武汉市黄陂区人民医院神经内科湖北武汉430300
【摘要】目的：探讨血糖及血糖变异率与急性缺血性脑卒中静脉溶栓的疗效相关性。方法：回顾性分析2014年4月至2016年5月收住入院的应用阿替普酶（rt一PA）静脉溶栓的80例急性缺血性脑卒中患者的临床资料。记录入室72h内平均血糖（GluAve）、血糖标准差（GluSD）、血糖变异率（GluCV）以及并发症等情况。通过90天改良Rankin量表（mRS）评分作为疗效指标，O-1分为预后良好（70例），2—6为预后不良（10例），比较两组间GluAve、GluSD、GluCV的差异。将患者根据GluAve水平分为A组（<7.8mmol/L）、B组（7.8-11.1mmol/L）、C组（>11.1mmol/L）3组，根据GluCV将患者分为E组（<15%）、F组（15%-30%）、G组（30%-50%）、H组（>50%）4组，比较预后良好组与预后不良组NIHSS、90天病死率以及并发症发生率。结果：1．与预后不良组相比，GluAve、GluSD以及GluCV明显高于预后良好组（P<O.O1或P<0.05）。2．GluAve水平和GluCV水平均影响90天病死率（P<0.05）及NIHSS评分（P<0.05），且水平越高，90天病死率及NIHSS评分越高，（趋势卡方检验P<0.05），差异有统计学意义：3.GluAve水平和GluCV水平均影响并发症发生率，且水平越高，并发症发生率越高（趋势卡方检验P<0.05），差异有统计学意义；GluAve水平影响并发症的相关系数为0.342（p<O.OOl），GluCV水平影响并发症的相关系数为0.439（p<0.001）。结论：高血糖水平、血糖变异率大均可提示急性缺血性脑卒中静脉溶栓预后不良，但血糖变异率对不良事件发生更敏感。
【关键词】急性脑梗死；静脉溶栓治疗；rt-PA；血糖变异率
[Abstract]Objective：Toinvestigatethecorrelationbetweenthevariabilityofbloodglucoseandbloodglucoseandtheefficacyofintravenousthrombolysisinacuteischemicstroke.Methods：theclinicaldataof80patientswithacuteischemicstrokewhowereadmittedtohospitalfromApril2014toMay2016wereanalyzedbyintravenousthrombolysiswithPA（RT）.Theaveragebloodglucose（GluAve），bloodglucosestandarddeviation（GluSD），bloodglucosevariability（GluCV）andcomplicationswererecordedin72h.Throughthe90daymodifiedRankinscale（mRS）scoreasthecurativeeffectindex，O-1waspidedintogoodprognosis（n=70），andtheprognosisofthepatientswaspoor（10cases）betweentheagesof2and.ThedifferenceofGluAve，GluSDandGluCVbetweenthetwogroupswascompared.ThepatientswerepidedintotheGluAvegroupA（<7.8mmol/L），Bgroup（7.8-11.1mmol/L），Cgroup（>11.1mmol/Lgroup）3，accordingtoGluCV，thepatientswerepidedintoEgroup（<15%），Fgroup（15%-30%），Ggroup（30%-50%），groupH（>50%）4groups，comparedtheincidenceofgoodprognosisgroupandpoorprognosisgroupNIHSS，90daymortalityandcomplications.Results：1，GluAve，GluSDandGluCVweresignificantlyhigherthanthosewithgoodprognosis（P<O.O1orP<0.05）.Thelevelof2.GluAveandGluCVlevelswere90daymortality（P<0.05）andNIHSSscore（P<0.05），andthehigherthelevel，the90daymortalityrateandNIHSSscorehigher（trendtestP<0.05），thedifferencewasstatisticallysignificant：3.GluAvelevelandGluCVlevelwereaffectedtheincidenceofcomplications，andthehigherthelevelof，thehigherincidence（trendtestP<0.05），thedifferencewasstatisticallysignificant；thecorrelationcoefficientofGluAveinfluencethelevelofcomplicationswas0.342（p<O.OOl），correlationcoefficientGluCVinfluencethelevelofcomplicationswas0.439（p<0.001）.Conclusion：thehighlevelofbloodglucoseandthevariabilityofbloodglucosecanprompttheprognosisofpatientswithacuteischemicstroke.
