王冬梅（南京市浦口区中心医院检验科江苏南京２１１８００）
【中图分类号】Ｒ７３７．１【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１４）１０
【摘要】目前膀胱癌诊断和随访主要依靠尿细胞学检查、影像学和膀胱镜相结合的方法，但影像学检查无法明确诊断，膀胱镜检查属有创操作，尿脱落细胞学检查的灵敏度低。近年来很多尿液中膀胱肿瘤标志物被发现并应用于临床，本文概述了这些膀胱肿瘤标志物的应用现状及研究进展。
【关键词】膀胱癌；肿瘤标志物；尿细胞学膀胱癌的发病率居男性肿瘤发病率的第７位，死亡率居男性肿瘤的第９位，男性发病率是女性的１４倍［１］。目前，膀胱癌诊断的主要手段为影像学检查、膀胱镜检查和尿脱落细胞学检查。但影像学检查无法进行明确诊断，膀胱镜检查属有创操作，尿脱落细胞学检查的灵敏度低，而膀胱肿瘤具有高复发率的特点，患者需要长期膀胱镜检查或尿脱落细胞学检查随访监测，肿瘤的经济负担较重。尿液标本的获取途径较容易，因此，通过尿液标本获得膀胱癌的早期诊断及随访检测方法是众多研究者追求的目标。本文就这些膀胱肿瘤标志物的应用现状及研究进展作一综述。１主要的膀胱癌尿液肿瘤标志物１．１膀胱肿瘤抗原最初对膀胱肿瘤抗原（ｂｌａｄｄｅｒｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎ，ＢＴＡ）的检测是通过乳胶凝集试验，检测尿液中肿瘤细胞在生长过程中由于基底膜水解产生的基底膜抗原。
但任何能引起细胞破坏的疾病均会影响这一试验的特异度，如膀胱炎等，此外该试验对于非基层浸润性膀胱癌的灵敏度也相对较低。因此，后来出现了第二代膀胱肿瘤抗原检测试验，包括ＢＴＡｓｔａｔ和ＢＴＡＴＲＡＫ，这两种方法是ＢＴＡ的改进方法，可通过单克隆抗体的方法检测尿液中的补体因子Ｈ相关蛋白来诊断膀胱肿瘤。补体因子Ｈ能和人类的上皮、内皮、基底膜以及一些肿瘤细胞结合，并对补体的激活有保护作用，研究认为肿瘤细胞能直接释放补体因子Ｈ进入尿液［２］。ＢＴＡＴＲＡＫ属于定量酶联免疫试验，其灵敏度同样在低级别膀胱癌中较低。总体灵敏度约５７．０％～８３．０％，特异度约５０．０％～９０．０％。１．２细胞核基质蛋白２２核基质蛋白是细胞核内的一种网状结构蛋白，是细胞核内的结构支架，参与ＤＮＡ的复制、转录和基因表达调控等。目前已发现４种核基质蛋白与膀胱癌相关，其中细胞核基质蛋白２２（ｎｕｃｌｅａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎ２２，ＮＭＰ２２）是唯一经过美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准并应用于临床检测的核基质蛋白。研究发现，ＮＭＰ２２水平在膀胱癌的患者尿液中显著升高。一项较早的报道显示，用ＮＭＰ２２作为膀胱肿瘤电切术后的随访指标，当阈值为１０Ｕ／ｍｌ时，其灵敏度为７０．０％，特异度为７９．０％。一项包括２８７１例Ｔ１或者Ｔａ期膀胱癌患者随访的多中心研究显示，ＮＭＰ２２的诊断效果受膀胱癌分级和分期不同的影响。对于所有泌尿上皮癌、３级及以上泌尿上皮癌、２期及以上泌尿上皮癌，ＮＭＰ２２的曲线下面积分别为０．７３５，０．８０６和０．８６４。总体灵敏度和特异度分别为５７．０％和８１．０％。１．３膀胱癌特异度核基质蛋白核基质蛋白家族中，膀胱癌特异度核基质蛋白４（ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｓｐｅｃｉｆｉｃｎｕｃｌｅａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎ４，ＢＬＣＡ－４）仅在泌尿上皮癌细胞系中可检测到表达，而在正常细胞系中未发现表达，并且研究表明ＢＬＣＡ－４在肿瘤发生的早期就开始表达。