导读:本文包含了叁嗪类衍生物论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:苄基哌嗪,合成,蛋白酪氨酸激酶,抑制活性
叁嗪类衍生物论文文献综述
韩生华,刘红艳,张海荣,马鹏飞[1]（2019）在《苄基哌嗪类衍生物的合成与蛋白酪氨酸激酶抑制活性的研究》一文中研究指出目的合成苄基哌嗪类衍生物,考察目标化合物对蛋白酪氨酸激酶(PTK)的抑制活性。方法用呋喃甲醛和丙二酸合成呋喃丙烯酸,以15种取代苄基哌嗪为原料,分别与呋喃丙烯酸反应得到目标化合物。采用酶联免疫吸附法(Elisa)测定所得化合物对PTK的抑制活性,并计算抑制率,筛选出具有抑制PTK活性的化合物。结果所得化合物均对PTK有一定的抑制活性。结论通过优化反应条件,成功合成15种苄基哌嗪类化合物,原料廉价易得,合成方法简单,反应温和。化合物结构经IR、~1H NMR、EA和MS确证。经初步活性筛选发现化合物2h和2k的抑制活性较强。(本文来源于《西北药学杂志》期刊2019年05期）
房康[2]（2019）在《常春藤皂苷元—吡嗪类衍生物设计、合成及抗肿瘤活性表征》一文中研究指出研究背景:常春藤皂苷元是一种齐墩果烷型五环叁萜类化合物,广泛分布于威灵仙,金银花,白头翁,续断,预知子等药用植物中。现代研究表明,常春藤皂苷元具有抗肿瘤,抗菌,抗炎,抗抑郁,抗糖尿病以及保肝等多种生物活性。该化合物并凭借高效低毒的体内体外抗肿瘤活性以及逆转肿瘤细胞耐药等特征逐渐引起了药物研究人员的关注。尽管结构优异,仍存在一些不足,例如生物活性相对较弱,价格昂贵,原料获取困难,溶解性较差,生物利用度低等,这一系列问题限制了常春藤皂苷元的进一步开发与应用。本课题组前期基于“配伍法则-拼合原理”理论,发现将川芎活性成分川芎嗪(2,3,5,6-四甲基吡嗪)引入齐墩果酸及甘草次酸等齐墩果烷型五环叁萜,可改善叁萜化合物溶解性,提高抗肿瘤活性。因此,本研究基于结构拼合的研究思路,以中药活性分子常春藤皂苷元为母核,在其结构上引入川芎嗪及类似的吡嗪片段,期望提高常春藤皂苷元的抗肿瘤活性,发现生物活性好,毒副作用小的新型常春藤皂苷元衍生物。研究内容:本研究拟通过酸裂解常春藤皂苷提取物,基于响应面法确立常春藤皂苷元的制备工艺,获得天然活性分子常春藤皂苷元。以常春藤皂苷元为基本母核,通过酯化反应,氧化反应,自由基取代反应等手段,在常春藤皂苷元C28位羧基处引入吡嗪结构,获得一系列常春藤皂苷元衍生物。以人肝癌细胞(HepG2),人肺癌细胞(A549)及人乳腺癌细胞(MCF-7)为模型,评价常春藤皂苷元衍生物的体外抗肿瘤效果,以犬肾上皮细胞(MDCK)及大鼠心肌细胞(H9c2)为模型评价常春藤皂苷元衍生物的肾脏及心肌毒性,通过偏最小二乘法聚类分析与细胞毒性数据相结合的方式较为客观直观地评价衍生物构效规律,并初步筛选出较为优势的常春藤皂苷元衍生物,进一步结合Giemsa,DAPI染色观察优势化合物对A549细胞形态的影响,利用流式细胞术及分子对接技术初步考察H9促进A549细胞凋亡,抑制细胞增殖的机制。研究结果:制得常春藤皂苷元原料10 g以上,合成新颖的常春藤皂苷元衍生物26个,以上结构均通过1H-NMR、13C-NMR以及HRMS进行了确认。通过MTT法评价了衍生物的体外抗肿瘤活性,并通过偏最小二乘法聚类分析与细胞毒性数据相结合的方式较为客观直观地评价了药物构效关系,初步筛选出活性优异的常春藤皂苷元衍生物H9,该化合物对HepG2细胞,A549细胞及MCF-7细胞均表现出较好的抑制活性,对A549细胞的IC50值达3.45士0.59μμM,与顺铂(IC50为3.85士0.63μM)类似,呈现出色的抗肿瘤活性,同时该衍生物的肾脏以及心肌毒性低于顺铂,展现出中药天然化合物安全低毒的药用优势。