施丹丹1,2蔡东联2通讯作者
（1上海市长宁区中心医院上海200336；
2第二军医大学附属长海医院临床医院科上海200433）
作者简介：施丹丹（19818-），女，江苏海门人，主治医师。从事营养与食品卫生研究。
基金项目：上海市科委重大科技攻关项目（04DZ19506）【摘要】铁是各种生物必需的基本元素，其氧化还原化学性质，成为许多酶的功能性辅助因子。铁的这种特性对生物是有益的，同时也有潜在的毒性。已证实母体储存铁升高与妊娠期糖尿病发病风险增高有关,有铁介导的氧化应激机制可能参与GDM的发生发展。
【关键词】妊娠期糖尿病；铁代谢
【中图分类号】R27141【文献标识码】B【文章编号】1003-5028(2013)05-0024-02
妊娠期糖尿病（GDM）是指怀孕后发生，或是首次发现的糖尿病；包括怀孕前已存在，但未发现的孕前糖尿病人，以及孕期伴随发生的糖耐量异常［1］；美国国立卫生研究院进行的全世界范围内多中心、前瞻性研究，是关于高血糖与妊娠不良结局的关系，以建立新的GDM诊疗标准，并探讨不同血糖对妊娠结局的影响［2］。
1妊娠期糖尿病的概况
2008年HAPO研究结果发表后，经多国妊娠合并糖尿病专家的反复讨论，2年后国际妊娠合并糖尿病研究组织推荐的GDM诊断标准为［3］：妊娠期用75g葡萄糖负荷进行耐量试验(OGTT)，诊断标准如下：空腹、1h、2h血糖值分别是51、100、85mmol/L，任何血糖值达到或超过以上水平，则可诊断为GDM。美国糖尿病协会发布的最新妊娠期糖尿病诊断标准较之以前更为严格，世卫组织及我国都据此已采用最新相关标准,按照新标准推测，我国妊娠期糖尿病患病率将上升至10％以上,而此前我国约为6％。
妊娠期糖尿病的孕妇，其胎儿畸形、器官发育迟滞和巨大儿的发生率都明显上升，有20％孕妇在未来会发展成2型糖尿病。表现在对孕妇危害如皮肤、泌尿系统感染、产后出血危险性高，易发生羊水过多、妊高征、巨大儿、胎儿畸形及死胎。对胎儿及新生儿的危害,如巨大儿、胎儿畸形及死胎新生儿发病率高。另外,严重糖尿病、血糖控制不良及巨大儿均可以使新生儿病率上升，有证据表明产妇在怀孕期间高血糖和儿童肥胖有关［4］，事实GDM孕妇所生婴儿，也发现有碳水化合物和脂质代谢异常，而这些会进一步致儿童高血糖和高胰岛素血症［5］。
2铁代谢的概述
铁在人体内存在形式分为2类，即铁卟啉类和非铁卟啉类。铁卟啉包括血红蛋白(Hb)、肌红蛋白、细胞色素及酶类；非铁卟啉类有转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素及无机铁或铁池。通常人体含铁的总量为3～5g。铁少或多时，都会引起造成代谢功能的紊乱，故维持铁的平衡很重要。人体铁的主要来源是食物，吸收部位主要在十二指肠和空肠上段黏膜,吸收的二价铁由铜蓝蛋白氧化成三价铁,和转铁蛋白结合后转运到组织，或通过幼红细胞膜转铁蛋白受体用胞饮入的方式进入细胞内,再与转铁蛋白分离并还原成二价铁,参与形成血红蛋白［6］。铁排泄是被动过程，通过胃肠黏膜、皮肤、泌尿道黏膜脱落细胞排出体外，很少的部分通过胆汁、汗液，以及胃肠丢失的红细胞排出。正常成年男性铁排泄量小于1mg／d。育龄期的妇女，因为月经、妊娠和哺乳平均铁的排泄量为1．5～2mg／d。铁含量调节主要是通过吸收调节。妊娠期间储存铁需要量增加，平均为1000（700～1400）mg，其中约500mg为增加孕妇的红细胞数，300mg供胎儿和胎盘，正常妊娠期铁需要量由2mg/d增加到3mg/d，妊娠末期达66～84mg/d，元素铁吸收率为10%，妊娠期增加到20%，如孕妇铁缺乏，则铁吸收率可增加到40%［7］。
3铁指标异常与GDM相关的证据
全球的临床资料和流调结果显示，人体内铁超负荷与糖尿病及胰岛素抵抗有某些联系，大量临床、流行病学和基础研究表明，组织铁沉积与2型糖尿病的发生及其并发症有关。有研究证实母体储存铁升高与GDM发病风险增高有关，是独立的风险因素。研究表明妊娠期糖尿病者铁储备明显高于对照组［8］。
血清铁蛋白（SF）是一种中空球状蛋白分子，有很强的结合和储存铁的能力。血管内皮细胞在铁负荷过重时。铁蛋白合成量可增加10倍以上，用以清除释放出来的游离铁，故铁蛋白是体内储存铁主要指标。2001年进行的前瞻性研究，对401个无慢性贫血和糖尿病孕妇［9］，28～31周进行OGTT，其中被诊断为GDM的97个妇女，与对照组相比，在体重、BMI和孕晚期血红蛋白无明显区别，但是血清铁蛋白，铁，转铁蛋白饱和度，和产后血红蛋白均显著升高。对97例产前无DM及贫血GDM孕妇和194例无GDM孕妇，发现经对数转换后铁蛋白值与OGTI2h血糖相关，表明增加铁贮存与糖耐量减低(IGT)有关。对1023例妇女的研究发现，在妊娠早期具有最高水平血清铁蛋白的孕妇，其GDM风险增加2倍，而在孕晚期有高水平血清铁蛋白孕妇，其GDM风险几乎增加3倍［10］。这种正相关性表明，孕妇铁储存在GDM发生发展中起重要的作用。
