导读:本文包含了转移预测标志物论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:肝内胆管细胞癌,淋巴结转移,甲胎蛋白,癌胚抗原
转移预测标志物论文文献综述
祁晓婷,单新洁,王昌敏[1]（2019）在《肿瘤标志物预测肝内胆管细胞癌淋巴结转移的价值》一文中研究指出目的探讨肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)和糖类抗原19-9(CA19-9)检测对肝内胆管细胞癌(ICC)患者淋巴结转移的预测价值。方法收集40例ICC患者的病历资料,其中淋巴结转移患者13例设为A组,无淋巴结转移患者27例设为B组。另选取42例肝脏良性病变患者设为C组。采用电化学发光法检测患者血清AFP、CEA和CA19-9水平,并分析其与淋巴结转移的关系。选取与淋巴结转移有关的肿瘤标志物构建受试者工作特征(ROC)曲线,计算灵敏度和特异度,并比较3项肿瘤标志物单独和联合检测预测淋巴结转移的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率和准确度。结果 A组ICC患者血清CEA、AFP和CA19-9水平均高于B组及C组,B组ICC患者血清CEA、AFP和CA19-9水平均高于C组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。有无淋巴结转移的ICC患者血清AFP和CA19-9水平比较,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。血清AFP和CA19-9对应ROC曲线下面积分别为0.715(95%CI:0.620～0.811)和0.733(95%CI:0.643～0.823)。叁者联合检测预测ICC淋巴结转移的灵敏度、特异度和准确度均高于单项及两项联合,而误诊率和漏诊率均低于单项及两项联合。结论血清AFP、CEA和CA19-9联合检测对预测ICC淋巴结转移有重要的临床应用价值。(本文来源于《癌症进展》期刊2019年12期）
陈洁[2]（2019）在《常规超声联合分子标志物在预测甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的研究》一文中研究指出第一部分常规超声、免疫组化及BRAF~(V600E)基因在预测甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的价值目的探讨常规超声(ultrasound,US)、免疫组化以及BRAF~(V600E)基因与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)颈中央区淋巴结转移(cervical lymph node metastasis,CLNM)的相关性。方法回顾性分析2015年12月~2016年11月,在上海第十人民医院经手术病理证实的225例甲状腺乳头状癌患者225个甲状腺乳头状癌。术前行常规超声检查分析超声特征,包括结节大小、成分、回声、形状、边界、内部有否微钙化、是否多灶、内部血供以及甲状腺包膜是否被结节接触或受累。术后的检测内容包括细胞角蛋白19(cytokeratin,CK19),人类骨髓内皮细胞-1(human bone marrow endothelial cell-1,HBME-1),半乳糖凝集素-3(galectin-3),甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)在内的四项免疫组化以及BRAF~(V600E)基因检测。运用单因素及多因素分析确定甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的风险因素以及其间的相关性,建立风险预测模型并对各风险等级进行评估。根据多因素分析结果,构建各独立危险因素,绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC),计算最佳截断值及对应的曲线下面积(area under the receiver operating characteristic,AUCs)。结果在225例甲状腺乳头状癌患者的225个癌结节中,44%(99/225)的PTCs经病理证实伴有颈中央区淋巴结转移。多因素分析表明,结节最大长径≤10mm、结内微钙化、内部有血流、甲状腺包膜接触癌结节或受累以及BRAF~(V600E)基因突变是甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的独立危险因素。多元Logistic回归方程P=1/{1+Exp∑[-2.666+1.470×(如果结节最大长径≤10mm)+1.892×(如果结节内部有微钙化)+0.816×(如果结节内部有血流)+3.033×(如果包膜接触癌结节或受累)+1.495×(如果BRAF~(V600E)基因突变)}。风险评分=1.5×(最大长径≤10mm)+1.9×(结内伴微钙化)+0.8×(结内有血流信号)+3.0×(甲状腺包膜接触结节或受累)+1.5×(BRAF~(V600E)基因突变)。将评分结果分为6个风险等级(I、II、III、IV、V、VI),相应的颈中央区淋巴结转移率分别为0%(0/1),0%(0/22),7.4%(4/54),48.6%(34/70),71.2%(42/59),100%(19/19)。预测方程诊断甲状腺乳头状癌颈部中央型淋巴结转移的最佳截断值为0.333。结节最大长径≤10mm、结内微钙化、内部有血流、甲状腺包膜接触癌结节或受累以及BRAF~(V600E)基因突变各项独立危险因素及预测模型的ROC曲线下面积分别为0.572(95%CIs:0.497~0.647)、0.700(95%CIs:0.631~0.770)、0.599(95%CIs:0.523~0.647)、0.758(95%CIs:0.695~0.822)、0.572(95%CIs:0.497~0.646)以及0.865(95%CIs:0.818~0.912),相应的敏感性及特异性分别为74.8%和39.7%、75.8%和64.3%、40.4%和79.4%、92.9%和58.7%、92.9%和21.4%、73.0%及87.9%。