结合Giemsa,DAPI染色以及流式细胞术技术,发现H9能增强A549细胞膜通透性,促进钙离子内流,降低线粒体膜电位诱发A549细胞凋亡,同时将A549细胞有丝分裂阻滞在S期,笔者以Pharm Mapper为平台对常春藤皂苷元及优势化合物在抗肿瘤方面的作用靶点进行预测,发现原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1可能是常春藤皂苷元衍生物抗肿瘤作用的靶点,并提出常春藤皂苷元衍生物可能是通过抑制原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1的活力和表达,促进细胞早期凋亡,抑制肿瘤有丝分裂,从而发挥抗肿瘤作用的猜想。研究结论:本实验设计并合成了 26个结构新颖的常春藤皂苷元衍生物,并对该衍生物进行了体外抗肿瘤活性评价。研究发现,引入吡嗪结构可显着提升常春藤皂苷元的抗肿瘤活性。构效关系规律表明,对于A549和MCF-7细胞而言,以短碳链子链接常春藤皂苷元C28位与吡嗪结构为佳,其中以两个碳作为链子的化合物表现较为优异,对于HepG2细胞,长链链子表现优异,呈现较为明显的4C>2C>1C的活性规律。C28羧基以及C23羟基的修饰位点差异对抗肿瘤活性的提升存在一定影响,对MCF-7和HepG2细胞而言,较之于C28位,于C23位引入吡嗪结构可能更加有利于提升常春藤皂苷元的抗肿瘤活性。吡嗪环上的甲基数量以及甲基位点的差异可能对于提高常春藤皂苷元的活性没有明显效应规律。通过体外肿瘤细胞模型评价,我们筛选得得到优势化合物H9,该化合物呈现出色的广谱抗肿瘤活性,对A549细胞的杀伤作用类似于临床药物顺铂,并表现出较低的肾脏及心肌毒性。通过Pharm Mapper生物信息平台靶点数据分析,分子对接及分子生物学染色技术分析,我们提出常春藤皂苷元衍生物可能是通过抑制原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1的活力和表达,增强A549细胞膜通透性,促进钙离子内流,降低线粒体膜电位诱发A549肿瘤细胞凋亡,同时将肿瘤细胞有丝分裂阻滞在S期,从而发挥抗肿瘤作用的机制。(本文来源于《北京中医药大学》期刊2019-05-01）
彭壮[3]（2019）在《新型含苯基1,2,4-恶二唑、含氟吡啶哌嗪类衍生物的合成及生物活性》一文中研究指出恶二唑结构在农药杀虫、杀菌领域中研究广泛,尤其是1,2,4-恶二唑类结构在近几年被大量修饰和改造,该结构是通过分子内成环反应形成的由3、5取代基结构修饰的特殊杂环,因其取代基的不同相继衍生出很多新型结构的化合物。哌嗪在医药领域中应用广泛,农药领域中依然可以凭借其独特的桥链和活性起到关键作用,而叁氟甲基吡啶类结构的高杀虫、杀螨活性报道已很常见,因此哌嗪与叁氟甲基吡啶合成的单取代中间体也将具有重要的研究意义。本文主要通过中间体衍生化法分别以5-溴-2-乙氧基苄氨肟和1-(3-氯-5-(叁氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(Ⅲc_1)为先导中间体,先后合成了5种(5-溴-2-乙氧基苯基)-1,2,4-恶二唑类目标化合物和31种含氟吡啶哌嗪类目标化合物,并对关键中间体Ⅲc_1的合成进行工艺优化,寻找最佳工艺条件。合成的所有化合物纯化后均通过~1H NMR和元素分析确证结构。利用生物活性实验对目标化合物结构筛选,讨论结构之间的构效关系,寻找高活性基团,为新型农药的研究提供参考方向。恶二唑类目标化合物生物活性筛选实验发现:化合物Ⅱ6a、Ⅱ6e杀虫(小菜蛾、甜菜夜蛾)活性均大于70%;两个高抑菌活性化合物Ⅱ6b、Ⅱ6e对小麦赤霉病菌的抑菌活性均大于80%,对玉米小斑病菌均大于70%,其中化合物Ⅱ6e兼具杀虫和杀菌活性。含氟吡啶哌嗪类目标化合物生物活性筛选实验发现:化合物Ⅲd_(11)、Ⅲd_(18)、Ⅲd_(28)杀小菜蛾活性均高于95%,杀甜菜夜蛾活性均高于83%;化合物Ⅲd_4、Ⅲd_(14)、Ⅲd_(28)杀螨卵活性均高于94%,杀成螨活性均高于98%,其中化合物Ⅲd_(28)兼具杀虫和杀螨活性。(本文来源于《青岛科技大学》期刊2019-04-10）
