成都中医药大学基础医学院，四川，成都，610072
摘要：肥胖是一种内分泌代谢障碍性疾病，以能量过多而致使脂肪过度积聚而成，是影响人们生活质量的一种常见疾病。肥胖动物模型是研究肥胖的发病机制及治疗措施的前提条件。针对肥胖模型动物的选择，本文将从大鼠、小鼠及猪来分别介绍，就其生物学特征、制作肥胖动物的优缺点等方面展开论述。
关键词：肥胖；动物模型；大鼠；小鼠；猪
Abstract:Obesityisacommondiseaseaffectingthequalityofpeople'slifewithexcessivefataccumulationofonekindofendocrinemetabolicdisorder.Obesityanimalmodelsisapremiseconditionofpathogenesisandtreatmentonobesity.Choosinganimalmodelforobesity,thepaperwillfromtherats,miceandpigstointroducerespectively,anddiscussingitsbiologicalcharacteristics,theadvantagesanddisadvantagesofmakingobeseanimalmodels.
Keywords:obesity;Animalmodels;Rats;Mice;Thepig
[中图分类号]R723.14[文献标识码]A文章编号：
流行病学的调查和统计研究表明,超过50%的美国人体重超标（BMI>25.0kg/m2），大约20%的人达到肥胖诊断标准（BMI>30.0kg/m2）[1]。在我国，肥胖及其引发的相关疾病也越来越受到公众和社会注意，但就体重超标将会给个体带来何种严重不利影响，以及指导个体如何采取有效的防治措施等仍显欠缺。
随着物质生活水平的提高和生活模式的改变，以肥胖、高血脂、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等为组成的代谢综合征已成为首要危害人民健康的一组疾病[2-3]。肥胖是这类疾病发生发展的主要诱因，已有的研究证明，肥胖和高脂血症者患动脉粥样硬化、高血压、糖尿病以及肿瘤的几率大大增加，因此，控制和治疗肥胖显得尤为重要[4]。目前,研究肥胖及其相关疾病的发病机制及防治措施任务迫切，建立肥胖动物模型则是开展此类研究的前提和手段，鉴于此，我们采用自制的高脂饲料喂养，成功建立了营养性肥胖模型，为肥胖及其相关疾病的研究提供研究平台。国内运用动物实验的方法模拟人类肥胖，制造适合研究人类肥胖的实验模型，以便探究肥胖的发生机理和治疗措施，肥胖动物的选择是这些研究的基础，只有良好的实验动物制造出来的模型才能最适合研究人类的相关肥胖研究。
1大鼠
大鼠是哺乳纲、啮齿目、鼠科、大鼠属，是褐家鼠的变种。大鼠体型在鼠类中虽属于较大型，但是在实验动物中属于小型动物，其形态观察方便，实验结果比较一致，在营养学、毒理学、生理学和肿瘤学等研究中大量使用。目前常用于制造肥胖模型的大鼠主要有SD大鼠和Wistar大鼠，下面分别介绍。
1.1SD大鼠
SD大鼠为大鼠的一个品系，原产于亚洲中部及原苏联部分的温暖地区。十八世纪后期开始人工饲养，十九世纪中叶首次用于心理学的研究，二十世纪以后，SD大鼠应用于生命科学研究的各个领域，尤其在肿瘤学、药理学、内分泌学、营养学方面应用最为广泛。其毛色白化，主要特征为：①头部狭长、尾长接近于身长，产仔多，生长发育较Wistar为快。10周龄时雄性大鼠体重可达300～400g，雌性大鼠达180～270g。②性情比Wistar大鼠稍为凶猛。③对疾病的抵抗力较强，尤其对呼吸道疾病的抵抗力很强。④自发性肿瘤的发生率较低。⑤对性激素敏感性高。
