导读:本文包含了福莫司汀论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:原发中枢神经系统淋巴瘤,甲氨蝶呤,全脑放疗,福莫司汀
福莫司汀论文文献综述
王小利[1]（2019）在《以福莫司汀为基础方案对比以大剂量甲氨蝶吟为基础方案治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的疗效分析》一文中研究指出背景原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma,PCNSL),为局限于大脑、小脑、脑干、软脑膜、脊髓、眼等中枢神经系统部位,无中枢神经系统以外部位累及的罕见的结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。在美国约占原发脑肿瘤的2.2%,占NHL 2-3%。PCNSL的发病率呈逐渐上升趋势,其发病机制尚不明确,约90%PCNSL患者病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphom,DLBCL),其余为低度恶性的淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤。目前尚无标准治疗方案,以大剂量甲氨蝶呤(High-dose methotrexate,HD-MTX)为基础方案化疗联合全脑放疗(Whole-brain radiotherapy,WBRT)是一线治疗常用的方案,但是HD-MTX化疗毒性反应较重,WBRT可出现迟发性神经毒性,导致脑白质病和认知功能下降。福莫司汀是亚硝脲类抗肿瘤药物,具有相对分子量小、脂溶性好的特征,因容易透过血脑屏障而对诸如脑胶质瘤等中枢神经系统恶性肿瘤有明显疗效。我们中心前期研究了福莫司汀、替尼泊苷联合地塞米松(fotemustine,teniposide and dexamethasone,FTD)对比大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷(High-doze methotrexate plus cytarabine,HD-MA)一线治疗PCNSL的疗效与安全性,结果显示FTD方案客观缓解率(Overall response rate,ORR)达88%与HD-MA方案疗效相当且不良反应较轻。基于以上研究,本课题拟通过研究以福莫司汀为基础方案对比以大剂量甲氨蝶呤为基础方案一线治疗PCNSL的疗效及不良反应,同时讨论其可能的预后因素,以便为PCNSL患者提供安全有效的治疗方案。资料和方法1.入组标准和排除标准:回顾性分析自2011年12月至2018年05月郑州大学第一附属医院收治的PCNSL患者61例。纳入标准为:(1)经2名以上经验丰富的病理科教授诊断为PCNSL;(2)年龄≥14岁;(3)未接受化疗、放疗或靶向治疗的初治患者;(4)至少一个可测量病灶;(5)无化疗禁忌证(如肝肾功能损害、恶病质等)。排除标准为:(1)年龄<14岁;(2)既往接受过化疗、放疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗;(3)人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染;(4)器官移植病史;(5)有任何不可控制的内科疾病者(包括活动性感染,未控制的糖尿病,严重心脏、肝脏、肾脏功能不全及间质性肺炎等);(6)妊娠及哺乳期女性;(7)合并恶液质者;(8)既往患有其他恶性肿瘤者;(9)患有精神病者。2.治疗方案:61例患者中39例患者接受以福莫司汀为基础的化疗方案治疗,其中21例患者化疗后行WBRT;22例患者接受以甲氨蝶呤为基础的化疗方案治疗,其中13例患者化疗后行WBRT。所有患者在化疗过程中均接受甲氨蝶呤(12mg)、阿糖胞苷(50mg)和地塞米松(5mg)鞘内注射。每2个周期进行疗效评价,并记录所有不良反应,治疗结束后每3个月进行疗效评价。3.疗效判断标准:疗效评价标准采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组(International PCNSL Collaborative Group,IPCG)的评价标准,不良反应依照美国国立癌症研究所(NCI)CTCAE 3.0不良反应判定标准。根据临床表现、MRI或CT评估迟发性神经毒性。无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为确诊至患者疾病复发、进展、死亡或末次随访的时间;总生存期(overall survival,OS)定义为确诊至患者死亡或末次随访的时间。4.统计学方法:统计学分析采用SPSS21.0软件,通过卡方检验比较组间分类资料相关因素,生存分析采用Kaplan-Meier法,通过log-rank检验比较生存率,多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。所有报告的P值均为双侧,P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.临床特征:61例患者中男性32例,女性29例,男女比例为1.1:1。中位发病年龄53岁(14-74岁),年龄≤60岁患者47例(77%)。ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)评分<2分3例(5%),乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高患者23例(38%),血清β_2微球蛋白水平升高患者2例(3%)。