薛荣李国华(通讯作者)
(内蒙古医科大学附属医院呼吸科010050)
【摘要】当今世界，肺恶性肿瘤已成为发病率和死亡率最高，而早期确诊率最低的疾病，据报道，2002年全世界的肺癌新病例大约为135万，死亡118万。我国肺癌的发病率为0.0497%，每年有60多万人死于肺癌。因此，寻求治疗肺癌的药物及方法是如今世界医学界的一个重要任务。
【关键词】肺癌免疫治疗抗肿瘤靶向药物
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）23-0333-03
【Abstract】Intoday'sworld,pulmonarymalignanttumorhasbecomethehighestmorbidityandmortality,andearlydiagnosisofthelowestratesofdisease,accordingtoreports,2002newcasesoflungcancerisabout1.35millionaroundtheworld,death,1.18million.Theincidenceoflungcancerwas0.0497%inourcountry,therearemorethan60,tenthousandpeopledieeachyearfromlungcancer.Therefore,seekingtreatmentfordrugsandmethodsoflungcancerisnowtheworldmedicineisanimportanttask.
【Keywords】lungcancerimmunotherapytargetedanti-tumordrugs
最新调查显示，男性肺癌的发病率和死亡率跃居所有恶性肿瘤的首位，女性肺癌的死亡率也高居所有恶性肿瘤第二位[1]。大约60％的患者在发现时已属中晚期，已失去手术的机会且预后非常差，据调查在发展中国家，肺癌的5年生存率仅8.9％，手术、化疗和放疗为主的综合治疗的疗效较一般，因此寻求治疗肺癌的新方法显然成为研究的热点。本文通过阅读大量文献对近年来治疗肺癌药物的研究进行如下综述。
1、肺癌的免疫治疗
肺癌细胞在进化过程中，可出现I类人类白细胞抗原(1eukocytedifferentiationantigen，HLA-I)的表达降低或者缺失，导致其不能被树突状细胞有效识别[2]。研究发现主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilitycomplex,MHC一1)表达产物HLA—I的下降程度与肿瘤恶性程度、转移风险及预后险恶呈正相关。MHC-I表达的变化影响着肿瘤免疫治疗的疗效。对免疫治疗敏感的肿瘤患者来说，经过肿瘤免疫治疗之后肿瘤细胞MHC-I表达较治疗前有所增加；对肿瘤免疫治疗耐受的患者来说，肿瘤细胞的MHC—I表达依然很低.[3]目前，大量研究表明肺癌抑制因子能够有效抑制肿瘤细胞增殖分化，但无临床资料证实。不久的将来可以通过减少体内调节性T细胞或者Grl+CDllb+细胞的量或者影响其功能而达到阻断免疫衰老的作用，进而提高免疫治疗的效果[4]。Forde等研究也表明免疫治疗在肿瘤治疗中发挥了重要的作用，如程序性死亡分子1（programmeddeath1,PD1）和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA4）抑制剂[5]。
2、肺癌化学药物治疗
肺恶性肿瘤化学治疗主要通过抗癌谱广、作用强、疗效确切的细胞毒药物如顺铂、卡铂、氮芥、环磷酰胺等,这类药物不仅能够针对原位癌,而且可以明显的抑制转移癌.但这类药物无选择性，毒性又较大。Moscetti等报道,这类药物联合吉西他滨等药物,可减少其不良反应[6、7]；也可以通过抗代谢药物如５－氟尿嘧啶、替吉奥等.近年来,许多研究者通过对这类药物进行改造,产生许多的衍生物,从而降低其毒性，Takigawa等实验研究结果显示,用替吉奥治疗非小细胞肺癌可以以有效的延长生存期，更加证明这类药物具有非常好的应用前景[8]；还可以通过微管蛋白抑制剂、核糖核酸还原酶抑制剂、叶酸还原酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等药物对肺部恶性肿瘤进行抑制，从而达到延长患者生存期。代表药物分别有长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培曲美赛、伊立替康等药物，这几类药物较前两类药物相比，不良反应轻微、副作用较小，展现出较好的应用前景。
3、分子靶向药物治疗,
近十年来应用高效、低毒、低副作用的分子靶向药物治疗肺癌，已成为当今研究治疗肺癌的一大热点。目前，关于多种靶向药物联合应用或多靶点抗肿瘤治疗正在逐步开展中[9]。分子靶向药物其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子[10]。分子靶向药物中mTOR抑制剂（依维莫司）体内体外研究均可抑制肿瘤的生长，其应用于肺癌的I期/II期临床研究获得良好的安全性和有效性[11]。Ham等体外研究表明针对DDR1和DDR2的多激酶抑制剂达沙替尼可以抑制DDR2突变的肿瘤细胞增殖和分化早期研究还发现EGFR野生型肺鳞癌患者接受达沙替尼和厄洛替尼治疗后影像学上病灶明显缩小[12]。而将治疗前肿瘤组织进行DNA测序发现DDR2激酶区突变（S768R）[13]Soda等临床试验结果报道了针对EML4-ALK融合基因抑制剂PF-02341066药物的Ⅰ期临床研究，结果发现19例晚期肺癌患者中10例获得了部分缓解[14]。最新研究比较了ZD6474与吉非替尼在一线或二线以铂类为基础的化疗失败患者中的疗效，结果显示ZD6474的PFS明显高于吉非替尼组，提示新的靶向治疗药物ZD6474可能是又一个肺癌二线治疗选择药物[15]。
4、肺癌干细胞治疗
目前已有证据表明有肺癌干细胞的存在，并且与肺癌发生的解剖部位对应的肺干细胞有相似的细胞学特征和表面标志[16-20]。最近研制出的转基因鼠模型的CSC群可能有助于肺癌的识别。有研究指出，CSC相关标记物ALDHI或Sox2的表达确实与不同类型肺癌的更高分期和更高分级有关[21-22]Lev等研究首次对病人原发性肿瘤灶的肺CSCs进行分离和扩增，分离人类肺CSCs是以其在无血清条件下存活的能力和作为细胞群集(即已知的“肿瘤细胞团”)的增殖能力为基础的，这个实验方法是迄今为止从病人原发性肿瘤灶获取致肺癌的无限增殖细胞群的最好方法[23]
5、展望
肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，近年来数据显示还在不断上升中。其早期确诊率非常低，就诊发现时已属中晚期。因此，目前我们全世界面对的最大问题是能够早期诊断肺癌，早期进行治疗。治疗肺癌的药物有很多种，但肺癌药物的耐药性问题已经提上日程，它明显限制了肺癌药物的疗效进一步发挥，如何能够尽快克服这一问题，成为目前肺癌药物研究的一大热点，分子靶向药物的低毒、低副作用广受医务工作者的喜爱，肺癌干细胞的研究为我们治疗肺癌提供了一个崭新的平台，相信通过努力，我们一定会攻克癌症这个大难题。
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