湖南省人民医院心内科湖南长沙410005
【摘要】目的：探讨左卡尼汀与曲美他嗪单用或联用对冠心病患者临床表现的影响。方法：j将冠心病患者102例随机分为左卡尼汀组、曲美他嗪组、左卡尼汀和曲美他嗪联用组，以心绞痛发作次数及持续时间、ST段趋势图、硝酸甘油消耗量、6分钟步行试验为心肌缺血与运动耐量评价指标，评价两组治疗效果。结果：单用左卡尼汀组与单用曲美他嗪组相比，心绞痛发作次数及持续时间、ST段趋势图（ST段压低次数、时间、振幅）、硝酸甘油消耗量、Curtis-Walker评分差异无统计学意义，而左卡尼汀和曲美他嗪联用组显著高于单用组，差异有统计学意义。6MWT、临床疗效评定结果表明，联用组低于单用组，单用左卡尼汀组与单用曲美他嗪组差异无统计学意义。讨论：本实验结果表明左卡尼汀或曲美他嗪单独使用优于联合使用，为临床用药提供参考。
【关键词】左卡尼汀曲美他嗪冠心病心肌代谢
前言
本研究旨在探索左卡尼汀和曲美他嗪单用或联用，在心肌缺血表现、运动耐量及发生心血管不良事件方面有无差异。
1资料与方法
1.1研究对象
选取2014年9月至2015年9月湖南省人民医院心内科符合纳入和排出标准冠心病患者105例。经湖南省人民医院伦理委员会批准，并和患者及其家属签署知情同意书。入选标准：（1）、确诊为冠心病的患者。（2）入院前1个月内未曾接受过左卡尼汀、曲美他嗪治疗的患者。（3）经常规抗心绞痛药物治疗仍有心绞痛症状反复发作的患者。排除标准：（1）急性心肌梗死的患者。（2）严重心衰患者，MYHA心功能IV级或EF<30%。（3）血液动力学不稳定、严重心律失常、瓣膜性心脏病、心包疾病、机械性梗阻、急性肺栓塞、心肌淀粉样变的患者。（4）合并严重肝、肾功能不全患者。（5）合并严重感染、严重贫血(Hb≤60g/L)者。（6）合并严重脑卒中(危及生命)、癫痫；、恶性肿瘤、免疫系统疾病等、血液系统严重疾病等患者。（7）对抗血栓药物过敏史，药物源性血细胞严重减少病史。（8）酒精、药物滥用者。（9）对左卡尼汀与曲美他嗪及其衍生物过敏者。
1.2研究方法
将102例患者随机分组到左卡尼汀组、曲美他嗪组、左卡尼汀和曲美他嗪联用组，每组各34例。每组患者均同时进行常规药物治疗，常规治疗包括给予阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、钙离子拮抗剂、硝酸酯类、前列地尔。左卡尼汀注射液2g/次，静滴，每天一次。盐酸曲美他嗪片，20mg，口服，一天三次，三组均连续治疗7天。
1.3观察指标
1.3.1心绞痛发作次数及持续时间
观察各组患者在治疗7天内心绞痛的发作次数和持续时间。
1.3.2ST段趋势图
主要是记录各组患者在治疗7天内ST段压低的幅度、时间、次数。
1.3.3硝酸甘油消耗量
统计治疗期间因心绞痛急性发作舌下含服硝酸甘油的剂量。
1.3.46min步行试验
3个处理组患者治疗结束后都沿平直走廊尽可能快行走，测定6min内能走的最大距离。分别进行4次，如果4次步行距离的差异在10%以内，取4次的平均值，若超过10%则再增加1次。6min最大步行距离在150～425m之间为入选标准。
1.3.5临床疗效评定标准
显效：临床主要症状、体征明显好转，心功能改善II级或以上；有效：症状、体征好转，心功能改善I级或以上；无效：心功能改善不明显或症状、体征无好转，甚至病情恶化。
1.3.6Curtis-Walker评分
患者在治疗期间行24小时动态心电图检查，观察两组患者间以及每一组的治疗期间有无恶性心律失常发生险，看发生人数有无统计学差异。判断标，综合评估风准按照Curtis-Walker评分系统进行恶性心律失常的各个类别的量化评估，以Curtis-Walker评分≥3分为发生恶性心律失常的标准。
Curtis-Walker评分系统评分标准：0分，无心律失常；1分，房性心律失常（如房早、房颤等），偶发室早（平均每分钟发作次数不足3次）；2分，室早二联律（指每个正常的窦性心律之后紧跟着一个室性期前收缩），三联律（指每两个正常的窦性心律之后紧跟着一个室性期前收缩），频发室早（平均每分钟室性早搏发作次数大于3次），二度房室传导阻滞；3分，短阵室速（连续3个或3个以上的室性早搏连续出现，持续时间30秒以内），多源室早（室性早搏QRS波群形态不同）；4分，室速（连续性室性早搏发作，时间持续超过30秒），三度房室传导阻滞；5分，室颤，死亡。
1.3.7恶性心血管事件发生率[1]
（1）急性心肌梗死
主要以治疗期间心绞痛发作持续>30分钟以上不缓解，或查心电图发现ST异常抬高，急查心肌酶水平升高，比较发生人数比例是否有统计学差异。
（2）心源性猝死
心脏性猝死系指由于各种心脏原因所致的突然死亡。可发生于原来有或无心脏病的患者中，常无任何危及生命的前期表现，突然意识丧失，在急性症状出现后1小时内死亡，属非外伤性自然死亡，特征为出乎意料的迅速死亡。91%以上的SCD是心律失常所致，而某些非心电意外的情况如心脏破裂、肺栓塞等亦可于1小时内迅速死亡，但其发生机制及防治则与心律失常性猝死相异。本研究主要观察两组患者治疗期间发生心源性猝死人数，是否有统计学差异。
1.4统计学方法