在一项包含５５名膀胱癌患者和５１名非膀胱癌患者的尿液标本检测中发现，ＢＬＣＡ－４的灵敏度和特异度分别为９６．４％和１００．０％。但在２０２名脊髓损伤的患者中，有３８名患者的ＢＬＣＡ－４检测值超过阈值，并且ＢＬＣＡ－４的水平与脊髓损伤的持续时间成正比。对于这一结果，研究者认为一个可能的解释是，脊髓损伤患者长期留置导尿管是引起膀胱癌的一个危险因素。另外，多因素的分析未发现ＢＬＣＡ－４试验的结果和尿路感染、膀胱炎及吸烟有关［３］。１．４透明质酸和透明质酸酶透明质酸酶（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ，ＨＡａｓｅ）是透明质酸的水解酶，透明质酸酶在多种肿瘤包括膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌和神经系统肿瘤中可出现升高。透明质酸酶同样通过ＥＬＩＳＡ的方法可以进行检测。一项包括５１３份尿液标本的研究显示ＨＡａｓｅ的灵敏度和特异度分别为８１．５％和８３．８％，当结合透明质酸时，灵敏度和特异度上升至９１．２％和８４．４％［４］。另一项研究将透明质酸和透明质酸酶作为膀胱癌患者的随访监测指标，在７０名膀胱癌患者中进行了随访和检测，结果显示，ＨＡ－ＨＡａｓｅ试验的灵敏度和特异度分别为９１．０％和７０．０％。２总结目前尚无任何一个尿液蛋白组学标志物能够替代膀胱镜检查在膀胱癌的诊断和监测中的作用，但这些蛋白组学标志物能起到补充膀胱镜的作用，当病灶尚无法通过膀胱镜看到时，可能通过尿液标志物的检测来发现。进一步研究或可发现灵敏度和特异度更高的膀胱癌尿液肿瘤标志物，作为一种无创的检查手段，膀胱癌尿液肿瘤标志物具有很高的研究和临床价值。
参考文献［１］ｅｍａｌＡ，ＢｒａｙＦ，ＣｅｎｔｅｒＭＭ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２００１，６１（２）：６９－９０．［２］ＪｕｎｎｉｋｋａｌａＳ，ＪｏｋｉｒａｎｔａＴＳ，ＦｒｉｅｓｅＭＡ，ｅｔａｌ．ＥｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｈｕｍａｎＨ２ｇｌｉｏｂｌａｓ－ｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄｋｉｌｌｉｎｇｂｙｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｆａｃｔｏｒＨａｎｄｆａｃ－ｔｏｒＨ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ１［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０００，１６４（１１）：６０７５－６０８１．［３］ＳａｒｏｓｄｙＭＦ，ＨｕｄｓｏｎＭＡ，ＥｌｌｉｓＷＪ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｂｌａｄｄｅｒｃａｎ－ｃｅｒｕｓｉｎｇｔｈｅＢａｒｄＢＴＡｓｔａｔＴｅｓｔ［Ｊ］．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，５０（３）：３４９－３５３．［４］ＲａｉｔａｎｅｎＭＰ，ＨｅｌｌｓｔｒｏｍＰ，ＭａｒｔｔｉｌａＴ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓｏｎｔｈｅｈｕｍａｎｃｏｍ－ｐｌｅｍｅｎｔｆａｃｔｏｒＨｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＴＡｓｔａｔ）ｔｅｓｔ［Ｊ］．ＥｕｒＵｒｏｌ，２００１，４０（４）：４２２－４２６．