导读:本文包含了多胺缀合物论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:多胺,萘内酰胺,抗肿瘤
多胺缀合物论文文献综述
陈帅[1]（2019）在《基于6-取代萘内酰胺的多胺缀合物合成与抗肿瘤活性研究》一文中研究指出多胺是一类具有多功能的有机小分子,由两个或两个以上氨基组成的具有生物活性的脂肪族物质,此外,多胺缀合物具有抑制肿瘤转移的作用;近年来,萘内酰胺类衍生物的药理活性被研究者发现,其中作为DNA嵌入剂,具有一定的抗肿瘤活性,我们课题组合成了一些萘内酰胺-多胺缀合物,其中化合物TRG9表现出较强的抗肿瘤效果,同时也找到了亚细胞器定位为溶酶体。本文在实验室前期研究的基础上,以1,8-萘内酰胺为原料,对结构中的两处活性位点进行结构修饰,活性位点1引入多胺,活性位点2分别用芳香环取代的氨甲基、吡唑环、氨基嘧啶环、苯并咪唑环修饰得到了未见报道的四个系列共28个萘内酰胺-多胺缀合物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR、MS和元素分析进行结构确认。对合成的目标化合物采取了MTT法进行体外抗肿瘤活性评价,测试了这些化合物对多种肿瘤细胞株(人肝癌细胞SMMC-7721、人肝癌细胞HepG2、人结肠癌细胞HCT-116、宫颈癌细胞Hela、小鼠结肠癌细胞CT-26、人结肠癌细胞HT-29),以及一种正常肝细胞HL-7702的体外抗增殖活性。活性测试结果表明,苯并咪唑修饰的萘内酰胺衍生物中,目标化合物CSD6与CSD7对HCT-116、HepG2、Hela、SMMC-7721有较高的抑制率,特别是当连接的胺链为非天然叁胺时,相对其他衍生物,表现出更好的生物活性。在荧光性能方面,CSD6较TRG9相比,表现出了较强的荧光强度。在小鼠的肝癌肺转移实验中,化合物CSD6与对照药米托蒽醌降低肺转移率相当。(本文来源于《河南大学》期刊2019-06-01）
李明[2]（2017）在《萘酰亚胺—多胺缀合物11e和6k对肝癌细胞的作用及机制研究》一文中研究指出多胺(Polyamines,PA),指含有叁个或叁个以上自由氮原子的有机化合物。天然多胺,是一类广泛存在于细胞内的天然的小分子脂肪族多价阳离子的胺类物质,包括腐胺(Putrescine,Put),亚精胺(Spermidine,Spd)以及精胺(Spermine,Spm)。多胺通过维持染色体的结构、调节相关的离子通道、维持细胞膜的稳定性和清除自由基等作用维持正常细胞代谢;绝大多数肿瘤细胞内的多胺浓度高于正常细胞。多胺参与生长信号的调节,影响细胞膜离子通道、受体、核内基因的转录与表达,导致细胞增殖和分化过程的异常,促进肿瘤发生,多胺途径已逐渐成为近年来抗肿瘤研究的热点。萘酰亚胺类化合物如氨萘菲特(Amonafide,Amo)作为抗肿瘤药物近年来发展迅速,但该类化合物也存在着许多不足,如具有神经毒性、肿瘤特异性差等缺点。将多胺与具有细胞毒作用的萘酰亚胺类化合物进行连接得到的萘酰亚胺-多胺缀合物,通过细胞膜多胺转运体(Polyamine transporter,PAT)的识别被摄取入细胞内,降低细胞内天然多胺含量,同时提高萘酰亚胺的靶向抗肿瘤作用。本论文基于利用多胺修饰萘酰亚胺活性基团,设计合成了新型化合物萘酰亚胺-多胺缀合物11e、6k,并通过细胞模型和荷瘤动物模型评价其体内外抗肿瘤作用及分子机制,以期寻找更为有效的抗肿瘤化合物。萘酰亚胺-多胺缀合物11e的体外抗肿瘤活性研究试验结果表明,其对人肝癌HepG2、SMMC-7721细胞均有较强的生长抑制作用,并呈现剂量依赖性,IC50值(48h)分别为6.33±0.52μM和11.12±0.83μM。HCS试验结果表明,11e可诱导细胞凋亡,引起细胞形态的变化、细胞内线粒体膜电位下降、ROS水平增加,并引起细胞自噬。