中风的全球卫生问题，是第二个最常见的死亡原因，是全球成人残疾的主要原因，并在极短时间内，具有从发病到致死的特点。缺血性脑卒中是最常见的类型，占脑卒中的79%[1]静脉溶栓是治疗缺血性脑卒中有效的方法，目前已公认了rt-PA溶栓静脉注射的安全性和有效性，此方法已成为多个国家推荐的治疗指南。虽然溶栓rt-PA获得了国际认可，但最终得到的临床结果却有所不同。例如糖尿病患者脑梗死急性脑梗死超早期静脉溶栓的预后一直被质疑，但在静脉溶栓治疗的患者中，入院高血糖已经发现与患者预后不良有关，最近的一篇荟萃分析显示GluSD来评估危重症患者的血糖变异性[2]，大部分研究报道血糖变异率与危重症患者的死亡率相关，甚至称它是一个很强的能独立预测危重症患者死亡的预后因子。血糖变异性是反应血糖波动的指标，GluCV为患者在住院期间血糖标准差（GluSD）除以GluAve，表示个体在一定时间内血糖波动的程度，其不依赖于血糖水平面独立存在，本文旨在探讨血糖及血糖变异率对急性脑梗死静脉溶栓的预后的影响。
1资料与方法
1.1对象选择2014年4月至2016年5月于华北理工大学附属医院神经内科重症病房住院的急性脑梗死80例，男性46例，女性33例，年龄在41-78岁，平均（61.73±8.76）。入选标准：（1）年龄18-80岁；（2）发病时间在4.5h以内时间窗内；（3）脑功能损伤的体征持续存在>1h，且比较严重，NIHSS评分7-24分；（4）脑CT排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显的早期脑梗死改变；（5）患者或家属签署知情同意书。排除标准：（1）既往有颅内出血，包括可以蛛网膜下腔出血；近3个月有颅脑创伤史；近3周有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；（2）近3个月有脑梗死或心肌梗死病史，但陈旧性小腔隙梗死未遗留神经功能体征者除外；（3）严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病患者；（4）体格检查发现有活动性出血或创伤（如骨折）的证据；（5）已口服抗凝药，且INR>1.5，48h内接受过肝素治疗（凝血活酶时间超出正常范围）；（6）血小板计数<100×109/L，血糖<2.7mmol/L；（7）血压：收缩压>180mmHg，或舒张压>110mmHg；（8）妊娠；（9）患者不合作。
1.2方法对所有满足入选标准的病人，给予0.9mg/Kgrt-PA，总剂量不超过90mg，先予10%的剂量静脉推注，其余剂量在约60分钟内持续静脉滴注。24h经影像学证实无出血后，患者均进行抗血小板、抗自由基、改善微循环、营养神经，并进行基础病、康复训练等治疗。
1.3疗效评定通过90天改良Rankin量表（mRS）评分作为疗效指标，O分：功能完全恢复，无障碍；1分：轻微症状，无明显功能障碍；2分：轻度残疾；3分：中度残疾；4分：重度残疾；5分：死亡。以0—1分为预后良好，2-6为预后不良。
观测指标及方法：记录所有患者的一般资料，入院后即开始用床旁血糖仪监测末梢血糖，4h监测1次，记录72h监测血糖水平，在监测期间不指定血糖控制目标，以GluAve水平分为A组（<7.8mmol/L）、B组（7.8-11.1mmol/L）、C组（>11.1mmol/L）3组，以GluCV将患者分为E组（<15%）、F组（15%-30%）、G组（30%-50%）、H组（>50%）4组，分别分析GluAve、GluCV与预后相关性。