43例(70%)累及脑深部结构,脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)生化检查发现31例(51%)患者蛋白水平升高。临床表现主要为颅内压增高和局灶性神经系统损害。以福莫司汀为基础方案化疗组39例,以甲氨蝶呤为基础方案化疗组22例;以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组21例,以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组13例;化疗联合放疗组34例,单纯化疗组27例。以上各组患者年龄、性别、ECOG评分、血清LDH水平、血清β_2微球蛋白水平、CSF蛋白水平、颅内深部病灶等基本特征构成无统计学差异(P>0.05)。除1例患者病理类型为间变淋巴瘤激酶阳性间变大细胞性淋巴瘤(2%)外,余均为DLBCL。2.近期疗效与远期疗效:随访日期截止为2018年09月30日。中位随访时间15(1-81)个月。各组中位PFS和OS均未达到。以福莫司汀为基础方案化疗组与以甲氨蝶呤为基础方案化疗组ORR分别为87%和86%,差异无统计学意义(P>0.05)。以福莫司汀为基础方案化疗组和以甲氨蝶呤为基础方案化疗组3年PFS率和OS率分别为58%和60%、50%和67%,两组患者的PFS率和OS率差异均无统计学意义(P>0.05)。以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组和以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组放疗后ORR分别为57%和38%,差异无统计学意义(P>0.05)。以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组和以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组3年PFS率和OS率分别为48%和54%、74%和91%,两组患者的PFS率和OS率差异均无统计学意义(P>0.05)。化放疗联合组和单纯化疗组ORR分别为50%和89%,差异有统计学意义(P=0.001)。化放疗联合组和单纯化疗组3年PFS率分别为59%和51%(P=0.135),化放疗联合组和单纯化疗组3年OS率分别为69%和53%(P=0.028),两组PFS率差异无统计学意义,OS率差异有统计学意义。3.毒副作用:以甲氨蝶呤为基础方案化疗组3-4级贫血发生率较以福莫司汀为基础方案化疗组明显升高,差异具有统计学差异(P=0.001)。以甲氨蝶呤为基础方案化疗组2例出现3-4级神经毒性,分别出现运动障碍和瘫痪。2例放疗所致3-4级神经毒性患者(1例为以福莫司汀为基础方案化疗联合放疗组,1例为以甲氨蝶呤为基础方案化疗联合放疗组)均为脑白质病。4.预后分析:单因素分析结果显示血清β_2微球蛋白水平升高和C-myc表达是预后的不良因素(P<0.05),多因素分析结果显示血清β_2微球蛋白水平是独立的预后因素(P=0.034)。结论1.以福莫司汀为基础方案一线治疗PCNSL疗效与以甲氨蝶呤为基础方案相当,毒副作用发生率低。2.化放疗联合治疗可提高PCNSL患者生存。3.血清β_2微球蛋白水平是PCNSL独立的预后因素。(本文来源于《郑州大学》期刊2019-05-01）
段玲玲[2]（2018）在《福莫司汀、替尼泊苷及地塞米松对比大剂量曱氨蝶呤及阿糖胞苷治疗原发中枢神经系统淋巴瘤开放随机前瞻性临床研究》一文中研究指出背景目的原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是指原发于中枢神经系统(包括脑、眼、脊髓、脑脊膜等)而无其他部位受累的一类较罕见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),约占所有颅内肿瘤的2%~4%,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的4%~6%,近年来其发病率呈逐渐增高趋势。PCNSL具有高侵袭性,病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)为主,免疫功能正常和缺陷的患者均可出现。一线治疗以高剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)为基础的综合治疗方案为主。化疗及放疗联合可显着提高疗效,但HD-MTX联合全脑放疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)可明显增加脑白质病的发病率,引起极大的长期神经毒性。所以,本研究拟开展福莫司汀(fotemustine)、替尼泊苷(teniposide)及地塞米松(dexamethasone)化疗方案对比大剂甲氨蝶呤联合阿糖胞苷(cytarabine)一线治疗PCNSL的前瞻性、随机对照临床试验,探索这一新的治疗方法,旨在降低毒副作用的同时提高PCNSL患者的疗效,分析患者的近远期疗效及化疗相关毒副作用,同时,拟在这一临床试验的背景下探讨PCNSL的预后影响因素,最终使更多PCNSL患者获益。资料与方法1.入组标准:纳入郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心自2011年11月至2015年12月收治的初治的免疫功能正常PCNSL患者49例,所有患者病理诊断均根据WHO分类方案确诊。