陈佳丽,翟纳,陈达,王秀美,田亚锋[4]（2019）在《亚氨基哒嗪类衍生物对人与昆虫GABA受体的选择性研究》一文中研究指出通过同源模建的方法构建了叁种昆虫(家蝇、褐飞虱和斜纹夜蛾)的离子型GABA受体模型和人的α1β2γ2 GABA受体模型,并经能量优化、动力学模拟和拉氏图分析验证了所建模型的稳定性与合理性。将GABA受体竞争性拮抗剂亚氨基哒嗪类衍生物分别与所构建模型进行分子对接研究其作用机理,结果表明,亚氨基哒嗪类衍生物在昆虫模型中的对接打分与生物活性测试结果基本吻合,其与叁种昆虫GABA受体的结合模式较人的GABA受体具有差异性和选择性。从分子层面预测和解释了昆虫GABA受体竞争性拮抗剂的选择性作用机理,为研发高效、安全的新靶点杀虫剂提供了理论依据和新思路。(本文来源于《武汉工程大学学报》期刊2019年01期）
代文哲,黄翔,马静,韩新才,巨修练[5]（2018）在《叁嗪类衍生物的合成及抑菌活性测定》一文中研究指出为开发新的草坪褐斑病防治安全高效杀菌剂,在总结杀菌剂相关文献的基础上,设计、合成了一类叁嗪类衍生物。以叁聚氯氰为起始原料,经与4-叁氟甲基苯胺反应生成中间A,该中间体与不同的芳香胺或脂肪胺反应得到6个最终产物B和C。经1H NMR及MS表征,确认合成的化合物为目标产物。采用菌落直径法测定了这6个目标化合物对草坪褐斑病菌的抑菌率,发现其具有较好的抑菌活性。(本文来源于《武汉工程大学学报》期刊2018年06期）
彭壮,王明慧[6]（2018）在《新型含氟吡啶哌嗪类衍生物的设计、合成与生物活性》一文中研究指出[目的]合成一系列新化合物,寻找环境友好型高生物活性分子。[方法]以哌嗪为桥链,通过活性亚结构拼接方法合成1-(3-氯-5-叁氟甲基)-2-吡啶基哌嗪,并以此化合物为中间体将活性结构拼接合成一系列含氟吡啶哌嗪类衍生物。[结果]结构通过元素分析和1H NMR确证。生测结果表明:化合物Ⅳ3、Ⅳ13、Ⅳ14在质量浓度为5 mg/L时对小菜蛾(Plutella xylostella)的致死率高于94%,对甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)的致死率高于80%,尤其化合物Ⅳ3表现出的生物活性优于对照化合物啶虫隆。[结论]筛选出环境友好型、高效杀虫剂,为含氟吡啶哌嗪类衍生物的活性研究提供参考。(本文来源于《农药》期刊2018年09期）
周健[7]（2018）在《含杂环的哌嗪类衍生物的合成及其生物活性研究》一文中研究指出喹唑啉,嘧啶作为含氮杂环的一种,在医用方面和农用方面具有多种生物活性,如:抗癌、抗炎、抗氧化、抗痉挛、抗结核、抗微生物、抗病毒等,被认为是创制研发低毒、高效、安全绿色农药的热点之一。另一方面,1,4-戊二烯-3-酮结构由于展示出了优异的抗微生物活性、抗病毒活性、抗癌活性和对人体低毒等优点而被广泛关注。本论文包括了含喹唑啉(嘧啶)环的哌嗪类衍生物的合成与生物活性研究,含吡啶盐的戊二烯酮类衍生物的抗微生物活性研究及初步作用机制探究两方面的内容。1.合成了含喹唑啉(嘧啶)环的哌嗪类衍生物52个,并通过~1H NMR、~(13)C NMR、~(19)F NMR和MS对其结构进行确证。采用浊度法,测定了所合成的目标化合物对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.Oryzae(Xoo)),柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.Citri(Xac))和烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum(R