1.4影响预后的相关因素影响预后的相关因素较多，例如：年龄、性别、发病到给药时间、房颤、高血压、血糖水平、NIHSS评分、吸烟史等等，本文旨在评估连续测量的血糖水平（GluAve、GluSD、GluCV）对急性脑梗死静脉溶栓的预后的评估。
1.5统计学方法应用SPSS17.0统计软件录入数据，建立数据库，并进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x+s）表示，两组之间比较采用两独立样本t检验，多组之间比较采用方差分析；计数资料采用X2检验。
2．结果
2.1预后良好组和预后不良组血糖指标的比较见表1
80例患者90天改良Rankin量表（mRS）评分预后良好（mRS评分O—1分）70例，预后不良者（mRS评分2—6分）10例。
与预后不良组相比，GluAve、GluSD以及CluCV明显高于预后良好组（P<O.O1或P<0.05）。
注：趋势卡方检验X2GluCV=30.570；与第E组相比，*P<O.O5，与第F组相比，**P<0.05；与第F组相比，***P<0.05。
2.3不同水平GluAve、GluCV与并发症发生的关系见表4、表5。
GluAve水平可影响并发症发生率，且GluAve水平越高，并发症发生率越高（X2=9.697，P=0.008），差异有统计学意义；GluCV水平影响并发症的发生率，且GluCV水平越高，并发症的发生率越高（X2=16.053，P=O.OO1），且GluAve水平影响并发症的相关系数为0.342（p<0.001），CluCV水平影响并发症的相关系数为0.439（p<0.001）。说明，血糖波动越大，患者发生各种并发症的可能性越大，但GluCV对评估患者并发症情况可能更敏感。
注：经卡方趋势检验X2趋势=15.274，P<0.001
3讨论
高血糖水平是危重病严重并发症的危险因素之一，无论是糖尿病还是非糖尿病缺血性脑卒中患者，高血糖都会产生的一系列并发症。在缺血性脑卒中急性期，患者血糖会不同程度升高，考虑均与一定的应激反应有关，关于这方面的一项33个研究系统回顾，表明非糖尿病患者中8-63%和糖尿病患者中39-83%发生缺血性卒中时，均存在高血糖情况。且在缺血性脑卒中发作的第一个24小时后，血糖水平有下降趋势，但是不管是否患者存在糖尿病，在24-88小时后，血糖会再次升高。高血糖水平认为是缺血性脑卒中静脉溶栓预后不良的预测因素之一[3]。在一些研究中发现，入室高血糖水平与缺血性脑卒中静脉溶栓预后不良有关，对之前的关于相关方面的54份报告的分析，入室高血糖水平会增加90天的死亡率和出血性并发症，不利于早期的神经功能恢复，在研究过程中，发现入室高血糖与血管再通率没有显著相关性，与入室血糖不高且血管再通的病人相比，入室高血糖患者需要更多的时间及处置实现血管再通。证明了入室高血糖对静脉溶栓预后不佳[4]。例如ShadlYaghi等对195名接受静脉溶栓患者的研究，发现31%存在入室高血糖（血糖>144mg/L），比入室血糖正常的患者存在更高的死亡率及不良预后。Arnold等通过动脉溶栓证实了其结果，对389例动脉溶栓治疗患者的诊断与治疗经过进行总结，发现合并糖尿病或入院时血糖水平升高虽不影响缺血性卒中患者闭塞之脑血管再通，但却为其颈后不良的独立预测因素，而且入院肘血糖水平升高与症状性出血性卒中发病具有关联性。但是一些研究发现血糖变异率可能是预测死亡率的一个重要因素。