入选标准:1)年龄14~69岁;2)东部肿瘤协作组体力状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)≤2分;3)预计生存期3个月以上;4)经组织活检病理学确诊的PCNSL(局限于脑、脊髓、脑脊膜和眼部,无全身其他部位受累的淋巴瘤);5)既往未行过化疗或放疗;6)无化疗禁忌症(血象及生理检查结果时间<7天);7)根据RECIST标准至少有一个可测量病灶;8)无与本方案相冲突的其他严重疾病;9)育龄期妇女妊娠试验阴性;10)患者可随访且签署知情同意书;11)除对症治疗外,接受治疗期间不同时使用其他抗肿瘤药物包括中药抗肿瘤治疗、免疫治疗。2.治疗方案:根据随机化表将所有符合研究的患者按随机1:1分为试验组和对照组。试验组采用福莫司汀+替尼泊苷+地塞米松化疗方案(FTD组):福莫司汀100 mg/m~2,第1天,避光输注1小时;替尼泊苷60 mg/m2,第2~4天使用;地塞米松40 mg/天,连用5天。对照组采用大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷方案(HD-MA组):甲氨蝶呤3.5g/m~2;阿糖胞苷1.0 g/m~2,每12小时1次,第2~3天使用。根据患者是否存在颅高压的情况,加用甘露醇对症治疗。所有患者化疗期间均行腰椎穿刺给予鞘内注射化疗药物。具体方案:地塞米松5mg+甲氨蝶呤12mg+阿糖胞苷50mg,每周期2次。部分患者出现4级不良反应,化疗药物减量20%。每周期21天,2个周期结束评价疗效,并记录不良反应。治疗4周期后完全缓解(complete remission,CR)者,若年龄<60岁给予巩固性全脑放疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)30Gy,若年龄≥60岁者采取观察等待;未达CR者无论年龄均给予挽救性WBRT 30Gy+肿瘤局部缩野照射达45Gy。此实验在ClinicalTrials.gov注册(注册号:NCT01960192)。在临床试验前提下,取切除活检的肿瘤组织,常规固定、脱水、石蜡包埋,进行4um厚连续切片,苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色,光镜下观察观察肿瘤组织病理学特点。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)Envision染色方法检测Bcl-2、Bcl-6、c-Myc、MUM-1、CD5、CD10、PTEN、P53和Ki-67等指标的表达。该研究内容和过程严格遵循国际及国家颁布的有关生物医学研究的伦理要求。所有纳入研究的患者均签署知情同意书。3.疗效判断标准:所有患者均采用2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤诊断标准,并经过CT或PET/CT检查排除了中枢神经系统以外的病变,确诊为原发中枢神经系统淋巴瘤。疗效标准采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组的疗效标准(International PCNSL Collaborative Group,IPCG),不良反应依照美国国立癌症研究所(NCI)CTCAE 3.0不良反应判定标准分为0~4级。根据临床检查、MRI或CT检查白质改变或脑萎缩影像学检查评估迟发性神经毒性。总生存期(overall survival,OS)定义为确诊至患者因疾病死亡或末次随访的时间;无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为确诊至患者疾病复发、进展、因疾病死亡或末次随访的时间。4.统计学处理:采用统计软件SPSS21.0及GraphPad Prism 6.0软件包对患者临床资料及生存进行统计学处理。定性资料以率(%)表示,采用χ检验比较组间患者缓解率,等级资料采用Mann-Whitney检验。采用Kaplan-Meier法分析生存,采用Log-rank检验比较生存率;采用COX比例风险回归模型法进行多因素生存分析,均以P<0.05为检验标准。结果1.患者特征及分组:根据入组及排除标准,共纳入符合研究患者49例。49例PCNSL患者中位发病年龄为55(16~69)岁,男性30例,女性19例,男女比为1.6∶1。年龄≤60岁患者33例(67%)。ECOG评分≤1分20例(41%),LDH升高患者23例(47%)。头颅MRI示单一病灶患者9例(18%),其中1例病灶位于脊髓,1例位于眼,另外40例(82%)累及脑深部结构,脑脊液生化检查发现蛋白水平升高者28例(57%)。颅内压增高及局灶性神经系统损害为主要表现。头颅MRI平扫+强化检查示,T1相呈略低信号或等信号,T2相呈等信号或高信号,多数病例显像强化后均显示均匀或结节状强化。少数可致中线移位或脑室受压。FTD组24例患者,HD-MA组25例患者。两组患者年龄、性别、ECOG分、LDH水平、CSF蛋白水平、颅内深部病灶等基本特征构成无统计学差异(P>0.05)。47例患者病理类型为DLBCL(96%);1例Burkitt淋巴瘤(2%);1例(2%)为介于弥漫大B细胞淋巴瘤及Burkit淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤。本组49例病例中Ki-67≥90%17例(35%)。