血红蛋白是孕期常规检查项目之一，不仅反映机体内铁储备含量，也是血液浓度稀释程度的反映指标。故可判断孕妇的体内营养状况。在体质指数大于26的中国妇女中，有一项病例对照研究显示，在口服75g葡萄糖试验中2h血糖在80～109mmol/L的患者，Hb明显高于对照组［11］；在相同的人群，缺铁性贫血的孕妇，其GDM发病率明显低于不贫血的孕妇；但同样也明显低于地中海贫血的孕妇。有项前瞻性研究，选取762名中国志愿者，她们无糖尿病基础，均为孕28～30周单胎妊娠，用Logistic回归模型分析发现，Hb高于13g/dl人群，其GDM发病率明显高于对照组(187%vs.109%,P=007)［12］；孕妇在最初的产前检查中Hb升高(>130g／L)，这可能与她们营养状况好而引起铁贮存增多有关。
4铁-氧化应激-GDM的机制
铁有氧化还原化学作用，使其成为许多酶的功能性辅助因子，但同时也使铁有潜在的毒性作用。铁可能通过2种机制在GDM发生发展中起作用:一是铁蛋白-炎症反应-GDM机制;铁蛋白是机体主要的储铁蛋白,同时也是急性期反应物,研究表明妊娠期体内铁蛋白升高与孕妇的炎症状态有关，发现高SF与CRP是T2M发生的独立危险因素［13］，较高水平铁蛋白与CRP可以增加GDM发生的风险。但多数流行病调查研究提示，炎症反应机制并不能完全解释铁蛋白-GDM发病机制。二是铁-氧化应激-GDM机制,生物体内的正常新陈代谢过程中也会产生各种活性氧物质（ROS），故体内必须有防御体系，持续不断的清除或钝化这些活性氧物质，形成氧化和抗氧化的平衡状态，在体内超氧化物岐化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等催化下可以清除这类物质。当平衡状态被干扰或者破坏，使氧化超过抗氧化，就称为氧化应激。已证实在高糖环境中，蛋白质糖化和葡萄糖自氧化可造成ROS的生成增加［14］。而自由基清除功能受损与酶或非酶途径的清除功能受损相关联，催化O2-歧化成H2O2的SOD，已被证实在糖尿病患者和老鼠红细胞中功能明显下降［15］,与此同时，在慢性糖尿患者，参与H2O2降解谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶，其功能也明显下降。在非酶清除途径，其功能受损主要表现在糖尿患者体内维生素E明显下降［15］。
大量证据表明体内铁离子，作为生物分子氧化损伤催化剂，是引起氧化应激的重要因素［17］。由ROS引起的细胞损伤由于二价铁的存在而加剧。体内含线粒体较丰富的细胞，有肝细胞、心肌细胞、胰岛β细胞，故铁离子毒性更易反应在这些细胞。为阻止这些反应，血浆铁与血浆铜蓝蛋白及转铁蛋白（Tf）结合，以无还原活性的安全形式存在，在无铁负荷过高的健康人，Tf结合铁能力足以结合血清中大部分铁，只有小部分血清铁以非转铁蛋白结合铁（NTBI）形式存在。糖尿病者体内铁平衡被破坏，糖尿病患者铁结合抗氧化剂能力（IBAC）显著降低，从而影响防御机制［18］。机体内过多铁离子通过产生大量ROS引起脂质氧化,特别是游离脂肪酸氧化增加,减少肌肉组织对葡萄糖的利用,肝脏糖异生增加,引起肝介导的胰岛素抵抗［19］。
5减少铁负荷、抗氧化应激治疗对于胰岛素抵抗的改善
许多研究已经评估降低铁浓度对于胰岛素敏感性和糖尿病潜在益处，此类研究中，导致铁浓度降低的因素：经常性献血、放血疗法。献血可明显地降低循环中铁蛋白水平。与不献血者相比，常献血者除有更低的铁蛋白之外，还有更高的胰岛素敏感性。健康人用献血的方式降低体内铁负荷，减少活性氧簇（ROS）生成，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗（IR）［20］。
如能控制糖尿病患者的血糖或进行抗氧化应激治疗，可能减少氧化应激。补充抗氧化剂的补充疗法，包括补充维生素和微量元素元素等，可能有助于自由基的生产和减少在抗氧化能力之间的不平衡状态。此类治疗也可以为妊娠期糖尿病患者保持其抗氧化能力提供价值。众所周知，妊娠期间的氧化应激可以引起胚胎先天性宫内发育迟缓以及糖尿病［21］。在体外已证实，在对糖尿病血清培养基中增加维生素C和E，可以消除糖尿病血清对胚胎的毒害。同样，在体内联合维生素C和E的抗氧化治疗，可减少氧自由基相关的组织破坏程度和胚胎畸形严重程度。因此，通过适当降低铁储备，可能减轻胰岛素抵抗，通过抗氧化应激治疗可以减轻高血糖带来的并发症［22］。
综上所述，铁对于GDM发生、发展及并发症有推动作用；各国营养学会都建议重视妊娠期间铁摄入，因其有防治贫血、提高抵抗力，降低胎儿发育不良、早产、死胎、贫血性心脏病发生，绝大多数孕妇会强化动物蛋白摄入和补充微量营养素。故铁摄入量也随之增加，而这部分强化的铁是否会导致游离铁含量增加，从而引起机体氧化应激损伤，有待进一步研究。
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