QuagliaroD等认为血糖水平在缺血性卒中急性期的动态变化（即血糖变异率）可能会产生生物学性毒素假说，通过对动物实验的研究，发现在血糖变异率大的实验组，会产生蛋白激酶C-β的浓度、黏附分子（ICAM-1，VCAM-1，E-selectin等）的表达，从而增加了氧化应激、增加炎症反应，最终，产生有害的影响。AzumaK等人通过研究发现，与持续高血糖比，反复的血糖波动，可诱导炎症细胞与血管内皮细胞的粘附，从而加重炎症反应。入室血糖水平不足以评价静脉溶栓的预后，即便推迟测量血糖时间，也对临床意义毫无意义。Deok-SangYoo等人通过对207人缺血性脑卒中静脉溶栓的回顾性研究，发现溶栓前的血糖水平不能早期预后静脉溶栓后的结果，这个结果与入室血糖水平可预测静脉溶栓预后不同，可能是因为缺血性脑卒中对血糖水平的影响，研究发现连续血糖测量对急性期缺血性脑卒中预后更有帮助。另一项关于100例Ⅰ型糖尿病患者的研究，发现周围血管病变有着明显关联性，因此提出了血糖波动大极易造成神经系统损伤的假设。三个关于血糖变异率的回顾性研究，其中一个亚组显示，在同样血糖变异率的情况下，糖尿病病人与非糖尿病病人无明显差异，这可能与糖尿病病人更适应了血糖波动，所以在急性病变时，所受血糖变异率造成的损伤就更少。MendezCE等对935名患者的研究发现，较大的血糖变异率是非危重患者延长住院时间和增加90天病死率独立相关因素。在神经重症监护过程中，一项研究发现创伤性颅脑损伤患者的血糖变异率超过了一定的限度，需要更长时间的神经功能恢复治疗[5]。本研究通过连续监测血糖，对缺血性脑卒中静脉溶栓患者GluAve、GluSD、GluCV的分析显示，高血糖水平会出现更多不良预后，影响缺血性脑卒中静脉溶栓的疗效，且血糖越高，预后越不好。而且较大的血糖变异率，会加重神经功能损坏，影响静脉溶栓效果，且需更多时间的神经功能恢复治疗；通过GluAve与GluCV对并发症发生率的研究发现，GluCV对缺血性脑卒中静脉溶栓疗效的预测更敏感。
高血糖及血糖变异率影响缺血性脑卒中患者静脉溶栓疗效的机制，有一下几方面：可引发氧化应激和慢性炎症，血糖波动增加蛋白激酶C活性，增加氧化活性酶的产生或增加NADPH的产生，激活钙离子通道，促进内皮细胞损伤，进而导致血管慢性病变的发展和脑细胞死亡。在高血糖情况下，增强缺血再灌注造成的炎症反应和氧化应激，从而加重脑损伤。溶栓药物使纤溶酶原转换为纤溶酶，可使血管内血栓中的纤维蛋白链裂解，从而使血凝块溶解，恢复脑血流，但长期的高血糖可破坏血管床，引起严重的动脉粥样硬化，血糖波动过大的急性缺血性脑卒中患者溶栓后脑血管不良事件发生率高，预后较差。高血糖不利于脑缺血早期再灌注时钙离子的恢复，细胞内钙离子积聚，出现钙超载，高血糖致血黏度增加，引起弥漫性微小血管病变，影响侧支循环。
综上所述，本研究认为高血糖水平与缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者预后不良有相关性，且血糖变异率可更敏感的预测缺血性脑卒中静脉溶栓治疗患者预后，有效的控制血统波动，而不是单纯的降低血糖水平，减少血糖波动能使缺血性脑卒中静脉溶栓患者得到更好的预后，临床医师在缺血性脑卒中应血糖控制在合理范围内，降低血糖变异率，有利于提高溶栓治疗效果。及时发现血糖波动，及时根据血糖变化，调整胰岛素组液泵入速度，可控制血糖波动，间断定点测血糖，不可真实反应血糖水平及波动情况，故动态血糖监测（24h连雪血糖测定）可实时反应血糖波动情况，在调整胰岛素泵入速度，可形成“人工胰岛”的作用。
参考文献：
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