导读:本文包含了肠自稳态论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:MAPK,ERK1,2,Wnt和Hedgehog信号,上皮间质互作
肠自稳态论文文献综述
魏改改[1]（2016）在《ERK/MAPK信号在肠自稳态维持中的功能和机制研究》一文中研究指出成体干细胞在组织稳态维持以及损伤修复过程中发挥了重要作用。作为研究成体干细胞功能的系统之一,肠道上皮细胞无时无刻不在进行细胞的更新,细胞的增殖、分化和成熟受到细胞间信号网络的严格调控。肠上皮自我更新由两类干细胞维持:与潘氏细胞相间排列的Lgr5阳性的快速增殖的隐窝底部柱状干细胞和位于+4位静止的“储备干细胞”。在小肠,干细胞持续增殖产生瞬时放大细胞即TA(transit-amplifying)细胞,TA细胞进一步分化产生终末分化的吸收类细胞即肠吸收细胞和分泌类细胞包括潘氏细胞、杯状细胞、内分泌细胞、丛细胞(tuft cells)。与干细胞相邻的潘氏细胞和间质细胞的信号分子互相和谐的配合,使小肠干细胞维持着细胞谱系的正常分化。Wnt信号通路是维持干细胞并参与潘氏细胞分化的最基础驱动力。和Wnt信号一起,Notch和EGF信号促进隐窝的扩大并调节干细胞的分化。BMP和Hedgehog信号负调节Wnt以促进细胞的分化。此外,上皮产生的Shh和Ihh信号分子诱导间质细胞分泌BMP,Hedgehog-BMP信号通路调节上皮和间质的相互作用和绒毛的排列。但是,调节Hedgehog信号通路活性的上游信号分子有哪些还是待解决的科学问题。MAPK信号通路调节肠上皮细胞的牛长,生存以及潘氏细胞和杯状细胞分化方向的选择,但潜在的机制还存在争议。ERK1/2是Ras-Raf-MEK1/2级联信号系统的直接靶标,在人类的癌症中,ERK1/2通过许多负反馈调节机制调节AKT/mTOR信号通路,但是这一负反馈调节机制在发育阶段是否存在以及怎样发挥功能都还未知。为此我们利用Villin-cre工具鼠诱导Erk1/2基因在肠上皮特异性失活(即 Villin-cre;Erk1-/-;Erk2loxp/Ioxp,以下简写为 Erk△IEC小鼠)开展了本课题。首先,肠上皮失活ERK1/2严重破坏了上皮的结构并导致半数小鼠出生后两周内死亡。传统意义上Erk1/2是促增殖信号,然而与预期相反,Erk1/2缺失小鼠肠上皮的细胞增殖大大的增加。细胞迁移速度增加且细胞分化异常,潘氏细胞过早分化出来且数目增多杯状细胞数目减少,丛细胞数目减少而对内分泌细胞的分化没有影响。Erk1/2缺失对两类主要分泌细胞分化的影响与上皮失活APC基因激活Wnt信号的影响一致,通过免疫组化和免疫印迹实验检测Wnt信号通路的靶基因Sox9,C-myc,Cyclind1发现Wnt信号被过度的激活,RNA-seq数据分析也表明Wnt信号靶基因的表达异常升高。同时,出生后14天Erk△IEC小鼠Lgr5阳性干细胞数目减少,可能也与超过阈值的Wnt信号活性有关。除了上皮细胞的正常行为被破坏以外,我们还发现肠上皮隐窝-绒毛轴的排列遭到破坏。间质细胞在肠绒毛胚胎发育时期的形态建成过程中发挥了重要作用。Erk△IEC小鼠肠道α-SMA阳性细胞减少且分布异常,α-SMA表达阳性的细胞主要是平滑肌细胞和肠上皮下肌成纤维细胞,同时间质细胞的增殖下降。进一步的机制探究发现,Erk△IEC小鼠中Hedgehog-BMP信号通路活性降低。Hedgehog-BMP信号异常影响上皮与间质的正常互作,使二者的发育遭到破坏。Erk△IEC小鼠异常错乱的上皮间质结构类似于错构瘤的形态特征。在人类中,错构瘤息肉病与BMP信号失活突变、AKT/mTOR信号激活突变等有关。这些突变与疾病的相关性大多都通过基因修饰动物模型得到了验证。我们的实验数据表明,Erk△IEC小鼠肠组织中AKT/mTOR信号是过度激活的。在Erk1/2基因失活的基础上敲除TSC1进一步激活mTOR信号会导致更加严重的组织形态缺陷。mTOR信号通路的抑制剂rapamycin腹腔注射给Erk△IEC小鼠,会使小鼠的组织形态,细胞分化,异常的信号活性得到部分的恢复,进而提高了小鼠的生存率。这些正反方面的实验证据有力的说明了 AKT/mTOR信号在造成Erk△IEC小鼠肠缺陷方面发挥了重要的作用。在人类癌症中,MAPK信号通路可以通过多种负反馈机制调节AKT/mTOR信号通路。我们发现,Erk1/2基因失活会引起上游RAS-RAF-MEK的反馈级联激活,进而导致AKT/mTOR的激活。而另一些可能的反馈机制相关分子的活性却没有变化,比如EGFR,MEK1蛋白,说明肠发育阶段反馈调节作用机制有一定的特异性。(本文来源于《华东师范大学》期刊2016-09-01）
