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【摘要】糖尿病是一种慢性代谢性疾病，目前糖尿病药物治疗首选二甲双胍类药物。近年来一些新靶点作用的药物已经上市，还有部分正在研发之中。本文就胰高血糖素样肽-1类似物、二肽基肽酶-4抑制剂、葡萄糖激酶激动剂做一简单的概述。
【关键词】糖尿病；胰高血糖素样肽-1类似物；二肽基肽酶-4抑制剂；葡萄糖激酶激动剂
糖尿病是一种由胰岛素绝对或相对不足，或利用低下引起的以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病。据国际糖尿病联盟数据显示，截止2017年全球糖尿病患者人数达到4.5亿，预计2045年可突破6亿人。糖尿病防治除了健康饮食、合理运动等方式外，积极的药物治疗显得十分必要。目前，治疗糖尿病的传统口服降糖药物有双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂等。近年来也有一些新的作用靶点的药物陆续上市，例如二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1类似物等。现将一些新作用靶点的药物作用机制、安全性、及研究新进展作一简单概述。
1.胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1类似物）目前该类上市药物有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽[1]。GLP-1是肠促胰素的一种，该类药物是其类似物，是GLP-1受体激动剂。通过激动GLP-1受体（GLP-1R），可激活多条细胞信号转导通路cAMP、Ca2+、PI3K等[2]。体内高糖状态下，GLP-1R通路被激活，产生大量的cAMP水平，激活PKA通路，同时抑制K+-ATP酶通道，使β细胞去极化从而增加Ca2+细胞内流，刺激胰岛素的释放[3-5]。该类药物呈现葡萄糖依赖性胰岛素分泌，发挥降糖作用。有研究表明，该类药物可以控制食欲，延迟胃排空，从而减轻体质量[6]。该类药物除常见的胃肠道不适症状以外，在与二甲双胍类相比较，实验表明GLP-1受体激动剂降糖作用更理想，低血糖发生率更低[7]。同时，在小鼠实验中，表明GLP-1具有心血管保护作用，提示该类药物可能让糖尿病患者除降糖以外，可以有更多的心血管获益[8]。
2.二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂）目前该类上市的药物有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、以及与二甲双胍组成的复方制剂[1]。二肽基肽酶（DPP-4）能迅速使GLP-1降解，该类药物能抑制DPP-4的活性，从而增加内源性GLP-1发挥降糖作用。该类药物与GLP-1类似物相比较，无法额外增加GLP-1的数量，只能保留原有GLP-1的生理作用，因而降糖作用更弱[9]。最常见的不良反应为胃肠道反应。与二甲双胍类相比较，低血糖的发生率较低，临床应用更安全。同时DPP-4抑制剂未呈现明显的体质量改变，能更好的提高依从性[10]。然而，目前的临床实验中并未显示该类药物带来更多的心血管获益。
3.葡萄糖激酶激动剂（GK）目前该类药物处于研发阶段，还未上市。肝脏的葡萄糖激酶能促进肝糖原的合成并储存，β胰岛细胞的葡萄糖激酶能促进胰岛素的分泌，从而降低血糖[11]。部分在研GK，呈现出激动β胰岛细胞过多，出现低血糖的不良反应。或许开发“部分激动剂”是未来该类药物研究的一个方向。
除次以外，目前正在开发胰高血糖素受体拮抗剂，胰高血糖素对血糖的调节作用刚好与胰岛素相反，它的拮抗剂有望降低血糖。β胰岛细胞中G蛋白偶联受体119（GPR119）也备受关注，在研的GPR119激动剂能够促进胰岛素的分泌，并呈现葡萄糖剂量相关性【12】。还有其他的一些在研活性成分表现出降血糖的作用。例如腺苷酶活化蛋白酶激酶(AMPK)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制、11β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂等。随着研究的深入，这些新靶点药物有望被开发。当然，目前上市的这些新靶点药物可能还需要进一步的临床验证其疗效及安全性。
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