1.重庆市重庆医科大学附属儿童医院新生儿科,400014
2.重庆市重庆医科大学附属第二医院神经内科,400015
关键词：早产儿；动脉导管未闭；吲哚美辛；布洛芬；对乙酰氨基酚
前言
动脉导管是指连接肺动脉和主动脉弓的血管结构。动脉导管未闭是指动脉导管生理性或病理性的开放状态。在健康的足月新生儿中，动脉导管会在出生后72小时内实现功能学上的闭合，多在出生后2-3周内实现解剖学上的闭合[1]，对少部分没有明显症状的患儿，大多也能在1岁前闭合[2]。本文就早产儿动脉导管未闭的流行病学、临床表现及诊断、药物治疗方面做一综述。
1.流行病学
动脉导管未闭在足月儿中的发病率约为0.5‰-2‰[3]。胎龄越小，体重越低，发病率越高，故在早产儿中，动脉导管的闭合常存在延迟。出生后的第4天，胎龄在30-37周的早产儿有10%的患儿动脉导管呈开放状态；胎龄在25-28周的早产儿，该比例为80%，胎龄为24周的早产儿，则有高达90%的患儿其动脉导管呈开放状态。同时也有研究表明[4]，在新生儿体重低于1.5kg时该病发病率为30%，但当体重低于1.2kg时，则发病率高达80%。
2.临床表现及诊断
当动脉导管保持开放状态时，血液从主动脉流向肺动脉。在出生后的数天内，由于肺血管的阻力下降，二者之间的压差增大，从主动脉进入肺动脉的血流量增加，可引起肺循环血容量增加，在此基础上，患儿可能出现肺淤血、肺水肿和呼吸衰竭；此外，由于这部分血液从体循环分流导致体循环血容量减少，当心脏的代偿机制不足以弥补时，机体优先保证脑和肾脏等重要器官的灌注，长此以往，可导致支气管发育不良、小肠结肠炎、肾功能不全和脑瘫等疾病的发病率增高，增加患儿的死亡率[5]。鉴于早产儿动脉导管未闭发病率高，及其潜在的风险和不良后果，在早产儿中很有必要进行筛查并了解其血流动力学情况，目前最常用的影像学评估方法是超声心动图。
3.药物治疗
治疗动脉导管未闭的常用药物是吲哚美辛和布洛芬，它们是非选择性的环氧化酶-2抑制剂，其作用机制是通过抑制前列腺素E2的合成来抑制动脉导管舒张以促进动脉导管的关闭。早产儿出生后2周再开始启动药物治疗效果会有明显的下降，故绝大多数研究在早产儿出生后的2周内启动，但对于胎龄在28周及之前的早产儿，出生后延迟2周再启动药物治疗的获益和风险目前尚缺乏相关的报道。Irmesi[6]等人的一项荟萃分析纳入了88项研究及15000名胎龄为22-35周的早产儿，其研究结果表明吲哚美辛和布洛芬的临床有效性相似，且就其副作用而言，吲哚美辛副作用似乎更严重一些。另外，对乙酰氨基酚在治疗动脉导管未闭的有效性方面也逐渐开始得到关注。有趣的是，尽管目前多项随机对照研究均证实了这些药物治疗的有效性，但这些研究和后续的荟萃分析表明这些干预措施似乎并不能改善患儿的长期预后[7]。
3.1吲哚美辛
由于吲哚美辛是最先应用于治疗的药物，其相关研究较多，研究主要集中在药物的有效性、安全性和对患儿短期或长期的预后影响等方面。吲哚美辛的关闭有效率大约在70%-85%，但无其他短期获益[8]。作为预防使用时，有研究表明[9]，该药可能有利于降低脑室内出血、肺出血的发生率，对支气管肺发育不良也有保护作用；但对患儿的死亡率和长期预后无改善作用。在副作用方面，由于吲哚美辛具有明显的血管收缩作用，其严重的副作用主要包括肾功能障碍、高钾血症、坏死性小肠结肠炎、脑白质病变及血小板功能障碍。
3.2布洛芬
布洛芬的机制与吲哚美辛相似，关闭动脉导管的有效率亦与吲哚美辛相似，但因其收缩血管的能力不如吲哚美辛，所以对微循环和肾功能的影响相对更小。布洛芬常被用于有明显血流动力学障碍的动脉导管未闭的一线药物治疗，但不推荐用于预防性治疗，主要原因是其不能降低脑室出血的几率[10]。目前布洛芬可以通过口服给药，也可以通过静脉或直肠给药，但口服给药的方式有效率更高[11]。
3.3对乙酰氨基酚
通过口服或静脉使用对乙酰氨基酚来治疗早产儿动脉导管未闭的研究逐渐受到更多人的关注。作为一种非经典的非甾体类抗炎药物，其药理作用主要是通过抑制前列腺素的合成酶来减少前列腺素的生成[12]。研究表明[13]，对乙酰氨基酚的有效性和安全性与传统治疗药物相当，但其副作用更少。与布洛芬相比，对乙酰氨基酚可能具有更低的肾脏损害风险，但需注意其肝损伤的风险。Terrin等[14]的荟萃分析进一步评估了对乙酰氨基酚的有效性和安全性，发现其有效性和布洛芬相似，且安全性不低于布洛芬。就其预防性使用而言，有研究表明[15]，胎龄小于32周的早产儿，在出生后72小时内使用对乙酰氨基酚，患儿动脉导管未闭的发生率从30.2%下降至14.7%，且未发现明显的副作用增加，但还需要更多的研究进一步评估。
4.小结和展望
目前，通过使用这些药物来治疗动脉导管未闭的有效性已经得到多项研究证实，且特定药物的使用有利于降低动脉导管未闭的患儿某些并发症或合并症，但这些药物的副作用也应在临床上得到充分的关注。就现有的证据来看，这些药物似乎并不能改善患儿的长期预后。在未来，随着临床上对于早产儿的救治水平的提高和研究进一步深入，对于更低胎龄的早产儿动脉导管未闭的治疗启动时机和治疗药物值得进一步探索。
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