solanacearum))的抑制活性,测试结果表明,大多数目标化合物对水稻白叶枯病菌展示出了优异的离体抑制活性,其EC_(50)值范围为0.419~66.8μg/mL,活性远高于对照药剂叶枯唑(水稻白叶枯病菌EC_(50)值为92.6μg/mL),当取代基为6,7-二甲氧基时,化合物C_7表现出了最优异的抗水稻白叶枯病菌活性,其EC_(50)值可达到0.419μg/mL;此外,对于柑橘溃疡病菌,该类化合物也表现出较好的抑制活性,当质量浓度为50μg/mL时,化合物C_3,C_6,C_7,C_8,C_(16),C_(24)和C_(25)对柑橘溃疡病菌的抑制率范围为95.3~100%,优于对照药剂噻菌铜(抑制率为30.2%);而所合成的化合物的抗烟草青枯病菌活性稍差(但部分仍优于对照药剂噻菌酮),当浓度为50μg/mL时,化合物C_3,C_4,C_(12),C_(15),C_(24)和C_(25)对烟草青枯病菌的抑制率分别为70.9%,58.0%,62.5%,65.0%,54.4%和51.2%,优于对照药剂噻菌铜(抑制率为36.4%)。2.合成了含吡啶盐的戊二烯酮类衍生物20个,采用浊度法,完成了20个目标化合物的抗水稻白叶枯病菌、抗柑橘溃疡病菌和抗烟草青枯病菌活性测试,结果表明,这类化合物对水稻白叶枯病菌的表现出了优异的抗菌活性,其EC_(50)在0.504~23.2μg/mL范围内,远低于对照药剂叶枯唑EC_(50)值(92.6μg/mL);此外,该类化合物对柑橘溃疡病菌也展示出良好的抗菌活性,当浓度为50μg/mL时,化合物D_1,D_2,D_5,E_1,E_5和G_2对柑橘溃疡病菌的抑制率均达到了80%以上,优于对照药剂噻菌铜(30.2%);部分化合物表现出了一般的抗烟草青枯病菌活性,当质量浓度为50μg/mL时,化合物D_1,D_2,D_3,E_2,E_3,F_1,和G_3对烟草青枯病菌的抑制率达到了50%以上,高于对照药剂噻菌铜(36.4%)。采用离体生长速率法,测定了所有目标化合物对黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum)和油菜菌核病菌(Sclerotinia Slerotiorum)的生物活性,结果表明,该类化合物对上述叁种真菌展示出一般抗菌活性。此外,通过荧光染色,荧光曲线测定和扫描电镜成像探讨了该类化合物对水稻白叶枯病菌的可能杀菌机制。(本文来源于《贵州大学》期刊2018-06-01）
李佳丽,胡涛,张洪健,宫国华,全哲山[8]（2018）在《6-取代-吡啶并[3,2-e][1,2,4]叁唑并[4,3-a]吡嗪类衍生物的合成及抗惊厥活性研究》一文中研究指出设计合成了一系列6-取代-吡啶并[3,2-e][1,2,4]叁唑并[4,3-α]吡嗪类衍生物,分别采用最大电惊厥法(MES)和旋转棒法测定其对小鼠的抗惊厥活性及神经毒性.其化学结构均经过~1H NMR、~(13)C NMR、MS和HRMS进行确征.实验结果显示,6-苯氧基-吡啶并[3,2-e][1,2,4]叁唑并[4,3-a]吡嗪(5g)的半数有效剂量(ED_(50))为93.9 mg·kg~(-1),保护指数为24.3,其安全性高于对照药卡马西平,是一种潜在的抗癫痫候选化合物.(本文来源于《有机化学》期刊2018年07期）
张天一[9]（2017）在《二氢叁嗪类及嘧啶胍类衍生物的设计合成及抗菌活性研究&熊果酸衍生物的设计合成及PTP1B抑制活性研究》一文中研究指出第一部分:二氢叁嗪类及嘧啶胍类衍生物的设计合成及抗菌活性研究细菌感染在人们的生活中非常常见。美国疾控中心报道称仅2013年一年,在美国就有多达11000人死于耐金黄色葡萄球菌相关疾病的感染。因此,迫切需要寻找新型的抗菌药。本论文设计并合成了二氢叁嗪类及嘧啶胍类衍生物,并对合成的目标化合物进行了初步的抗菌活性筛选,体外细胞毒性研究以及分子对接等实验。结果显示合成的大部分化合物均表现出了较好的抗菌活性,并明显优于阳性对照药物。这部分共合成了 76个新化合物,简述如下:(1)设计并合成3个系列共26个含有6-苄氧基萘以及亚苄基片段的二氢叁嗪类结构目标化合物,均经过体外抗菌实验筛选。