Bcl-2、Bcl-6、c-Myc、MUM-1、CD5、CD10、PTEN和p53表达频率分别为61%、65%、57%、73%、59%、15%、53%和55%。2.近期疗效及远期生存:随访日期截至2017年11月。中位随访时间为28.8(4.2~74.0)个月。FTD组8例获得CR,13例患者PR,CR率为33%,客观缓解率(overall response rate,ORR)为88%,HD-MA组10例(40%)患者获得CR,11例患者PR,ORR为84%。两组完全缓解率及客观缓解率差异无明显统计学意义(P>0.05)。49例患者中位总生存期(median overall survival,mOS)为44.9(95%置信区间:23.7~66.2)个月,中位无进展生存期为(median progression free survival,mPFS)为17.4(95%置信区间:13.6~21.2)个月。2年PFS率为38.6%,3年OS率为52.2%。FTD与HD-MA组的2年PFS率分别为37%和39%,中位PFS分别为17.4(95%置信区间:13.9~20.1)个月和16.7(95%置信区间:5.2~28.4)个月,两组差异无统计学意义(P=0.984)。3年OS,FTD组为51.1%,HD-MA组为54.3%,中位生存时间分别为48.8(95%置信区间:24.2~73.4)个月和44.9(95%置信区间:18.7~71.2)个月,两组差异无统计学意义(P=0.509)。3.毒副作用:所有患者均评估不良反应。HD-MA组粒细胞减少及肝功能损伤发生率较FTD组明显升高,差异具有统计学差异(P<0.05)。而且,1例患者因大剂量甲氨蝶呤加阿糖胞苷化疗后出现Ⅳ度粒细胞减少并发重症肺部感染最终导致病人死亡。共42例患者接受放疗,根据患者临床表现及MRI评估,13例患者发生延迟性神经毒性,8例发生于HD-MA组,5例发生于FTD组,差异无统计学意义(P=0.317)。4.预后分析:单因素分析结果显示年龄<60岁、ECOG评分≤1分及Bcl-6蛋白阳性表达是预后的有利因素(P<0.05)。采用COX回归模型进行多因素生存分析,结果显示年龄为独立的预后风险因素(P<0.05)。结论1.福莫司汀+替尼泊苷+地塞米松方案一线治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤客观缓解率高,疗效肯定,毒副作用发生率较低,值得推广。2.年龄≤60岁、ECOG评分≤1分及Bcl-6阳性表达的患者预后较好,年龄是PCNSL独立的预后影响因子。(本文来源于《郑州大学》期刊2018-05-01）
李强,李志军[3]（2016）在《立体定向放疗联合全脑放疗和福莫司汀治疗脑转移瘤的近期疗效、颅内无进展生存时间以及不良反应观察》一文中研究指出目的观察分析脑转移瘤患者采取立体定向放疗联合全脑放疗和福莫司汀治疗的近期疗效、颅内无进展生存时间以及不良反应。方法选取2012年6月~2013年6月期间我院收治的脑转移瘤患者62例,按治疗方法的不同,将接受单纯全脑放疗的31例患者作为对照组,将接受全脑放疗联合立体定向放疗的患者31例作为观察组,两组患者均在放疗第1d、7d、15d静脉滴注福莫司汀2mg/kg,对两组患者的近期效果进行统计对比,并对比两组患者的颅内紧张生存时间及不良反应发生情况。结果观察组有效率为90.32%,对照组有效率为70.97%,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者颅内无进展生存时间比较差异有统计学意义(P<0.05);观察组不良反应发生率为16.13%,对照组不良反应发生率为29.03%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论脑转移瘤在全脑放疗治疗基础上联合立体定向放疗和福莫司汀治疗的近期效果显着,且安全性好,值得临床推广应用。(本文来源于《中国中药杂志2015/专集：基层医疗机构从业人员科技论文写作培训会议论文集》期刊2016-04-21）
黄堃,邝先奎,韩伟,赵向通,闫焱[4]（2016）在《福莫司汀预防完全缓解期小细胞肺癌脑转移疗效观察》一文中研究指出目的观察福莫司汀对完全缓解期小细胞肺癌脑转移的预防作用。方法 68例完全缓解期小细胞肺癌患者随机分为2组。治疗组31例给予福莫司汀100 mg·m-2,静脉滴注,d1,8,21 d为1周期,重复2周期;对照组37例给予定期复查。比较15个月内2组脑转移发生率、无疾病进展生存期、1 a生存率。结果治疗组脑转移发生率低于对照组,无疾病进展生存期长于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05);2组1 a生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论早期应用福莫司汀可降低完全缓解期小细胞肺癌脑转移发生风险,延长患者无疾病进展生存期。(本文来源于《肿瘤基础与临床》期刊2016年01期）
张丽,夏玉兵,宫深谋[5]（2013）在《叁维适形调强放疗联合福莫司汀治疗脑转移瘤58例临床疗效探讨》一文中研究指出目的探讨叁维适形调强放疗联合福莫司汀治疗脑转移瘤患者的临床疗效。方法入组的患者均为脑转移瘤的初治患者,将患者随机分为单放组和放化组,两组放疗方法及剂量相同,放化组于放疗同期给予福莫司汀静滴,放疗结束后辅助化疗。结果治疗结束后对两组患者分别评价客观缓解率,放化组的客观缓解率、中位生存期明显优于放疗组。结论该试验中放疗同期给予静脉滴注福莫司汀治疗脑转移瘤患者取得较好的临床疗效。(本文来源于《中外医疗》期刊2013年28期）
