（济宁市第一人医院图书馆山东济宁272100）
【摘要】目的探讨甘露醇的应用时机对脑出血患者脑水肿的影响及可能机制。方法选取该院2014年01月-2015年02月收治的80例脑出血患者，随机分为早期应用甘露醇组（41例）和晚期应用甘露醇组(39例)。其中早期应用甘露醇组在脑出血发病24h内使用甘露醇，晚期应用甘露醇组在脑出血发病24h后使用甘露醇。比较分析两组患者各时间点脑水肿体积及血浆MMP9变化。结果入院当天两组患者脑水肿体积及血浆MMP9的表达比较均无明显差异（均P＞0.05）。治疗第6d、12d后两组患者脑水肿程度、血清MMP9表达比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），早期应用甘露醇组在治疗后第6d、12d脑水肿体积与晚期应用甘露醇组比较均扩大（P＜0.05）；早期应用甘露醇组在治疗后第6d、12d血浆MMP9表达与晚期应用甘露醇组比较均增强（P＜0.05）。结论脑出血患者发病24h内使用甘露醇可能导致脑水肿加重，可能与MMP9的激活有一定的相关性。
【关键词】甘露醇；脑出血；MMP9
Abstract:ObjectiveToexploretheapplicationofmannitoltimetheeffectofbrainedemainpatientswithcerebralhemorrhageandthepossiblemechanismMethodsAtotleof80cerebralhemorrhagepatientswereincludedandcategorizedintotwogroups,Earlyapplicationofmannitolgroup(41cases)andlateapplicationofmannitolgroup(39cases).Theearlyapplicationofmannitolgrouponthepathogenesisofcerebralhemorrhageusingmannitolwithin24h,Lateapplicationofmannitolgrouponthepathogenesisofcerebralhemorrhageafter24husingmannitol.ComparativeanalysisoftwogroupsofpatientswithcerebraledemavolumeateachtimepointandchangesinserumMMP9.Results:Twogroupofpatientsaftertreatment6d,12dlevelofcerebraledema,serumMMP9expressioncomparison,thedifferencehadstatisticalsignificance(P<0.05),Theearlyapplicationofmannitolgroupaftertreatment6d,12dcerebraledemavolumecomparingwiththeapplicationofmannitolgroupwereexpanded(P<0.05);Earlyapplicationofmannitolgroupaftertreatment6d,12dplasmacomparelateMMP9expressionandapplicationofmannitolgroupwereenhanced(P<0.05).Conclusion:Cerebralhemorrhagepatientswithin24hoftheuseofmannitolcouldleadtobrainedemaisaggravating,activatedwithMMP9tohavecertainrelevance.
Keywords:Mannitol;Cerebralhemorrhage;MMP9
【中图分类号】R743.34【文献标识码】A
脑出血约占脑卒中的10%-20%［１］，具有发病率高、致死率高、致残率高等特点，目前已成为威胁老年人健康的主要疾病之一。脑出血后颅内血肿和继发性脑水肿使颅内压升高，可导致脑疝危及患者生命，积极控制脑水肿，降低颅内压成为脑出血治疗的重要步骤之一。
甘露醇是目前临床上应用较多的脱水降颅内压药物之一，甘露醇是高渗性脱水剂，脱水效果快、作用显著。但近年已有研究发现早期应用甘露醇可扩大血肿及水肿，加重病情，具体机制目前仍不明确。基质金属蛋白酶9（MMP9）在脑出血后的相关作用已被公认。相关研究表明MMP9能降解细胞外基质，增加血管通透性，在一定程度上破坏血脑屏障，促进脑水肿的形成。目前关于甘露醇早期使用加重脑水肿与MMP9的相关性研究报道很少。本研究拟观察甘露醇在不同时间窗治疗脑出血，研究其对脑水肿及血清MMP9的影响。
1、资料与方法
1、1临床资料选择2014年01月-2015年02月在我院住院的脑出血患者80例，男43例，女37例，年龄33-78岁（60.56＋12.8）岁，病程1-24h，均为首次发病的原发性脑出血，符合《成人自发性脑出血处理指南-2007年更新版》［2］制定的脑出血标准，出血量10-40ml。排除以下疾病：原发性脑室出血、蛛网膜下腔出血、外伤性脑出血,或脑实质出血破入脑室,无法计算出血量;脑瘤卒中、混合性卒中;合并急、慢性炎症,以及严重的肝、肾疾病;其他部位肿瘤。
1、2治疗方法
早期应用甘露醇组患者发病24h内开始使用甘露醇，125ml/次，快速静脉点滴，1次/8-12h；晚期应用甘露醇组患者发病24h后开始使用甘露醇，125ml/次，快速静脉点滴，1次/8-12h。两组患者均于发病后6d、12d后复查颅脑CT，并与发病时颅脑CT比较。两组患者其余治疗均相同，血压控制在（150-170）/(95-105)mmHg。
1、3观察指标
1、脑水肿测量方法各组患者于发病24h内、6d和12d行头颅CT检查。血肿体积测量采用1/2ABC法,将头颅CT显示血肿面积最大平面上的血肿长短轴长度分为A、B、C为层数。血肿体积=1/2ABC。层数计算:血肿面积75%层面为1层；血肿面积75%-25%层面为1/2层；<25%层面不计。脑水肿体积=血水肿混合体积-血肿体积；血水肿混合体积的测量方法同血肿测量方法。