在细胞相关凋亡蛋白研究中,11e可引起Caspase-3、Caspase-9以及细胞色素C,Bcl-2蛋白家族的Bax、Bad的蛋白表达增加,Bcl-2、IKKα和NF-κB的蛋白表达减少。在分别与多胺合成酶抑制剂DFMO、多胺代谢酶激活剂Aspirin(Asp)联用时,对肿瘤细胞的生长抑制、诱导凋亡与自噬作用均有一定程度增强。11e的体内试验结果显示,在单用时,11e可明显抑制H22细胞实体型肿瘤的生长、转移性肺癌的发生、提高生命延长率;在分别与DFMO、Asp联用时,以上作用均有所降低,这可能与体内体外活性有时存在的非一致性有关,也可能与11e的抗肿瘤作用机制为非多胺依赖性有关。萘酰亚胺-多胺缀合物6k的体外抗肿瘤活性研究试验结果表明,其对人肝癌细胞HepG2、SMMC-7721均有较强的生长抑制作用,并呈现剂量依赖性,IC50值(48h)分别为20.12±1.37 μM和18.71±1.05μM;HCS试验结果表明,6k可诱导细胞凋亡,引起细胞形态的变化,细胞内线粒体膜电位下降、ROS水平增加,并引起细胞自噬。在细胞相关凋亡蛋白研究中,6k可引起Caspase-3、Caspase-9以及细胞色素C,Bcl-2蛋白家族的Bax、Bad的蛋白表达增加,Bcl-2、IKKα和NF-κB的蛋白表达减少。6k对SMMC-7721细胞的克隆形成能力和划痕试验结果表明,6k可抑制SMMC-7721细胞的增殖与迁移;在其相关侵袭、迁移蛋白研究中,6k可引起E-cadherin、β-catenin的蛋白表达增强,VEGF、Integrin α6、Cathepsin D的蛋白表达降低,表明6k可降低SMMC-7721细胞的运动能力。在分别与DFMO、Asp联用时,其对肿瘤细胞的生长抑制、诱导凋亡与自噬作用均有一定程度增强。6k的体内试验结果显示,在单用时,6k可抑制H22实体型肿瘤的生长、转移性肺癌的发生、提高生命延长率;在分别与DFMO、Asp联用时,以上作用均有所增强。6k的体内、体外试验结果一致,其作用具有高度的多胺依赖性。对比11e、6k的试验结果,我们看到:二者均有较强的体内外抗肿瘤活性,但在分别与DFMO、Asp联用情况时,11e的体内抗肿瘤活性与其单用时比,有所下降;而6k的体内抗肿瘤活性与其单用时比,有所增强。这提示二者的作用机制可能不同,6k的抗肿瘤作用为多胺依赖性,而11e为非多胺依赖性。综上,新型化合物萘酰亚胺-多胺缀合物11e、6k体外参与诱导人肝癌HepG2细胞、SMMC-7721细胞的凋亡和自噬;体内可有效抑制H22肿瘤细胞的增殖、转移,延长小鼠寿命。萘酰亚胺-多胺缀合物作为抗肿瘤药物,具有良好的发展前景。(本文来源于《沈阳药科大学》期刊2017-06-01）
张建英[3]（2017）在《萘酰亚胺—多胺缀合物WY2的抗肿瘤药效学研究》一文中研究指出实验目的:本论文以本实验室合成的新型萘酰亚胺-多胺缀合物WY2为研究对象,利用细胞模型及荷瘤动物模型,探讨WY2的抗肿瘤作用及分子机制。实验方法:MTT法检测WY2对人体肝癌Hep G2、SMMC-7721细胞,结肠癌HCT-116细胞,乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞增殖的影响;AO/EB/Hoechst33342荧光染色以及Annexin V/PI双染检测WY2对Hep G2、SMMC-7721细胞凋亡的影响;划痕实验检测WY2对Hep G2、SMMC-7721细胞迁移能力的影响;Western blot实验检测WY2对PARP-1、Caspase-3、Bcl-2、Bax、MMPs等蛋白表达的影响;荷瘤小鼠模型评价WY2对荷H22肝癌小鼠存活时间的影响。实验结果:WY2对结肠癌HCT-116细胞、肝癌Hep G2、SMMC-7721细胞、乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞的增殖均呈剂量依赖性地抑制作用。