本研究采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料用(均数±标准差)表示，计数资料用（%）表示。正态分布时三组之间的两两比较采用ANOVA（方差分析）的S-N-K检验，对非正态分布及方差不齐资料，三组之间的两两比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1基本临床资料对比
三组患者基本临床资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性（见表1）。
3讨论
正常心肌细胞的主要能量来源来自脂肪酸β氧化，葡萄糖、氨基酸代谢是次要的能量来源。脂肪酸、葡萄糖等代谢障碍可导致心肌细胞能量代谢方式发生变化，引起心室重塑，出现心脏缺血表现、运动耐量下降及心功能减退[2,3]。冠心病患者心肌细胞缺血缺氧，使细胞的主要能量来源脂肪酸β氧化被抑制，心肌细胞肉毒碱水平下降，导致脂酰CoA和游离脂肪酸在细胞质内堆积，细胞缺氧时，糖代谢主要进入糖酵解途径，ATP生成减少，离子泵的正常功能和透膜钠－钾流运转功能降低，细胞内环境失衡，并抑制多种酶的活性，使心肌细胞损伤、坏死。改善心衰心肌细胞能量代谢有利于纠正冠心病心肌的能量代谢紊乱[4]。
左卡尼汀主要参与调节细胞的脂肪酸代谢，是脂肪酸β氧化的重要辅助因子，参与转运长链脂肪酸进入线粒体内使其参与β氧化，可以减轻脂酰CoA等有害物质的堆积对丙酮酸脱氢酶和腺核苷酸转位酶的抑制，促使心脏能量代谢回到有氧氧化[5]，提高ATP水平，有利于改善心肌细胞的能量代谢[。而曲美他嗪（的主要药理作用机制是葡促进萄糖有氧氧化,恢复糖酵解与糖有氧氧化之间的耦联，直接抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT）及耗氧较多的FFA氧化（约有5%的长链脂肪酸呈游离状态）,在氧耗较少的情况下产生ATP,保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，保证离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定，从而达到优化线粒体能量代谢、保护心肌细胞的作用。因此两种药物在机制上存在相悖之处。Lopaschuk等研究表明高效的脂肪酸氧化可抑制葡糖糖氧化和吸收、乳酸的吸收。而脂肪酸氧化比糖氧化更容易导致不良预后，部分欧洲国家对于左卡尼汀和盐酸曲美他嗪联用提出了限制使用。HamdanM等已经通过大鼠试验表明，曲美他嗪的衍生物S-15176以15mg/kg/d的剂量肌肉注射2周，心脏线粒体内膜上的CPT-1（肉碱脂酰转移酶I）20%的活性被抑制。
以心绞痛发作次数及持续时间、ST段趋势图（ST段压低次数、时间、振幅）、硝酸甘油消耗量来反映心肌缺血，6MWT用以评定患者的运动耐力，评价心脏的储备功能及药物治疗的疗效。以临床疗效评定标准为疗效评价指标，以Curtis-Walker评分、AMI、SCD为不良事件评价指标。结果表明，单用左卡尼汀组与单用曲美他嗪组相比，心绞痛发作次数及持续时间、ST段趋势图（ST段压低次数、时间、振幅）、硝酸甘油消耗量、Curtis-Walker评分差异无统计学意义，而左卡尼汀和曲美他嗪联用组显著高于单用组，差异有统计学意义（P<0.05）。6MWT、临床疗效评定结果表明，联用组低于单用组，单用左卡尼汀组与单用曲美他嗪组差异无统计学意义。AMI、SCD三组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。
总之，本实验结果表明左卡尼汀或曲美他嗪单独使用优于联合使用，为临床用药提供参考。但本研究存在一定局限性：（1）病例数较少，为小样本研究，可能会产生统计结果偏差，有待进一步扩大样本量研究；（2）观察时间仅为用药期间1周内，没有长期对观察指标进一步随访；（3）仅观察了患者心绞痛发作次数时间、心电图、硝酸甘油消耗量、6MWT、临床疗效评定、Curtis-Walker评分、SCD等指标，相关精准观察指标尚待进一步研究。
参考文献：
[1]李小鹰等,冠心病药物治疗.心血管疾病药物治疗学第2版,2013.9(2):p.430.
[2]戴军,曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用.心血管病学进展,2001(05):p.278-280.
[3]Sambandam,N.,etal.,Energymetabolisminthehypertrophiedheart.HeartFailRev,2002.7(2):p.161-73.
[4]Fragasso,G.,etal.,Metabolictherapyofheartfailure.CurrPharmDes,2008.14(25):p.2582-91.
[5]李凤彩,尼可地尔对于严重冠心病三支病变患者的疗效观察.2014,河北医科大学.
[6]潘娟(1990-)，女，湖南师范大学附属第一医院湖南省人民医院心内科，硕士研究生
通讯作者：彭建强，湖南省人民医院主任医师，教授，研究方向：心力衰竭基因治疗。