刘仕杰[2]（2013）在《Lgr4基因在肠自稳态维持及肠炎中的功能研究》一文中研究指出Wnt信号通路在肠上皮细胞的增殖与分化过程中起着重要的调控作用,Lgr4作为一个经典的七次跨膜蛋白,是新鉴定出来的Rspondin蛋白家族的受体之一,并能够激活Wnt信号通路。但是Lgr4在动物体内是如何通过Wnt信号通路调节肠上皮的自稳态维持目前仍然不清楚。利用gene-trap小鼠模型,我们发现Lgr4主要在肠上皮隐窝中表达并且在小肠隐窝底部潘氏细胞(Paneth细胞)中表达较高。通过对Lgr4基因敲除小鼠肠组织学分析发现其Paneth细胞及Lgr5肠干细胞数目大大减少,Bmil肠干细胞数目也显着降低了。利用DSS诱导肠炎性疾病(Inflammatory bowel diseas)模型,Lgr4基因敲除鼠相对于野生型小鼠表现出剧烈的炎症反应及高致死率。对其分子机理进行研究发现,Lgr4基因敲除鼠中Wnt/β-catenin信号通路显着下调导致其肠上皮细胞在炎症损伤过程修复缺陷,最终引起肠上皮屏障被严重破坏。通过与APCmin小鼠杂交或者注射GSK3β抑制剂SB216763在Lgr4基因敲除鼠中激活Wnt信号通路,Paneth细胞的数目得到了部分的回复并且DSS诱导的炎症症状明显减轻,存活率也得到了显着的提高。综上所述,我们的研究表明,Lgr4在肠上皮自稳态维持过程中有着重要的作用,并且通过调节Wnt/β-catenin信号通路促进肠上皮在肠炎过程中的损伤修复。(本文来源于《华东师范大学》期刊2013-09-01）
肠自稳态论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
Wnt信号通路在肠上皮细胞的增殖与分化过程中起着重要的调控作用,Lgr4作为一个经典的七次跨膜蛋白,是新鉴定出来的Rspondin蛋白家族的受体之一,并能够激活Wnt信号通路。但是Lgr4在动物体内是如何通过Wnt信号通路调节肠上皮的自稳态维持目前仍然不清楚。利用gene-trap小鼠模型,我们发现Lgr4主要在肠上皮隐窝中表达并且在小肠隐窝底部潘氏细胞(Paneth细胞)中表达较高。通过对Lgr4基因敲除小鼠肠组织学分析发现其Paneth细胞及Lgr5肠干细胞数目大大减少,Bmil肠干细胞数目也显着降低了。利用DSS诱导肠炎性疾病(Inflammatory bowel diseas)模型,Lgr4基因敲除鼠相对于野生型小鼠表现出剧烈的炎症反应及高致死率。对其分子机理进行研究发现,Lgr4基因敲除鼠中Wnt/β-catenin信号通路显着下调导致其肠上皮细胞在炎症损伤过程修复缺陷,最终引起肠上皮屏障被严重破坏。通过与APCmin小鼠杂交或者注射GSK3β抑制剂SB216763在Lgr4基因敲除鼠中激活Wnt信号通路,Paneth细胞的数目得到了部分的回复并且DSS诱导的炎症症状明显减轻,存活率也得到了显着的提高。综上所述,我们的研究表明,Lgr4在肠上皮自稳态维持过程中有着重要的作用,并且通过调节Wnt/β-catenin信号通路促进肠上皮在肠炎过程中的损伤修复。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
肠自稳态论文参考文献
[1].魏改改.ERK/MAPK信号在肠自稳态维持中的功能和机制研究[D].华东师范大学.2016
[2].刘仕杰.Lgr4基因在肠自稳态维持及肠炎中的功能研究[D].华东师范大学.2013
标签：MAPK; ERK1; 2; Wnt和Hedgehog信号; 上皮间质互作;