Annexin V/PI双染及AO/EB/Hoechst33342荧光染色检测发现WY2可以诱导Hep G2、SMMC-7721细胞凋亡。Western blot实验结果表明WY2激活Caspase-3蛋白,降低Bcl-2的表达的同时上调促凋亡蛋白Bax的表达。细胞划痕实验表明WY2能够抑制Hep G2和SMMC-7721细胞的迁移、并下调MMP-9、β-catenin等相关侵袭蛋白的表达。动物实验表明WY2能够延长荷瘤小鼠的寿命,生命延长率为2.96%。结论:萘酰亚胺-多胺缀合物WY2在体外通过诱导细胞凋亡及抑制侵袭产生抗肝癌作用,在体内的活性研究发现WY2能够延长荷瘤小鼠的存活时间。(本文来源于《河南大学》期刊2017-06-01）
张艳[4]（2017）在《萘酰亚胺—多胺缀合物的合成、工艺及光谱学研究》一文中研究指出目的:优化合成工艺来提高目标化合物的收率;使用此优化的合成工艺,合成一系列的4-氨基萘酰亚胺-多胺缀合物,并制成盐酸盐来提高使用性问题;探索4个萘酰亚胺类化合物与DNA的作用模式,判断萘环上氨基取代基的位置、数量及酰亚胺上侧链对萘酰亚胺类化合物与DNA的作用的影响。方法:比较氯化亚锡/盐酸和钯碳/氢气还原对目标化合物收率的影响,选择收率更好的合成工艺。为了提高药物的使用性问题,将合成的11个化合物都制成盐酸盐的形式。利用紫外光谱和荧光光谱研究了萘酰亚胺衍生物1~4与DNA的作用模式。结果:(1)使用优化后的工艺方法,能将目标化合物的收率提高70%~80%;(2)使用优化的工艺合成了11个4-氨基萘酰亚胺-多胺缀合物,制成了盐酸盐后都有较好的水溶性,结构均未经报道,且经过~1H MNR及~(13)C MNR确认;(3)紫外数据表明:4个萘酰亚胺类化合物与DNA的作用方式以嵌入加沟槽结合为主。(4)荧光实验表明:DNA是4个萘酰亚胺类化合物的作用靶点,并且这些小分子化合物能将EB从DNA-EB复合物中置换出来。淬灭方式为静态淬灭。与DNA的结合力为2>4、4>3、4>1,即萘酰亚胺类化合物有两个氨基取代基时与DNA结合力最强;3位存在氨基比4位的萘酰亚胺类化合物与DNA的结合力强;长侧链比末端含两个甲基的短链的萘酰亚胺类化合物与DNA的结合力强。与DNA结合是以疏水作用和氢键为主的沟槽加扦插作用;化合物与DNA的结合不是静电作用。结论:(1)使用优化后的工艺方法,能将目标化合物的收率提高70%~80%;(2)使用优化的工艺合成了11个4-氨基萘酰亚胺-多胺缀合物,制成了盐酸盐后都有较好的水溶性,结构均未经报道,且经过~1H MNR及~(13)C MNR确认。(3)对4个萘酰亚胺类化合物进行了紫外光谱和荧光光谱的测试。结果表明,萘酰亚胺类化合物与DNA的结合是以嵌插和沟槽作用共同作用的结果。萘酰亚胺类化合物有两个氨基取代基时与DNA结合力最强;3位存在氨基比4位的萘酰亚胺类化合物与DNA的结合力强;长侧链比末端含两个甲基的短链的萘酰亚胺类化合物与DNA的结合力强。(本文来源于《河南大学》期刊2017-06-01）
李蒙[5]（2017）在《多胺缀合物TZY7通过ROS途径介导肝癌细胞自噬的分子机制研究》一文中研究指出实验目的:虽然萘酰亚胺具有良好的抗肿瘤作用,但骨髓抑制等严重不良反应限制了其临床应用,而多胺具有良好肿瘤靶向性,故萘酰亚胺-多胺缀合物具有良好的靶向性抗肿瘤作用。本论文以Hep G2、SMMC-7721等肝癌细胞为研究对象,探讨新型萘酰亚胺-多胺缀合物TZY7的抗肝癌作用及其分子机制。