李荔荣,赵建伟,胡昌辰,李军伟[6]（2013）在《福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗脑胶质瘤的临床疗效观察》一文中研究指出目的:观察福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗脑胶质瘤的临床疗效。方法:对笔者所在医院2009年3月-2013年3月收治的35例患有脑胶质瘤的患者进行分组,观察组18例给予常规立体定向放射治疗的同时给予福莫司汀治疗,对照组17例仅给予常规立体定向放射治疗。治疗一段时间后,按照世界卫生组织(WHO)实体肿瘤疗效评价标准对患者进行评价。结果:观察组中病情完全缓解(CR)5例;部分缓解(PR)8例;病情稳定(SD)3例;病情进展(PD)2例,对照组中病情完全缓解(CR)3例;部分缓解(PR)4例;病情稳定(SD)5例,病情进展(PD)5例。结论:对于治疗脑胶质瘤,福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗的临床治疗方法临床效果好,值得在临床上进行推广。(本文来源于《中外医学研究》期刊2013年23期）
孙振国[7]（2013）在《福莫司汀缓释微球的制备及其对LN229胶质瘤细胞抑制作用的实验研究》一文中研究指出【目的】制备福莫司汀-聚乳酸-羟基乙酸（poly-Lactide-co-Glycolide，PLGA）缓释微球，探讨福莫司汀对LN229胶质瘤细胞的局部缓释化疗作用，观察其对LN229胶质瘤细胞体外增殖、凋亡及耐药性的影响。相关结果可为进一步研究福莫司汀-PLGA缓释微球在胶质瘤化疗中的作用及效果打下基础。【方法】首先利用溶剂挥发萃取法制备福莫司汀-PLGA缓释微球，以扫描电镜进行形态学观察，并用高效液相色谱法（HighPerformanceLiquidChromatography,HPLC）测定福莫司汀-PLGA缓释微球中福莫司汀的含量、包封率及体外释放率。继而，以PLGA空载体和替尼泊苷分别作为阴性及阳性对照，同时设细胞空白对照，检测福莫司汀-PLGA缓释微球浸出液对LN229胶质瘤细胞的毒性作用，根据不同浓度梯度的抑制率拟合曲线，计算福莫司汀在多种细胞中的半数抑制浓度（IC50）值，以及药物作用时间与抑制程度的关系，比较有无统计学差异。同时采用PI和Hochest双染细胞，荧光显微镜观察细胞凋亡和坏死情况。最后探讨福莫司汀-PLGA缓释微球14d、21d浸出液、空白微载体14d、21d浸出液及替尼泊甙对O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanineDNA-methyltransferase,MGMT）表达的影响。【结果】1.制备福莫司汀-PLGA缓释微球，电镜测定微球粒径及表面特征，符合实验要求，灭菌备用。2.福莫司汀-PLGA缓释微球波峰良好，线性范围为0.1~100ug/ml，r=0.9995。低、中、高叁种浓度的回收率均大于98%，日内、日间精密度均小于3.5%。福莫司汀-PLGA缓释微球载药率和包封率分别为（4.81±0.36）%和（87.15±5.12）%。3．体外释放量1d为11.3%，28d的累积释放量为88.47%，可持续释放28d，符合缓释制剂的特征。4.14d福莫司汀-PLGA微球浸出液0.27μg/ml、2.7μg/ml、27μg/ml、270μg/ml、2700μg/ml，对LN229胶质瘤细胞的24h的抑制率分别0、8.74%、44.09%、47.06%、57.06%；21d福莫司汀-PLGA微球浸出液0.27μg/ml、2.7μg/ml、27μg/ml、270μg/ml、2700μg/ml对LN229胶质瘤细胞的24h的抑制率分别为0、10%、10.648%、2.315%、77.315%；其中空白-PLGA缓释微球14d、21d浸出液对LN229胶质瘤细胞的抑制率均为0。替尼泊苷0.1μg/ml、0.5μg/ml、2.5μg/ml、12.5μg/ml、62.5μg/ml对LN229胶质瘤细胞的24h的抑制率分别为0、5.15%、19.77%、52.17%、90.15%；5.福莫司汀-PLGA缓释微球14d浸出液呈剂量依赖性的诱导LN229胶质瘤细胞凋亡，抑制其生长，并可导致MGMT表达明显下降，福莫司汀-PLGA缓释微球21d浸出液（2700μg/ml）明显诱导LN229胶质瘤细胞凋亡，抑制其生长，并可导致MGMT表达明显下降；不同浓度替尼泊苷（Teniposide,VM-26）可以诱导LN229胶质瘤细胞凋亡并对细胞生长有较高的的抑制率，但是对细胞MGMT表达无影响。空白载体对LN229胶质瘤细胞的凋亡、抑制率、MGMT表达均无作用。【结论】1.溶剂挥发萃取方法制备的福莫司汀-PLGA缓释微球形态、直径等指标满意可消毒备用；2.高效液相色谱（HPLC）方法测定福莫司汀-PLGA峰形良好，回收率、微球载药率和包封率、体外释放等均在良好范围；3.福莫司汀-PLGA缓释微球可以诱导LN229胶质瘤细胞系凋亡，抑制其增殖，降低耐药相关基因MGMT的表达，从而为福莫司汀的化疗提供了新途径。第一部分福莫司汀-PLGA缓释微球的制备和体外释放研究目的：制备福莫司汀-PLGA缓释微球，对其进行表征观察，并研究其体外释放规律。方法：以溶剂挥发萃取法制备福莫司汀-PLGA缓释微球，扫描电镜进行形态学观察，测定粒径、包封率、载药率。建立测定福莫司汀浓度的HPLC法，观察其专一性、精密度、回收率、稳定性。将福莫司汀微球置于PBS液中，测定不同时间福莫司汀的释放量，绘制体外释放曲线。