威海市妇幼保健院内分泌科，山东威海264200
摘要:目的：观察二甲双胍联合胰岛素控制血糖不达标的肥胖2型糖尿病（type2diabetes,T2DM）患者加用艾塞那肽的有效性和安全性。方法：对二甲双胍联合胰岛素控制不达标的肥胖T2DM患者加用艾塞那肽，将原降糖药物据血糖水平减量。治疗前后测量身高、体重、腰围、臀围、血压；检测FPG、2hPG、胰岛素释放试验、HbA1c、肝肾功能、血脂。计算胰岛素曲线下面积。记录低血糖及其他副反应情况。结果：FPG、2hPG及HbA1c、体重均下降。结论：艾塞那肽对于胰岛素控制不佳的肥胖T2DM患者有改善胰岛素抵抗，降低血糖，控制体重、改善β细胞功能、改善脂代谢的效果。
关键词:艾塞那肽；2型糖尿病；肥胖；血糖；体重；血脂
Objective:toobservethemetforminandinsulintocontrolbloodsugarsubstandardobesepatientswithT2DMandwiththeefficacyoftheexenatide.Methods:controlofmetforminandinsulinsubstandardobesityT2DMpatientswithexenatide,reducingthedrugsaccordingtoBG.Beforeandaftertreatmentmeasuretheheight,weight,waistcircumference,bloodpressure;DetectionofFPG,2hPG,insulinreleasetest,HbA1c,liverandkidneyfunction,bloodlipids.Calculateinsulinareaunderthecurve.Recordglucopeniaandothereffects.Results:theFPG,2HPG,HbA1c,weightdecreased.Conclusion:UsingerxenatideinobesepatientswithT2DM,poorlycontrolledforinsulin,canlowerbloodglucose,weightcontrol,improveβ-cellfunction,improvetheeffectoflipidmetabolism.
KeyWords：Exenatide；type2diabetes；obese；bloodsugar；weight；lipids
超重和肥胖已是糖尿病患病率急剧上升的重要原因之一。本研究旨在观察二甲双胍联合胰岛素控制血糖不达标的肥胖T2DM患者加用艾塞那肽的有效性和安全性。
1对象与方法
1.1研究对象：选取2014年1月至2016年7月在我院住院的肥胖T2DM患者60例。入选标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准；肥胖诊断依据亚太地区2000年标准。应用二甲双胍联合胰岛素至少3个月控制血糖不达标，空腹血糖（FPG）＞7.0mmol/l，餐后2h血糖（2hPG）＞8mmol/l，糖化血红蛋白（HbA1c）＞7.5%。且无胰腺炎病史，无严重肝肾功能及严重糖尿病并发症。
1.2研究方法：对入组患者在原方案上加用艾塞那肽，第1个月5ug，第2个月后为10ug，早晚饭前60min皮下注射，期间将原降糖药物根据血糖水平减量。治疗前后测量身高、体重、腰围、臀围、血压；检测FPG、2hPG、胰岛素释放试验、HbA1c、肝肾功能、血脂。计算胰岛素曲线下面积[AUCIns=(FIns+Ins180)/2+Ins30+Ins60+Ins120]。记录低血糖（有低血糖症状或血糖＜3.9mmol/l）及其他副反应情况。葡萄糖氧化酶法测定血糖，化学发光法测定胰岛素，高压液相法测定HbA1c。
1.3统计学方法：应用SPSS17.0统计软件分析数据，AUCIns呈非正态分布，进行自然对数转换。计量资料用±s表示，治疗前后使用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果:
2.1一般情况：入组患者60例，男32例，女28例，年龄（47±10）岁，病程（7±3.7）年，BMI（28.1±2.2）kg/m2。
2.2治疗前后FPG、糖负荷后2h血糖（2hPG）、HbA1c、AUCIns、体重、腰围变化（表1）：上述指标均有所下降。TG、TC、LDL-C均有所下降（P＜0.05），HDL-C无明显变化，血压、肝肾功变化无统计学意义。
2.3不良反应：60例患者中有2例出现低血糖反应，进食后均缓解，有2例出现嗜睡，嗜睡程度与剂量相关。50例患者自诉有轻度食欲减退，16例患者出现恶心、呕吐，其中15例患者逐渐耐受好转，1例因胃肠道反应于第1个月结束时停用（注射5ug第30天）。
3讨论
超重或肥胖伴T2DM比例急剧上升。适当减轻体重有利于血糖控制及减少并发症发生。对于胰岛素控制不佳的肥胖T2DM患者传统治疗是加用多种口服降糖药物，包括胰岛素促泌剂，或是将胰岛素加量，结果是体重增加和低血糖频发。
艾塞那肽是一种人工合成的胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物。具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲和胃肠动力作用，改善胰岛β细胞功能，降低血糖和体重。研究表明[1]，在体内和体外，GLP-1Ra能通过增加AMPKα磷酸化，抑制NOX2-ROS-JNK抑制高糖诱导的β细胞凋亡。Klonoff等[2]的研究指出艾塞那肽在降低患者体重同时可降低甘油三酯及胆固醇水平。
本研究对肥胖T2DM患者二甲双胍联合胰岛素效果不佳时加用艾塞那肽，可明显减少胰岛素用量同时使血糖达标,控制餐后血糖效果更佳。脂代谢紊乱、血压也有改善，但差异无统计学意义，这些变化考虑与糖代谢改善有关。艾塞那肽对肝肾功能无明显影响。本研究显示治疗3个月后患者的体重平均下降3.8kg。国外的大型研究表明[3]，艾塞那肽治疗2型糖尿病患者1年后，患者的平均体质量可减轻（3.0±7.33）kg/m2。卢林娜等[4]得研究还表明，艾塞那肽还可降低内脏的脂肪和体脂的百分比。艾塞那肽的副作用，多发生于胃肠道系统，恶心和腹泻最常见，多为轻度。有2例出现嗜睡。其低血糖发生率较低，有2例在应用10ug时，出现了低血糖反应。这是由于艾塞那肽促胰岛素分泌呈血糖依赖性。
综上所述，艾塞那肽对于胰岛素控制不佳的肥胖T2DM患者有良好的降糖效果，改善胰岛素抵抗，控制体重、改善β细胞功能、改善脂代谢紊乱。治疗后未发生严重不良反应。美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的联合共识声明均把艾塞那肽作为T2DM合并肥胖重要选择。临床上，对胰岛素用量较大，恐惧低血糖及体重增加的肥胖T2DM尤为适用。
参考文献:
[1]丁敏，李春君，邢云芝，等.GLP-1Ra减少高糖诱导的β细胞凋亡作用机制探讨[J].天津医药，2015，43（11）：1217-1221.
[2]KlonoffDC，BussJB，NielsenLL，etal.Exenatideeffectsondiabetes，obesity，cardiovascularriskfactorsandhepaticbiomarkersinpatientswithtype2diabetestreatedforatleast3years[J].CurrMedResOpin，2008，24（1）：275-286.
[3]ESHJ，VanGaalLF，JohnsD，etal.Exenatideversusinsulinglargineinpatientswithsuboptimallycontrolledtype2diabetes：arandomizedrial[J].AnnInternMed，2005,143（8）：559-569.
[4]卢林娜，高政南，朱珠，等.艾塞那肽对2型糖尿病患者疗效、体重及体质成分的影响[J].中国医学创新，2014,11（10）：82-85.