实验方法:MTT法探讨TZY7对肝癌细胞Hep G2、SMMC-7721的增殖抑制作用;显微镜观察TZY7对肝癌细胞形态的影响;MDC荧光染色法检测TZY7是否诱导肝癌细胞Hep G2、SMMC-7721发生自噬;Western blotting检测自噬相关蛋白的表达变化;DCFH-DA荧光染色法检测TZY7对肝癌细胞Hep G2、SMMC-7721活性氧的影响;划痕实验检测TZY7对肝癌细胞运动能力的影响;Western blotting检测TZY7对迁移相关蛋白表达的影响。荷瘤动物实验检测TZY7对肝癌原位生长及肺转移的影响。实验结果:TZY7对肝癌细胞Hep G2、SMMC-7721的增殖具有较强的抑制作用,并呈时间、剂量依赖性,作用48 h后的IC_(50)值分别为(6.34±1.41)μM、(5.13±1.15)μM。TZY7作用48 h后剂量依赖性地诱导肝癌细胞Hep G2、SMMC-7721发生自噬,但对细胞凋亡影响较小。自噬相关蛋白LC3、ATG5、ATG7、BECN1等的表达均有明显上调,而p62表达下调,进一步表明TZY7诱导细胞发生了自噬。TZY7分别作用于肝癌细胞Hep G2、SMMC-7721 24 h、48 h后活性氧明显上升,且呈时间、剂量依赖性;活性氧清除剂NAC不但逆转该作用,而且逆转TZY7的生长抑制及诱导自噬作用。细胞划痕实验表明TZY7剂量及时间依赖性的抑制肝癌细胞的迁移能力,并下调MMP-9、β-catenin等蛋白的表达。TZY7对昆明小鼠H22实体瘤、H22肺转移、BALB/c小鼠CT-26肺转移的抑制率分别为57.3%、53.49%及53.22%,表明其在体内也具有较强的抑制肿瘤生长及转移的作用。实验结论:TZY7体内外均具有较强的抗肿瘤生长及转移作用,其机制与其通过上调ROS诱导肿瘤细胞发生自噬及下调MMP-9和β-catenin蛋白的表达有关。(本文来源于《河南大学》期刊2017-06-01）
赵迎[6]（2017）在《萘酰亚胺—多胺缀合物SLP4抗肝癌作用及机制研究》一文中研究指出目的:肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全世界范围内与癌症相关的最常见的死亡原因之一。通常情况下,肝癌患者早期没有明显症状,被诊断时多已发展到晚期阶段,已不适合手术治疗。因此,晚期肝癌治疗方法的选择受到极大的限制。此外,由于转移率及术后复发率较高,肝癌患者的五年存活率不能令人满意。因此,开发新的抗肝癌药物具有重要的意义。萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂,具有良好的抗肿瘤活性。天然多胺或合成的多胺类似物是一种有效利用肿瘤细胞膜上多胺转运体的靶向载体,具有提高化合物靶向性和生物活性的能力。将萘酰亚胺与多胺缀合,可增加萘酰亚胺的水溶性和抗肿瘤活性,并使之具有较高的肿瘤细胞选择性。本文对新型萘酰亚胺-多胺缀合物SLP4的抗肝癌作用及其分子机制进行研究。方法:1、在细胞及动物水平,评价SLP4对肝癌细胞增殖的影响:采用MTT法,在指定时间点(24 h和48 h)测定SLP4对肝癌细胞(SMMC-7721和Hep G2细胞)增殖的抑制作用,并计算IC_(50)值;使用流式细胞仪检测SLP4对肝癌细胞周期的影响;使用AO/EB和Rh123/Hoechst 33342染色剂对上述细胞进行染色,并利用高内涵活细胞成像系统(HCS)考察SLP4对肝癌细胞凋亡的影响;使用AnnexinV/PI对细胞进行染色,并用流式细胞仪测定肝癌细胞的凋亡率;采用Western blot考察SLP4对细胞周期及凋亡相关蛋白表达的影响;采用高效液相色谱法(HPLC)测定SLP4对肝癌细胞内多胺含量的影响,并考察多胺含量的改变对肝癌细胞增殖的影响;基于H22小鼠腋下移植肝癌模型,评价SLP4对肝癌实体瘤生长的影响。2、在细胞和动物水平,考察SLP4对肝癌迁移和转移的影响:采用细胞划痕法和Transwell小室实验,考察SLP4对肝癌细胞迁移的影响;采用Western blot法检测SLP4对迁移相关蛋白表达的影响;基于H22小鼠肝癌肺转移模型,评价SLP4对小鼠肿瘤肺转移以及小鼠生存时间的影响。