结果：福莫司汀-PLGA缓释微球制备方法可靠，微球直径约29μm，形态光滑圆整。微球载药率和包封率分别为（4.81±0.36）%和（87.15±5.12）%。所建立的HPLC法专一性好、灵敏度高、重现性好。福莫司汀峰形良好，无杂质峰干扰，线性范围为0.1-100μg/ml，r=0.9995。低、中、高叁种浓度的回收率均>98%，日内、日间精密度均<3.5%。体外释放量1d为11.3%，28d的累积释放量为88.47%，可持续释放28d。结论：福莫司汀-PLGA缓释微球符合缓释制剂特征，具有良好的体外释放性能。所建立的HPLC方法操作简便，准确可靠；第二部分微球浸出液对LN229胶质瘤细胞的毒性作用及MGMT表达的影响目的：探讨福莫司汀-PLGA缓释微球浸出液对LN229胶质瘤细胞的毒性作用及MGMT表达的影响。方法：MTT法检测福莫司汀-PLGA缓释微球浸出液对LN229胶质瘤细胞的抑制率。以空载体和替尼泊苷作为阴性及阳性对照，同时设细胞对照。根据不同浓度梯度的抑制率拟合曲线，计算福莫司汀-PLGA缓释微球在LN229细胞中的IC50（半数抑制浓度）值，是否随着药物作用时间的延长，细胞有明显被抑制改变，比较统计学差异。采用PI和Hochest双染，荧光显微镜观察细胞凋亡和坏死情况。福莫司汀-PLGA缓释微球14d、21d浸出液作用LN229细胞24小时后收集细胞，同时以空载体和替尼泊苷为阴性及阳性对照，采用Westernblot探讨福莫司汀-PLGA缓释微球14d、21d浸出液、空白微载体21d浸出液及替尼泊甙对MGMT表达的影响。结果：福莫司汀-PLGA微球浸出液呈剂量依赖性抑制LN229胶质瘤细胞的生长及诱导其凋亡，福莫司汀-PLGA缓释微球14d浸出液呈剂量依赖性的下调MGMT表达，福莫司汀-PLGA缓释微球21d浸出液（2700μg/ml）可导致MGMT表达明显下降；替尼泊苷呈剂量依赖性的诱导LN229胶质瘤细胞凋亡并对细胞生长有较高的的抑制率，但是对细胞MGMT表达无影响。空白载体对LN229胶质瘤细胞的凋亡、抑制率、MGMT表达均无作用。结论：福莫司汀-PLGA缓释微球可以诱导LN229胶质瘤细胞凋亡，抑制其增殖，降低耐药相关基因MGMT的表达，从而为福莫司汀的化疗提供了新途径。(本文来源于《南京医科大学》期刊2013-04-01）
闻华,尹忠民,张可帅[8]（2012）在《福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗脑胶质瘤的临床疗效观察》一文中研究指出目的探讨福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗脑胶质瘤的临床疗效。方法选取2005年2月～2011年10月入本院治疗的72例脑恶性胶质瘤术后患者为研究对象,将其随机分为实验组(福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗组)和对照组(单立体定向放射治疗组),每组36例,治疗结束后通过比较两组的治疗有效率和1年、2年及3年生存率评价临床疗效。结果实验组治疗总有效率为72.22%,明显高于对照组,38.89%,P<0.05;实验组患者1年、2年及3年的生存率分别为77.78%、44.44%、19.44%,均明显高于对应时间点对照组患者的58.33%、27.78%、8.33%,P<0.05。结论福莫司汀化疗联合立体定向放射治疗脑胶质瘤的临床疗效较单用立体定向放射治疗好,值得在临床推广。(本文来源于《肿瘤药学》期刊2012年03期）
武新虎,朱锡旭,沈泽天,李兵,沈君姝[9]（2012）在《替莫唑胺与福莫司汀治疗恶性脑胶质瘤的临床观察》一文中研究指出目的:比较替莫唑胺(TMZ)与福莫司汀(Fotemustine)治疗恶性脑胶质瘤的疗效、生存期及不良反应。方法:56例首次术后脑胶质瘤患者随机分为TMZ组和福莫司汀组各28例,两组患者均给予常规放疗,2Gy/d,5d/w,共持续6-7w,射线总剂量60-66Gy。放疗结束后1周开始化疗。TMZ组在放疗期间每日口服替莫唑胺75mg/m2,放疗结束后4周,继续口服TMZ(150-200)mg/(m2.d),5d/w,每5天为1个疗程,每疗程间隔23天,28天为1个治疗周期,根据患者耐受情况给药4-6个周期。福莫司汀组给予100mg/m2静脉滴注,每周1次连续3周,停药5周,维持期治疗每3周静脉注射1次,共4-6次。结果:TMZ组近期疗效(CR+PR)明显优于福莫司汀组(78.6%vs 50%,P<0.05);TMZ组1、2、3年生存率分别是71.4%(20/28)、39.3%(11/28)、28.6%(8/28),中位生存期22个月。Fotemustine组1、2、3年生存率分别是57.1%(16/28)、32.1%(9/28)、17.9%(5/28),中位生存期12个月。两组比较无显着差异(P>0.05),但有提高生存率的趋势。TMZ组恶心、呕吐及骨髓抑制程度明显低于福莫司汀组(P<0.001),而急慢性脑损伤无显着性差异(P>0.05)。结论:TMZ比福莫司汀可更明显地缩小肿瘤体积,提高近期疗效,有延长患者生存期的趋势,不良作用少,值得临床推广应用。(本文来源于《现代肿瘤医学》期刊2012年06期）