目标化合物7a和7c表现出最强的抑菌活性,对抗革兰氏阳性金黄色葡萄球菌4220的最小抑菌浓度MIC值达到了 1 μg/mL。其中化合物7a的活性最好,对测试的四种耐药菌而言,最小抑菌浓度MIC值为1μg/mL,对耐甲氧西林金黄色片葡萄球菌MRSA3167和3506而言,优于对照药加替沙星和诺氟沙星(MIC=8或4μg/mL)。我们评价了化合物7a,7c和7f的细胞毒性,结果显示化合物7f的抗菌活性不如7c,但是细胞毒性却相对略高,表明这些化合物的抗菌活性可能不是由于它们的细胞毒性产生的。为了推测这类化合物可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果显示化合物7a和7c可能通过与DHFR酶的活性位点相互作用而发挥抗菌活性。(2)设计、合成3个系列共28个拼合二氢叁嗪基团1,3-二芳基吡唑类目标化合物,均经过体外抗菌实验筛选。结果显示大部分化合物均表现出了较好的抗菌活性。其中化合物25c的活性最好,对测试的八种细菌(包括四种耐药菌)而言,最小抑菌浓度MIC值为1 μg/mL。体外细胞毒性实验结果显示,目标化合物25a,25b和27n对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出极低的细胞毒性。为了推测这类化合物可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果显示化合物25a,25b和271可能通过与DHFR酶的活性位点相互作用而发挥抗菌活性。(3)设计合成22个嘧啶胍类目标化合物,均经过体外抗菌实验筛选,结果显示大部分化合物均表现出了较好的抗菌活性。其中,化合物34c的抗菌活性最好,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA3167和3505而言,MIC值为1μg/mL,是诺氟沙星(MIC=8或4μg/mL)的8倍或4倍,是苯唑西林(MIC>64 μg/mL)的64倍,进一步活性研究正在进行中。第二部分:熊果酸衍生物的设计合成及PTP1B抑制活性研究蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,参与调解糖和脂的代谢。因此,小分子PTP1B抑制剂可能成为治疗2型糖尿病以及肥胖症的新途径。近年来,已经有多种PTP1B抑制剂被报道,叁萜类化合物也是一种PTP1B抑制剂,尤其是熊果酸及其衍生物,对PTP1B均有较好的抑制活性,但都存在着水溶性差以及选择性不佳等缺点。因此,开发具有较好选择性的小分子PTP1B抑制剂仍是研究的热点。本论文设计并合成了叁个系列含有熊果酸结构的目标化合物,并分别对其进行PTP1B抑制活性研究以及体外细胞毒性评价。结果显示大部分化合物表现出抑制PTP1B的活性。这部分共合成了 21个新化合物,简述如下:(4)设计并合成了3个系列共21个熊果酸目标化合物,初步评价了目标化合物的PTP1B抑制活性。结果显示大部分化合物均表现出了一定的PTP1B抑制活性,其中活性最好的化合物11e,IC50为4.15μM。体外细胞毒性实验结果显示,目标化合物对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出极低的细胞毒性。为了推测这类化合物可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果显示化合物11e通过与PTP1B酶的活性位点相互作用而发挥抑制活性,进一步生物研究(选择性、酶动力学)正在进行中。小结:本文共设计合成了 97个目标化合物,同时对化合物的构效关系进行了分析总结,化合物结构经MS,1H-NMR,13C-NMR以及HRMS确证。本工作的研究内容分别为临床上寻找治疗细菌感染的抗菌药物以及治疗糖尿病的PTP1B抑制药物提供了一定的理论基础。(本文来源于《延边大学》期刊2017-10-01）