结果:1、SLP4抑制肝癌细胞的增殖:作用24 h后,SLP4抑制SMMC-7721、Hep G2细胞增殖,IC_(50)值分别为(17.5±0.95)μM、(19.4±1.35)μM;48 h后,IC_(50)值分别为(8.56±0.86)μM和(9.88±1.21)μM;SLP4将SMMC-7721和Hep G2细胞周期阻滞在G_2/M期;SLP4同时诱导SMMC-7721和Hep G2细胞发生凋亡,凋亡率分别为45.3%和46.8%;Western blot结果显示SLP4上调SMMC-7721和Hep G2细胞内p53、p21、CyclinB1、p-Cdc2、Bax、c-PARP1、SSAT的蛋白表达,下调Cdc2、Bcl-2、CyclinD1的蛋白表达;HPLC检测结果显示SLP4可以降低SMMC-7721和Hep G2细胞内多胺的含量;此外,SLP4可显着抑制荷H22肝癌细胞小鼠实体瘤的生长,抑瘤率为58.63%。2、SLP4抑制肝癌的迁移和转移:细胞划痕法和Transwell小室实验结果显示SLP4抑制肝癌SMMC-7721和Hep G2细胞的迁移;Western blot检测结果显示SLP4下调SMMC-7721和Hep G2细胞内β-catenin、MMP7和N-cadherin的蛋白表达,上调E-cadherin的蛋白表达;动物实验结果显示SLP4可以抑制荷H22肝癌细胞小鼠的肺转移,抑制转移率为79.73%,并能延长其中位生存时间。结论:SLP4通过激活p53蛋白介导的信号通路,将SMMC-7721和Hep G2细胞阻滞于G_2/M期,并能诱导细胞凋亡;此外,SLP4通过上调SSAT表达,引起细胞内多胺含量降低,继而发挥抑制肿瘤细胞增殖、迁移及转移的作用。(本文来源于《河南大学》期刊2017-06-01）
刘英杰,王玉霞,李骞,谢松强,王超杰[7]（2016）在《一种萘酰亚胺-多胺缀合物对人肝癌HepG2细胞的杀伤作用》一文中研究指出目的研究一种萘酰亚胺-多胺缀合物对人肝癌HepG2细胞的杀伤作用,并探讨其作用机制。方法以体外培养的人肝癌HepG2细胞为研究对象,噻唑蓝法检测细胞毒性,AO/EB/Hochest 33342染色观察细胞凋亡形态,DCFH-DA检测HepG2细胞内ROS变化,Rh123染色检测线粒体膜电位变化,免疫荧光法检测caspase-9,PARP-1表达,PI染色分析细胞周期变化,流式细胞术分析细胞凋亡率。结果噻唑蓝法显示,该萘酰亚胺-多胺缀合物呈剂量依赖性抑制HepG2细胞增殖,48 h的IC_(50)为17.28μmol·L~(-1),24 h的IC_(50)为29.71μmol·L~(-1),10μmol·L~(-1)该萘酰亚胺-多胺缀合物作用48 h后:细胞内活性氧簇、caspase-9荧光强度均显着升高(P<0.01,n=20),Rh123、PARP-1荧光强度显着减低(P<0.01,n=20);细胞增殖阻滞在S期;25μmol·L~(-1)萘酰亚胺-多胺缀合物作用细胞48 h后,高内涵活细胞成像系统可见细胞核固缩呈圆珠状凋亡特征,流式细胞术显示细胞早期凋亡率为33.13%,晚期凋亡率为30.99%。结论该萘酰亚胺-多胺缀合物对HepG2细胞具有较强的促凋亡作用,其机制与升高细胞内ROS水平,降低线粒体膜电位,进而活化caspase-9,通过线粒体途径诱导细胞凋亡有关,另外,该萘酰亚胺-多胺缀合物还通过下调PARP-1表达而发挥促凋亡作用。(本文来源于《中国药学杂志》期刊2016年03期）