2、血清MMP9检测各组患者于发病24h、6d和12d采集空腹肘静脉血3ml,静置30min后离心3000r/min,15min后取血清,保存于-20冰箱待测。采用酶联免疫吸附双抗夹心法(ELISA)原理定量测定，MMP9试剂盒购自美国R&DSystems公司，操作过程按试剂盒说明严格进行，由安排固定人员进行操作，减少人员操作导致的误差。
1、4统计学方法
所有数据采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，计量资料用?x±s表示，计量资料比较采用重复测量的方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2、1两组患者治疗前后不同时间点脑水肿体积的比较
治疗前两组患者脑水肿体积比较差异无统计学意义，治疗第6d、12d行颅脑CT检查，24h后应用甘露醇组脑水肿体积均明显小于24h内应用甘露醇组(P<0.01)(见表1)。
3、讨论
脑出血是指非外伤性脑实质内出血，具有发病率高，病情进展快，致死率和致残率高等特点。急性脑出血发病后都存在不同程度脑水肿,在大鼠实验性脑出血的研究中发现,出血周围组织的水肿在出血后4h出现,脑出血后48h水肿达到高峰,维持5d或更长时间后逐渐消失［3］。积极控制脑水肿、降低颅内压是治疗脑出血的关键。
脱水降颅压的临床常用药物有甘露醇、甘油果糖、利尿剂、人血白蛋白等，临床应用常首选甘露醇。甘露醇为高渗性脱水剂，因其脱水效果快、作用显著、持续时间长，一直被认为是脑出血脱水的首选药物。甘露醇脱水作用的前提是血脑屏障的完整性，否则甘露醇会渗入到受损的局部脑组织中，使血肿内渗透压升高，加重脑水肿［4］。目前对于甘露醇的使用时机还没有统一的观点，有主张在脑出血后6-12h内应用，以减轻脑水肿［5］。也有研究发现，早期应用甘露醇可以加大脑出血的再出血风险［6］。本研究选择脑出血24h内和24h后应用甘露醇进行观察，发现脑出血发病24h后应用甘露醇可以减少脑水肿的体积。
MMP是基质金属蛋白酶类，它是一类锌依赖的中性蛋白酶家族，具有降解细胞外基质作用。MMP9是MMP家族的主要成员，可有中性粒细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成，并以无活性酶原形式分泌［7］。在正常脑组织内，MMP9只有低水平的表达，在缺血缺氧和炎性因子的存在下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-9。脑血管周围的基底膜含有包括层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素、胶原酶Ⅳ等在内的细胞外基质蛋白。它们大多数是MMP9的底物。Hamann等［8］研究发现活化的MMP9通过分解层粘连蛋白、胶原酶，并破坏紧密连接蛋白来促进炎性浸润，改变血脑屏障（Bloodbrainbarrier，BBB）的通透性形成脑水肿。
脑出血后早期应用甘露醇可使甘露醇渗透到脑组织内，加重BBB的破坏，引起大量炎性因子和炎性细胞通过BBB进入到脑组织，促进MMP9表达增强。过度表达的MMP9进一步引起BBB的第二次开放，BBB的二次开放会加重血肿及脑水肿。我们在本研究中观察到脑出血后24h内应用甘露醇组患者血浆中MMP9的表达高于24h后应用甘露醇组，提示早期应用甘露醇加重脑水肿，与脑组织内MMP9的过度激活有一定的相关性。本研究为脑出血后合理应用甘露醇提供一定的理论依据。
参考文献：
［1］、霍青青，李芳芳，李爱英.脑出血的治疗现状及进展[J]．中国老年学杂志，2014;12(34):6839-6841.
［2］、JosephB,SanderC,EdwardF,etal.Guidelinesforthemanage
mentofspontaneousintracerebralhemorrhageinadults:2007Update[J].国际脑血管病杂志,2007,15(7):484-502.
［3］、YangF,wangZ,ZhangJH,etal.Receptorforadvancedglycationend-productantagonistreducesblood-brainbarrierdamageafterintracerebralhemorrhage[J].Stroke,2015,46(5):1328-1336.
［4］、DavisSM．Medicalmanagementofhaemorrhagicstroke[J]：CritCareResusc,2005;7(3):185-188.
［5］、吴兴田，胡秋霞.脑出血急性期甘露醇应用的几个问题[J].中华全科医师杂志，2009;8(3):209-210.
［6］、王薇，周铁柱.脑出血继续出血危险因素分析[J].中国老年学杂志，2010;11(30):3047-3048.
［7］、GaoD,DingF,LeiG,etal.Effectsoffocalmildhypothermiaonthrombin-inducedbrainedemaformationandtheexpressionofproteaseactivatedreceptor-1,matrixmetalloproteinase-9andaquaporin4inrats[J].MolecularMedicineReports,2015,11(4):3009-3014.
［8］、HumannGF，BurggrafD，MartenHK，etal．Mildtomoderate
hypothermiapreventsmicrovascularbasallaminaantigenlossinexperimentalfocalcerebralischemia[J]．Stroke,2004,35(3)：764-769.