于兰,张小涛,张真,韩淑红,马学真[10]（2012）在《立体定向放疗联合全脑放疗和福莫司汀治疗脑转移瘤的临床观察》一文中研究指出目的:观察立体定向放疗联合全脑放疗和福莫司汀治疗脑转移瘤的近期疗效、颅内无进展生存时间以及不良反应。方法:72例脑转移瘤患者,随机分为36例立体定向放疗联合全脑放疗组(SRS联合组)和36例单纯全脑放疗组(WBRT组)。两组均在放疗的第1、8、15天静脉给予福莫司汀(2 mg/kg)。结果:SRS联合组和WBRT组的有效率分别是91.7%和72.2%,差异有统计学意义(χ~2=4.600,P<0.05),两组中位颅内无进展生存时间分别为9.0个月和7.0个月,差异有统计学意义(χ~2=4.159,P<0.05)。SRS联合组的中枢神经系统反应较WBRT组轻,两组差异有统计学意义。两组的主要不良反应为骨髓抑制,但大部分患者能耐受。结论:立体定向放疗联合全脑放疗可提高脑转移瘤的缓解率及颅内无进展生存时间。立体定向放疗联合全脑放疗和福莫司汀治疗脑转移瘤疗效高,不良反应可以耐受,是治疗脑转移瘤的较好选择。(本文来源于《中国肿瘤临床》期刊2012年10期）
福莫司汀论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
背景目的原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是指原发于中枢神经系统(包括脑、眼、脊髓、脑脊膜等)而无其他部位受累的一类较罕见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),约占所有颅内肿瘤的2%~4%,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的4%~6%,近年来其发病率呈逐渐增高趋势。PCNSL具有高侵袭性,病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)为主,免疫功能正常和缺陷的患者均可出现。一线治疗以高剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)为基础的综合治疗方案为主。化疗及放疗联合可显着提高疗效,但HD-MTX联合全脑放疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)可明显增加脑白质病的发病率,引起极大的长期神经毒性。所以,本研究拟开展福莫司汀(fotemustine)、替尼泊苷(teniposide)及地塞米松(dexamethasone)化疗方案对比大剂甲氨蝶呤联合阿糖胞苷(cytarabine)一线治疗PCNSL的前瞻性、随机对照临床试验,探索这一新的治疗方法,旨在降低毒副作用的同时提高PCNSL患者的疗效,分析患者的近远期疗效及化疗相关毒副作用,同时,拟在这一临床试验的背景下探讨PCNSL的预后影响因素,最终使更多PCNSL患者获益。资料与方法1.入组标准:纳入郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心自2011年11月至2015年12月收治的初治的免疫功能正常PCNSL患者49例,所有患者病理诊断均根据WHO分类方案确诊。入选标准:1)年龄14~69岁;2)东部肿瘤协作组体力状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)≤2分;3)预计生存期3个月以上;4)经组织活检病理学确诊的PCNSL(局限于脑、脊髓、脑脊膜和眼部,无全身其他部位受累的淋巴瘤);5)既往未行过化疗或放疗;6)无化疗禁忌症(血象及生理检查结果时间<7天);7)根据RECIST标准至少有一个可测量病灶;8)无与本方案相冲突的其他严重疾病;9)育龄期妇女妊娠试验阴性;10)患者可随访且签署知情同意书;11)除对症治疗外,接受治疗期间不同时使用其他抗肿瘤药物包括中药抗肿瘤治疗、免疫治疗。2.治疗方案:根据随机化表将所有符合研究的患者按随机1:1分为试验组和对照组。试验组采用福莫司汀+替尼泊苷+地塞米松化疗方案(FTD组):福莫司汀100 mg/m~2,第1天,避光输注1小时;替尼泊苷60 mg/m2,第2~4天使用;地塞米松40 mg/天,连用5天。对照组采用大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷方案(HD-MA组):甲氨蝶呤3.5g/m~2;阿糖胞苷1.0 g/m~2,每12小时1次,第2~3天使用。根据患者是否存在颅高压的情况,加用甘露醇对症治疗。所有患者化疗期间均行腰椎穿刺给予鞘内注射化疗药物。具体方案:地塞米松5mg+甲氨蝶呤12mg+阿糖胞苷50mg,每周期2次。部分患者出现4级不良反应,化疗药物减量20%。每周期21天,2个周期结束评价疗效,并记录不良反应。治疗4周期后完全缓解(complete remission,CR)者,若年龄<60岁给予巩固性全脑放疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)30Gy,若年龄≥60岁者采取观察等待;未达CR者无论年龄均给予挽救性WBRT 30Gy+肿瘤局部缩野照射达45Gy。此实验在ClinicalTrials.gov注册(注册号:NCT01960192)。在临床试验前提下,取切除活检的肿瘤组织,常规固定、脱水、石蜡包埋,进行4um厚连续切片,苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色,光镜下观察观察肿瘤组织病理学特点。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)Envision染色方法检测Bcl-2、Bcl-6、c-Myc、MUM-1、CD5、CD10、PTEN、P53和Ki-67等指标的表达。该研究内容和过程严格遵循国际及国家颁布的有关生物医学研究的伦理要求。