张鑫,洪琛,罗稳,王超杰[8]（2014）在《染料木素-多胺缀合物的合成及其胆碱酯酶抑制活性》一文中研究指出染料木素(Genistein)是一种天然多酚异黄酮,具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌等多种生物活性。近期研究表明,染料木素及其衍生物具有神经保护作用和良好的胆碱酯酶抑制活性~1。多胺(polyamine)是一类具有复杂生理功能的内源性小分子,在抗肿瘤和神经保护等药物设计上颇受关注,而且线形多胺能够作用在胆碱酯酶的沟槽中~2,因此我们设计合成了一系列的染料木(本文来源于《中国化学会第十届全国天然有机化学学术会议论文集——第叁分会场：天然产物合成生物学、化学生物学及新技术》期刊2014-11-21）
甘莹,何利华,张亚宏,赵会君,罗朝阳[9]（2014）在《双取代蒽醌-多胺缀合物的合成及其抗肿瘤细胞增殖活性研究》一文中研究指出目的设计合成系列蒽醌-多胺缀合物,并对其体外抗肿瘤活性及其与DNA的结合能力进行初步评价。方法以1,4-二羟基蒽醌、1,8-二氯蒽醌等为起始原料,通过多步反应合成目标化合物;以米托蒽醌为阳性对照,采用MTT法测试目标化合物对K562、Hep G2、HT-29、HCT-116四种肿瘤细胞的体外细胞毒性;并对部分化合物进行了与DNA的结合实验。结果与结论合成了7个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、APCI-MS和元素分析确认。体外活性实验结果显示,多数化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用,化合物T2~T4尤其是化合物T3对Hep G2细胞和HCT-116细胞的生长抑制作用强于阳性对照物米托蒽醌。DNA结合实验表明化合物T3以嵌入方式作用于DNA,使鲱鱼精DNA-EB体系的荧光产生淬灭现象。(本文来源于《中国药物化学杂志》期刊2014年05期）
田智勇,黄凯,姬卞生,赵瑾,王超杰[10]（2014）在《双喹啉-多胺缀合物的合成及生物活性测定》一文中研究指出为了获得具有高活性的神经元保护药物,以1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,6-己二胺等为原料,合成了4个新的双喹啉-多胺缀合物;利用核磁共振谱、质谱和元素分析确认了目标化合物的结构,同时评价了它们对神经元细胞的保护作用.结果表明,4个目标化合物对神经元细胞的保护作用均较差,说明多胺链并不能增强喹啉对神经元细胞的保护作用.(本文来源于《化学研究》期刊2014年05期）
多胺缀合物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
多胺(Polyamines,PA),指含有叁个或叁个以上自由氮原子的有机化合物。天然多胺,是一类广泛存在于细胞内的天然的小分子脂肪族多价阳离子的胺类物质,包括腐胺(Putrescine,Put),亚精胺(Spermidine,Spd)以及精胺(Spermine,Spm)。多胺通过维持染色体的结构、调节相关的离子通道、维持细胞膜的稳定性和清除自由基等作用维持正常细胞代谢;绝大多数肿瘤细胞内的多胺浓度高于正常细胞。多胺参与生长信号的调节,影响细胞膜离子通道、受体、核内基因的转录与表达,导致细胞增殖和分化过程的异常,促进肿瘤发生,多胺途径已逐渐成为近年来抗肿瘤研究的热点。萘酰亚胺类化合物如氨萘菲特(Amonafide,Amo)作为抗肿瘤药物近年来发展迅速,但该类化合物也存在着许多不足,如具有神经毒性、肿瘤特异性差等缺点。将多胺与具有细胞毒作用的萘酰亚胺类化合物进行连接得到的萘酰亚胺-多胺缀合物,通过细胞膜多胺转运体(Polyamine transporter,PAT)的识别被摄取入细胞内,降低细胞内天然多胺含量,同时提高萘酰亚胺的靶向抗肿瘤作用。本论文基于利用多胺修饰萘酰亚胺活性基团,设计合成了新型化合物萘酰亚胺-多胺缀合物11e、6k,并通过细胞模型和荷瘤动物模型评价其体内外抗肿瘤作用及分子机制,以期寻找更为有效的抗肿瘤化合物。