wen ding ,tong guo Fickiankuo san ji zhi xian zhe zeng jia CuAde ti wai yao wu shi fang (IVDR)。tong shi ,C-CuA-Mde zui jia gong yi wei CuA(0.41 g),Cremophor-EL(0.60 g)he shui (5.0 mL),suo de jiao shu che cun da xiao =55.14±3.79 nm,PDI=0.366±0.015,zetadian wei =-15.17±2.19 mV。ci wai ,C-CuA-Mju you ge kuo de bao feng lv (88.45±1.42%)he zai yao liang (8.43±0.86%)。yu CuA-SENxiang bi ,C-CuA-Mti wai shi fang lv lve di ,ju xiang dui wen ding 。zong zhi ,CuA-SENhe C-CuA-Mzhe liang chong zhi ji dou ju you liang hao de li hua te xing he wen ding xing ,ti wai shi yao xing neng ye de dao le gai shan 。di si zhang san xian ji gan you jie ge de dan liu suan -ku ming quan na mi zhi ji di gao sheng wu li yong du ji kang gan du su yao xiao ben zhang kao cha le suo dai zhi bei de TPAhe CuAna mi zhi ji ,ji TPA-NS、TPA-NL、CuA-SENhe C-CuA-Mde kou fu sheng wu li yong du ,you xiao di gao kou fu sheng wu li yong du 。shua ze li hua te xing he kou fu sheng wu li yong du jiao hao de zhi ji ,dui CCI4you dao xiao shu gan sun shang jin hang kang gan du xing huo xing ping jia 。xiang dui er yan ,TPA-NL(164.14%)jiao you li TPAhe TPA-NS(124.22%)ju you geng hao de kou fu sheng wu li yong du 。geng chong yao de shi ,ti nei yan jiu biao ming :TPA-NL(2mg/kgti chong )neng gou tong guo yi zhi yan zheng 、jian shao yang hua ying ji he hui fu gan gong neng deng ji zhi ,zeng jiang dui CCI4you dao de gan sun shang de gan zang bao hu zuo yong 。zeng shang suo shu ,TPAzhi zhi na mi zhi ji xian zhe di gao le TPAde kang gan du xing zuo yong 。tong yang ,CuA-SENyu you li CuAhe C-CuA-Mxiang bi ,xie yao nong du xian zhe zeng jia ,xiang dui kou fu sheng wu li yong du di gao (171.45%)。ti nei shi yan jie guo biao ming :CuA-SEN(200 mg/kgti chong )neng gou xian zhe di gao xie qing gu guang gan tai 、SOD、CAThe TNF-α+ il-6(xie qing he gan zu zhi ),tong shi jiang di AST,ALThe MDAde shui ping 。yin ci ,tong guo SENdi gao CuAde sheng wu li yong du shi di gao gai yao wu kang yang hua 、kang yan he kang gan du xing de you xiao shou duan 。zeng shang suo shu ,tong guo kuo dang zhi zhi na mi zhi ji ,ke yi di gao da fen zi TPAhe xiao fen zi CuAde sheng wu li yong du ,zeng jiang ji kang gan du xing huo xing ,zai bao gan hu gan yi ji gan zang ji bing zhi liao fang mian ju you an kuo qian jing 。
论文参考文献
论文详细介绍
论文作者分别是来自江苏大学的，发表于刊物江苏大学2019-09-19论文，是一篇关于三酰基甘油石榴酸论文,枯茗醛论文,脂质体论文,囊泡论文,自乳化纳米乳论文,胶束论文,活性脂质论文,口服生物利用度论文,抗肝毒性论文,江苏大学2019-09-19论文的文章。本文可供学术参考使用，各位学者可以免费参考阅读下载，文章观点不代表本站观点，资料来自江苏大学2019-09-19论文网站，若本站收录的文献无意侵犯了您的著作版权，请联系我们删除。
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