所有纳入研究的患者均签署知情同意书。3.疗效判断标准:所有患者均采用2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤诊断标准,并经过CT或PET/CT检查排除了中枢神经系统以外的病变,确诊为原发中枢神经系统淋巴瘤。疗效标准采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组的疗效标准(International PCNSL Collaborative Group,IPCG),不良反应依照美国国立癌症研究所(NCI)CTCAE 3.0不良反应判定标准分为0~4级。根据临床检查、MRI或CT检查白质改变或脑萎缩影像学检查评估迟发性神经毒性。总生存期(overall survival,OS)定义为确诊至患者因疾病死亡或末次随访的时间;无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为确诊至患者疾病复发、进展、因疾病死亡或末次随访的时间。4.统计学处理:采用统计软件SPSS21.0及GraphPad Prism 6.0软件包对患者临床资料及生存进行统计学处理。定性资料以率(%)表示,采用χ检验比较组间患者缓解率,等级资料采用Mann-Whitney检验。采用Kaplan-Meier法分析生存,采用Log-rank检验比较生存率;采用COX比例风险回归模型法进行多因素生存分析,均以P<0.05为检验标准。结果1.患者特征及分组:根据入组及排除标准,共纳入符合研究患者49例。49例PCNSL患者中位发病年龄为55(16~69)岁,男性30例,女性19例,男女比为1.6∶1。年龄≤60岁患者33例(67%)。ECOG评分≤1分20例(41%),LDH升高患者23例(47%)。头颅MRI示单一病灶患者9例(18%),其中1例病灶位于脊髓,1例位于眼,另外40例(82%)累及脑深部结构,脑脊液生化检查发现蛋白水平升高者28例(57%)。颅内压增高及局灶性神经系统损害为主要表现。头颅MRI平扫+强化检查示,T1相呈略低信号或等信号,T2相呈等信号或高信号,多数病例显像强化后均显示均匀或结节状强化。少数可致中线移位或脑室受压。FTD组24例患者,HD-MA组25例患者。两组患者年龄、性别、ECOG分、LDH水平、CSF蛋白水平、颅内深部病灶等基本特征构成无统计学差异(P>0.05)。47例患者病理类型为DLBCL(96%);1例Burkitt淋巴瘤(2%);1例(2%)为介于弥漫大B细胞淋巴瘤及Burkit淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤。本组49例病例中Ki-67≥90%17例(35%)。Bcl-2、Bcl-6、c-Myc、MUM-1、CD5、CD10、PTEN和p53表达频率分别为61%、65%、57%、73%、59%、15%、53%和55%。2.近期疗效及远期生存:随访日期截至2017年11月。中位随访时间为28.8(4.2~74.0)个月。FTD组8例获得CR,13例患者PR,CR率为33%,客观缓解率(overall response rate,ORR)为88%,HD-MA组10例(40%)患者获得CR,11例患者PR,ORR为84%。两组完全缓解率及客观缓解率差异无明显统计学意义(P>0.05)。49例患者中位总生存期(median overall survival,mOS)为44.9(95%置信区间:23.7~66.2)个月,中位无进展生存期为(median progression free survival,mPFS)为17.4(95%置信区间:13.6~21.2)个月。2年PFS率为38.6%,3年OS率为52.2%。FTD与HD-MA组的2年PFS率分别为37%和39%,中位PFS分别为17.4(95%置信区间:13.9~20.1)个月和16.7(95%置信区间:5.2~28.4)个月,两组差异无统计学意义(P=0.984)。3年OS,FTD组为51.1%,HD-MA组为54.3%,中位生存时间分别为48.8(95%置信区间:24.2~73.4)个月和44.9(95%置信区间:18.7~71.2)个月,两组差异无统计学意义(P=0.509)。3.毒副作用:所有患者均评估不良反应。HD-MA组粒细胞减少及肝功能损伤发生率较FTD组明显升高,差异具有统计学差异(P<0.05)。而且,1例患者因大剂量甲氨蝶呤加阿糖胞苷化疗后出现Ⅳ度粒细胞减少并发重症肺部感染最终导致病人死亡。共42例患者接受放疗,根据患者临床表现及MRI评估,13例患者发生延迟性神经毒性,8例发生于HD-MA组,5例发生于FTD组,差异无统计学意义(P=0.317)。4.预后分析:单因素分析结果显示年龄<60岁、ECOG评分≤1分及Bcl-6蛋白阳性表达是预后的有利因素(P<0.05)。采用COX回归模型进行多因素生存分析,结果显示年龄为独立的预后风险因素(P<0.05)。结论1.福莫司汀+替尼泊苷+地塞米松方案一线治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤客观缓解率高,疗效肯定,毒副作用发生率较低,值得推广。2.年龄≤60岁、ECOG评分≤1分及Bcl-6阳性表达的患者预后较好,年龄是PCNSL独立的预后影响因子。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
福莫司汀论文参考文献
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