使用SD大鼠饲以自制饮食，利用7周时间成功建立饮食诱导性肥胖动物模型，成功率约为50%，肥胖组在体重及Lee’s指数皆显著优于正常组，此外还发现肥胖组的肠系膜、附睾及肾周脂肪在内的总内脏脂肪重量与正常组存在显著差异，反应出内脏肥胖也是判定肥胖与否的重要指标。运用SD大鼠，采用饲以高脂饲料的方法诱导营养性肥胖动物模型，其方法是在造模第三周筛选出肥胖抵抗性大鼠从而提高模型成功率，使得成功率可以达到70%，肥胖组在体重、Lee’s指数及体脂肪含量方面皆显著优于正常组。使用SD大鼠制造高脂膳食诱导性肥胖，8周时间造模成功，成功率约达到70%，观察模型组大鼠体重、血糖、甘油三脂、胆固醇、血清leptin、血清胰岛素等方面与正常组的差异，统计显示皆有统计学意义。利用4周龄的SD大鼠制造高脂饮食诱导的肥胖动物模型，用来研究普洱茶对肥胖的预防作用，发现普洱茶组的体重显著低于模型组，同时在血脂方面，普洱茶组可以调节血清总甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平，降低肥胖鼠肝脏脂肪变性的程度。
1.2wistar大鼠
Wistar大鼠为大鼠的一个品系，1907年由美国维斯塔尔（wistar）研究所育成，现已遍及世界各国的实验室。其毛色白化，主要特性：①头部较宽、耳朵较长、尾的长度小于身长。②性周期稳定，繁殖力强，产仔多，平均每胎产仔在10只左右，生长发育快。10周龄时雄性大鼠体重可达280～300g，雌性大鼠达170～260g。③性情温顺。④对传染病的抵抗力较强。⑤自发性肿瘤发生率低。⑥目前各地饲养的Wistar大鼠的遗传状况差异较大。Wistar大鼠是动物实验大鼠类最为常用及生物医学研究中使用历史最长的品种，广泛应用于生物医学各领域的实验。
高糖、高脂食物可致Wistar大鼠血清甘油三酯、磷酯、总胆固醇及游离脂肪酸水平均显著增加，其肝重量亦显著增加，胰脏重量、蛋白淀粉酶和胰蛋白酶均减少，胰DNA含量升高；血清葡萄糖和胰岛素浓度在糖负荷前后均升高[9]。使用wistar大鼠建立饮食诱导性肥胖模型，10周龄，饲以高脂饮食后，6周即可造模成功，其观察发现各组大鼠在骨骼肌细胞内、外膜GLUT-4的蛋白水平的差异，肥胖组能够下调骨骼肌细胞GLUT-4总量，抑制细胞内膜GLUT-4向细胞外膜的转位。
2小鼠
2.1小鼠属于脊椎动物门、哺乳纲、啮齿目、鼠科、小鼠属，其祖先是有家鼠演变而来。目前，经人工饲养选择培育，已育成500多种独立的远交系和近交系，是目前世界上研究最详尽的哺乳类实验动物，成为医学研究中最广泛使用的实验动物。在饮食营养模型动物中，最常使用的是C57BL/6J小鼠、KM小鼠、ICR小鼠。2.1C57BL/6J1921年Little把AbbyLathrop饲养小鼠中的同胎雌鼠57号和雄鼠52号交配，后代进行近亲繁殖而成。该品系使用也极广泛。1937年分离出C57BL/6和C57BL/10两个亚系。常用亚系为C57BL/6J。我国是在20世纪70年代引进的。目前其主要应用领域为肿瘤学、生理学、免疫学、遗传学及营养学。利用高脂饮食诱导36只C57BL/6小鼠肥胖，饲养19周，随后按照体重降序排列，将前1/3体重的小鼠定义为肥胖倾向小鼠，后1/3小鼠定义为肥胖抵抗鼠，观察细胞内钙离子超载对肥胖型C57BL/6小鼠视网膜神经节细胞凋亡的影响。林纬[12]等人利用高脂饮食诱导断乳雄性c57BL/6小鼠8周，造模成功后，采用实时荧光定量RT-PCR方法检测Visfatin的基因表达，探讨Visfatin表达在营养性肥胖c57BL/6小鼠内脏脂肪组织中的作用。顾芹[13]等人将40只C57BL/6J小鼠通过高脂饲料进行喂养，16后，将体重大于正常组20%的定义为肥胖鼠，然后观察不同的干预方法对小鼠体重、内脏脂肪重量，脂肪组织中肿瘤坏死因子及其mRNA的影响。