萘酰亚胺-多胺缀合物11e的体外抗肿瘤活性研究试验结果表明,其对人肝癌HepG2、SMMC-7721细胞均有较强的生长抑制作用,并呈现剂量依赖性,IC50值(48h)分别为6.33±0.52μM和11.12±0.83μM。HCS试验结果表明,11e可诱导细胞凋亡,引起细胞形态的变化、细胞内线粒体膜电位下降、ROS水平增加,并引起细胞自噬。在细胞相关凋亡蛋白研究中,11e可引起Caspase-3、Caspase-9以及细胞色素C,Bcl-2蛋白家族的Bax、Bad的蛋白表达增加,Bcl-2、IKKα和NF-κB的蛋白表达减少。在分别与多胺合成酶抑制剂DFMO、多胺代谢酶激活剂Aspirin(Asp)联用时,对肿瘤细胞的生长抑制、诱导凋亡与自噬作用均有一定程度增强。11e的体内试验结果显示,在单用时,11e可明显抑制H22细胞实体型肿瘤的生长、转移性肺癌的发生、提高生命延长率;在分别与DFMO、Asp联用时,以上作用均有所降低,这可能与体内体外活性有时存在的非一致性有关,也可能与11e的抗肿瘤作用机制为非多胺依赖性有关。萘酰亚胺-多胺缀合物6k的体外抗肿瘤活性研究试验结果表明,其对人肝癌细胞HepG2、SMMC-7721均有较强的生长抑制作用,并呈现剂量依赖性,IC50值(48h)分别为20.12±1.37 μM和18.71±1.05μM;HCS试验结果表明,6k可诱导细胞凋亡,引起细胞形态的变化,细胞内线粒体膜电位下降、ROS水平增加,并引起细胞自噬。在细胞相关凋亡蛋白研究中,6k可引起Caspase-3、Caspase-9以及细胞色素C,Bcl-2蛋白家族的Bax、Bad的蛋白表达增加,Bcl-2、IKKα和NF-κB的蛋白表达减少。6k对SMMC-7721细胞的克隆形成能力和划痕试验结果表明,6k可抑制SMMC-7721细胞的增殖与迁移;在其相关侵袭、迁移蛋白研究中,6k可引起E-cadherin、β-catenin的蛋白表达增强,VEGF、Integrin α6、Cathepsin D的蛋白表达降低,表明6k可降低SMMC-7721细胞的运动能力。在分别与DFMO、Asp联用时,其对肿瘤细胞的生长抑制、诱导凋亡与自噬作用均有一定程度增强。6k的体内试验结果显示,在单用时,6k可抑制H22实体型肿瘤的生长、转移性肺癌的发生、提高生命延长率;在分别与DFMO、Asp联用时,以上作用均有所增强。6k的体内、体外试验结果一致,其作用具有高度的多胺依赖性。对比11e、6k的试验结果,我们看到:二者均有较强的体内外抗肿瘤活性,但在分别与DFMO、Asp联用情况时,11e的体内抗肿瘤活性与其单用时比,有所下降;而6k的体内抗肿瘤活性与其单用时比,有所增强。这提示二者的作用机制可能不同,6k的抗肿瘤作用为多胺依赖性,而11e为非多胺依赖性。综上,新型化合物萘酰亚胺-多胺缀合物11e、6k体外参与诱导人肝癌HepG2细胞、SMMC-7721细胞的凋亡和自噬;体内可有效抑制H22肿瘤细胞的增殖、转移,延长小鼠寿命。萘酰亚胺-多胺缀合物作为抗肿瘤药物,具有良好的发展前景。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
多胺缀合物论文参考文献
[1].陈帅.基于6-取代萘内酰胺的多胺缀合物合成与抗肿瘤活性研究[D].河南大学.2019
[2].李明.萘酰亚胺—多胺缀合物11e和6k对肝癌细胞的作用及机制研究[D].沈阳药科大学.2017
[3].张建英.萘酰亚胺—多胺缀合物WY2的抗肿瘤药效学研究[D].河南大学.2017
[4].张艳.萘酰亚胺—多胺缀合物的合成、工艺及光谱学研究[D].河南大学.2017
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