李燕飞[10]（2017）在《叁唑基恶嗪和香豆素并恶嗪类衍生物的合成及抗炎作用研究》一文中研究指出炎症是机体为防御由于病原体、受损伤的细胞或其他对机体的刺激所引起的伤害而进行的一系列的复杂的生理反应,人类机体多种疾病的发生都与机体炎症之间存在着密切的关联。因此,研究与开发新型抗炎作用药物,具有重要意义。为了寻找和发现新的抗炎作用的化合物,本文设计与合成了新的叁唑基苯并恶嗪类和香豆素并恶嗪类衍生物。首先对氨基苯酚与甲酰肼反应,得到4-羟基苯基-1,2,4-叁唑,再与甲醛和各种胺类化合物,通过曼尼希反应,得到25个3-取代-6-(4H-1,2,4-叁氮唑-4-基)-2,4-二氢-3H-苯并[e][1,3]恶嗪类衍生物。另外,7-羟基香豆素与甲醛和各种胺类化合物,通过曼尼希反应,得到18个9-取代-8,10-二氢-9H-苯并[2,3]吡喃并[8,7-e][1,3]恶嗪-2-酮系列衍生物。43个目标物化合物通过~1H-NMR、~(13)C-NMR、红外光谱和质谱确定结构式。3-取代-6-(4H-1,2,4-叁氮唑-4-基)-2,4-二氢-3H-苯并[e][1,3]恶嗪系列衍生物通过小鼠耳肿胀动物实验模型测定其在小鼠体内的抗炎活性,初次筛选采用腹腔注射给药方式,药理结果显示化合物3-正庚基-6-(4H-1,2,4-叁氮唑-4-基)-2,4-二氢-3H-苯并[e][1,3]恶嗪(4a)和 3-(4-甲基-苯基)-6-(4H-1,2,4-叁氮唑-4-基)-2,4-二氢-3H-苯并[e][1,3]恶嗪(2b)显示出高于对照药(布洛芬)的抗炎活性(62.65%),肿胀抑制率分别为74.04%和64.99%。接下来,以灌胃给药方式进行小鼠耳肿胀试验,测定化合物4a和2b的达峰时间为给药后4 h。9-取代-8,10-二氢-9H-苯并[2,3]吡喃并[8,7-e][1,3]恶嗪-2-酮系列衍生物通过MTT法检测药物对细胞活力的影响,9-(2-氯-苯基)-8,10-二氢-9H-苯并[2,3]吡喃并[8,7-e][1,3]恶嗪-2-酮(B3)在25μg/mL剂量下即显示出细胞活性,接下来采用LPS诱导RAW264.7细胞产生炎症反应,通过ELISA法测得,在6.25μg/mL、12.5 μg/mL、25 μg/mL剂量下,随着剂量增加,B3对TNF-α和IL-6的产生的抑制作用逐渐增强。进一步通过蛋白质免疫印迹测得B3对LPS诱导的MAPK信号通路及NF-κB信号通路具有阻断作用。通过和TNF-α的分子对接研究小分子配体和受体活性位点之间的相互作用。(本文来源于《延边大学》期刊2017-05-24）
叁嗪类衍生物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
研究背景:常春藤皂苷元是一种齐墩果烷型五环叁萜类化合物,广泛分布于威灵仙,金银花,白头翁,续断,预知子等药用植物中。现代研究表明,常春藤皂苷元具有抗肿瘤,抗菌,抗炎,抗抑郁,抗糖尿病以及保肝等多种生物活性。该化合物并凭借高效低毒的体内体外抗肿瘤活性以及逆转肿瘤细胞耐药等特征逐渐引起了药物研究人员的关注。尽管结构优异,仍存在一些不足,例如生物活性相对较弱,价格昂贵,原料获取困难,溶解性较差,生物利用度低等,这一系列问题限制了常春藤皂苷元的进一步开发与应用。本课题组前期基于“配伍法则-拼合原理”理论,发现将川芎活性成分川芎嗪(2,3,5,6-四甲基吡嗪)引入齐墩果酸及甘草次酸等齐墩果烷型五环叁萜,可改善叁萜化合物溶解性,提高抗肿瘤活性。因此,本研究基于结构拼合的研究思路,以中药活性分子常春藤皂苷元为母核,在其结构上引入川芎嗪及类似的吡嗪片段,期望提高常春藤皂苷元的抗肿瘤活性,发现生物活性好,毒副作用小的新型常春藤皂苷元衍生物。研究内容:本研究拟通过酸裂解常春藤皂苷提取物,基于响应面法确立常春藤皂苷元的制备工艺,获得天然活性分子常春藤皂苷元。