2.2KM小鼠
1926年美国Rockfeller研究所的克莱勒林奇博士，从瑞士同事手中得到2雌7雄白化小鼠，回去随机交配后分送到各国称瑞士小鼠，我国在1946年从印度引进，当时分机停留在昆明，就暂时将小鼠养于昆明，因此称之为昆明小鼠。目前，我国实验小鼠主要是这个品种，广泛应用于药理学、毒理学等领域研究以及药品、生物制品的生产与检定。
田芳[14]等人将KM小鼠作为研究肥胖主要的实验对象，研究发现不同品系的小鼠对高脂饲料的要求不同，按照常规的高脂饲料只能将KM小鼠制造成超重小鼠，而达不到肥胖的标准。
2.3ICR小鼠
Hauschka用瑞士小鼠群以多产为目标，进行选育，以后美国癌症研究所分送各国饲养实验，各国称为ICR。我国在20世纪70年代先后引进各实验单位。其品种特征：毛色白化。适应性强，体格健壮，繁殖力强，生长速度快，已广泛用于药理、毒理、肿瘤、放射性、食品、生物制品等的科研、生产和教学，与我国自行选育的昆明小鼠很类似。
使用ICR小鼠作为诱导肥胖的实验动物，比较其体重、脂肪组织湿重和脂肪系数，发现雌性和雄性小鼠肥胖造模的成功率分别为16.67%和66.67%。用高脂饲料饲喂60d后肥胖小鼠脂肪细胞体积明显增大，肥胖型小鼠体重、脂肪组织湿重和脂肪系数与对照组相比均存在极显著差异。研究以体重、腹腔脂肪重量、Lee’s指数、脂肪细胞体积改变是判断肥胖的主要标准，发现3种不同品系小鼠经高脂饲料诱导后，C57BL/6J小鼠较其它两种品系小鼠更易于形成良好的肥胖模型。
3猪
猪属哺乳纲、偶蹄目、不反亚目、野猪科、猪属。猪在解剖、生理、营养和新陈代谢等方面与人类非常相似，是研究人类疾病的重要实验动物，且猪性情温顺和驯服，易配合进行实验操作。
研究发现人与鼠之间在生理学上存在许多差异，比如脂肪酶、来普汀、抵抗素、肿瘤抑制因子α和其他细胞因子，从而很难将鼠的肥胖研究结果应用到人类身上。因此，很多研究者将猪作为一种研究人类能量代谢和肥胖的生物医学模型，因为猪在出生后棕色脂肪会消失，具有与人类相似的代谢特征、心血管系统和适当的器官大小，更能观察干预手段对肥胖的治疗效果。所以其认为猪是研究肥胖和代谢综合征的理想模型。运用基因组学的方法研究肥胖猪脂肪沉淀的遗传机理，探究基因编码的LEP及其受体LEPR、IGF2、FABP3、FABP4、MC4R及FTO等基因表达的差异，发现是IGF2是猪脂肪形成的关键因子。
4小结
肥胖动物的选择方面主要是以上三个方面，大鼠、小鼠和猪。除了在动物的选择方面有着显著地差异，在制造肥胖的方法上也是存在显著差别的，一般根据不同的肥胖情况会选择不同的肥胖模型，比如先天性肥胖可以选择基因敲除的OBOB小鼠；绝经期肥胖可以选择卵巢摘除大鼠进行造模；幼年型肥胖可以通过在SD大鼠的幼崽体内注射谷氨酸钠进行造模[19-20]。
此外，影响高脂饮食诱导模型病理生理特征的因素之一是饲料的配方组成。张蕾等[21-22]使用脂肪乳灌胃合并高蔗糖饮用水饲养10wk，使大鼠形成LDL2C、TG、FBG增高且HDL2C降低的胰岛素抵抗大鼠模型，成模的机制可能是高不饱和脂肪酸(熟猪油)及高胆固醇(蛋黄粉)导致小鼠脂肪细胞大量增加，内脏脂肪蓄积及脂肪因子大量分泌促进了胰岛素抵抗形成、干扰了正常的糖脂代谢通路。目前，肥胖动物模型的造模动物的选择上，依然存在诸多问题，各种研究机构提供的实验动物的选方面存在较大差异，有的则是完全相反的观点。在实验中选择适合我们需要的动物模型需要对疾病和动物两方面进入深入探究，创造出和人类肥胖最适宜的动物模型，来用于临床和基础实验研究。
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收稿日期：2015-09-13