以常春藤皂苷元为基本母核,通过酯化反应,氧化反应,自由基取代反应等手段,在常春藤皂苷元C28位羧基处引入吡嗪结构,获得一系列常春藤皂苷元衍生物。以人肝癌细胞(HepG2),人肺癌细胞(A549)及人乳腺癌细胞(MCF-7)为模型,评价常春藤皂苷元衍生物的体外抗肿瘤效果,以犬肾上皮细胞(MDCK)及大鼠心肌细胞(H9c2)为模型评价常春藤皂苷元衍生物的肾脏及心肌毒性,通过偏最小二乘法聚类分析与细胞毒性数据相结合的方式较为客观直观地评价衍生物构效规律,并初步筛选出较为优势的常春藤皂苷元衍生物,进一步结合Giemsa,DAPI染色观察优势化合物对A549细胞形态的影响,利用流式细胞术及分子对接技术初步考察H9促进A549细胞凋亡,抑制细胞增殖的机制。研究结果:制得常春藤皂苷元原料10 g以上,合成新颖的常春藤皂苷元衍生物26个,以上结构均通过1H-NMR、13C-NMR以及HRMS进行了确认。通过MTT法评价了衍生物的体外抗肿瘤活性,并通过偏最小二乘法聚类分析与细胞毒性数据相结合的方式较为客观直观地评价了药物构效关系,初步筛选出活性优异的常春藤皂苷元衍生物H9,该化合物对HepG2细胞,A549细胞及MCF-7细胞均表现出较好的抑制活性,对A549细胞的IC50值达3.45士0.59μμM,与顺铂(IC50为3.85士0.63μM)类似,呈现出色的抗肿瘤活性,同时该衍生物的肾脏以及心肌毒性低于顺铂,展现出中药天然化合物安全低毒的药用优势。结合Giemsa,DAPI染色以及流式细胞术技术,发现H9能增强A549细胞膜通透性,促进钙离子内流,降低线粒体膜电位诱发A549细胞凋亡,同时将A549细胞有丝分裂阻滞在S期,笔者以Pharm Mapper为平台对常春藤皂苷元及优势化合物在抗肿瘤方面的作用靶点进行预测,发现原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1可能是常春藤皂苷元衍生物抗肿瘤作用的靶点,并提出常春藤皂苷元衍生物可能是通过抑制原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1的活力和表达,促进细胞早期凋亡,抑制肿瘤有丝分裂,从而发挥抗肿瘤作用的猜想。研究结论:本实验设计并合成了 26个结构新颖的常春藤皂苷元衍生物,并对该衍生物进行了体外抗肿瘤活性评价。研究发现,引入吡嗪结构可显着提升常春藤皂苷元的抗肿瘤活性。构效关系规律表明,对于A549和MCF-7细胞而言,以短碳链子链接常春藤皂苷元C28位与吡嗪结构为佳,其中以两个碳作为链子的化合物表现较为优异,对于HepG2细胞,长链链子表现优异,呈现较为明显的4C>2C>1C的活性规律。C28羧基以及C23羟基的修饰位点差异对抗肿瘤活性的提升存在一定影响,对MCF-7和HepG2细胞而言,较之于C28位,于C23位引入吡嗪结构可能更加有利于提升常春藤皂苷元的抗肿瘤活性。吡嗪环上的甲基数量以及甲基位点的差异可能对于提高常春藤皂苷元的活性没有明显效应规律。通过体外肿瘤细胞模型评价,我们筛选得得到优势化合物H9,该化合物呈现出色的广谱抗肿瘤活性,对A549细胞的杀伤作用类似于临床药物顺铂,并表现出较低的肾脏及心肌毒性。通过Pharm Mapper生物信息平台靶点数据分析,分子对接及分子生物学染色技术分析,我们提出常春藤皂苷元衍生物可能是通过抑制原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1的活力和表达,增强A549细胞膜通透性,促进钙离子内流,降低线粒体膜电位诱发A549肿瘤细胞凋亡,同时将肿瘤细胞有丝分裂阻滞在S期,从而发挥抗肿瘤作用的机制。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
叁嗪类衍生物论文参考文献
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