结论甲状腺乳头状癌结节最大长径≤10mm、结内微钙化、内部有血流、甲状腺包膜接触癌结节或受累以及BRAF~(V600E)基因突变是甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的危险因素。风险预测模型的建立有助于甲状腺乳头状癌诊疗计划的制定。第二部分甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移预测模型的验证研究目的根据第一部分研究发现,常规超声的部分特征及BRAF~(V600E)基因突变与PTC患者颈中央区CLNM有关,并建立了预测模型与风险等级评估。本前瞻性研究旨在验证预测模型对PTC患者颈中央区CLNM的预测能力。方法根据回顾性研究建立的预测模型,本次研究我们从甲状腺结节的大小(最大长径)、微钙化、内部血流、包膜接触或受累等方面评估甲状腺结节的超声特征。对可疑结节行超声引导下细针穿刺细胞学检查(ultrasound-guided fine needle aspiration cytology,US-FNAC),将US-FNAC取材标本进行BRAF~(V600E)基因突变分析,纳入研究的病例均接受手术治疗。最终,本次前瞻性研究共纳入220例(220 PTCs)患者,以病理检查结果为金标准,对数据进行单因素和多因素分析,进一步明确了PTCs颈中央区CLNM的风险因素。运用回顾性研究中已建立的预测模型结合本次前瞻性病例我们构建了ROC曲线,同时,运用本次前瞻性病例我们建立了一种新的风险模型,并且绘制ROC曲线。分别统计分析两种AUROCs。最后,采用Z检验比较回顾组和前瞻组两种AUROCs,并验证对PTC颈中央区CLNM预测模型的有效性。结果在本次研究的220例PTCs患者中,颈中央区CLNMs占40.9%(90/220)。多因素分析显示微钙化(OR=3.433,95%CI:1.210~9.742;P=0.020);内部血流(OR=16.310,95%CI:5.901~45.081;P<0.001),包膜接触或受累(OR=42.436,95%CI:15.435~116.670;P<0.001),BRAF~(V600E)基因突变(OR=5.545,95%CI:1.325 23.196;P=0.019)是PTC患者颈中央区CLNMs的独立危险因素。新建的多元Logistic回归模型预测PTCs颈中央区CLNM方程式如下:P=1/{1+Exp∑[-4.306+1.233×(如果结节伴微钙化)+2.792×(如果结节内部有血流)+3.748×(如果甲状腺包膜接触癌结节或受累)+1.713×(如果BRAF~(V600E)基因突变)]}。在第一部分回顾性研究的预测模型中,相应的P=1/{1+Exp∑[-2.666+1.470×(如果结节最大长径≤10mm)+1.892×(如果结节伴微钙化)+0.816×(如果结节内部有血流)+3.033×(如果甲状腺包膜接触癌结节或受累)+1.495×(如果BRAF~(V600E)基因突变)]}。根据两个多元Logistic回归模型,AUROCs分别为0.948(95%CI:0.914~0.981)和0.934(95%CI:0.899~0.970)。相应的准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为92.3%和90.0%、94.4%和87.8%、90.8%和91.5%、87.6%和87.8%、95.9%和91.5%。Z检验表明两种AUROCs无显着性差异(P=0.572)。结论本次前瞻性研究与前期回顾性的研究所建立的PTC颈中央区CLNMs的预测模型无显着差异。两者在预测PTCs颈中央区CLNMs中表现出较强的一致性。本次前瞻研究新建的预测模型可有助于PTCs患者诊疗方案的制定。(本文来源于《南京医科大学》期刊2019-05-01）
王文鹏[3]（2019）在《第一部分 早期卵巢癌肉瘤淋巴切除及转移对预后的影响 第二部分 Clin-TOF-Ⅱ-MS联合磁珠技术对卵巢癌诊断及疗效预测肿瘤标志物的筛选》一文中研究指出[背景与目的]卵巢癌肉瘤是一种由癌和肉瘤两种恶性成份混合而成的妇科恶性肿瘤,其具有侵袭性强、预后差和发病率低的特点。到目前为止,淋巴切除在早期卵巢癌肉瘤治疗中所起作用仍不明确。本研究就早期卵巢癌肉瘤淋巴切除及转移对生存的影响进行探究。[方法]提取SEER数据库1988年至2010年卵巢癌肉瘤数据,并筛选肿瘤原发病灶局限卵巢(American Joint Committee on Cancer[AJCC]T1 分期)或盆腔(AJCC T2分期)的卵巢癌肉瘤患者,根据有无淋巴切除分为淋巴切除组和未切除组,采用卡方检验比较两组临床病理特征。分析淋巴切除组AJCC T1和T2分期淋巴转移率;采用COX回归分别对所有卵巢癌肉瘤和淋巴切除组患者进行单因素和多因素COX回归分析;采用Kaplan-Meier法分析不同AJCC T分期淋巴切除和淋巴转移对预后的影响。为减少淋巴有无切除两组数据偏倚,两组进行倾向性评分匹配后采用同前方法分析淋巴切除对预后的影响。[结果]363例卵巢癌肉瘤患者最终被纳入研究,其中186例行淋巴切除,177例未行淋巴切除。AJCC T1和T2分期淋巴结转移率分别为9.6%(9/94)和16.3%(15/92)。多因素分析出示淋巴切除和AJCC T分期是影响肿瘤特异性生存(cancer-specific survival,CSS)和总生存(overall survival,OS)的独立预后因素,发病年龄是影响OS的独立预后因素。根据不同AJCC T分期进行分层,亚组分析出示AJCCT1c+2a(CSS,p=0.022;OS,p=0.002)和 T2(CSS,p=0.006;OS,p=0.002)分期淋巴切除患者比淋巴未切除患者具有更好的预后;在AJCC T1a+1b(CSS,p=0.286;OS,p=0.402)和 T1(CSS,p=0.887;OS,p=0.582)分期中,淋巴有无切除两组未证实具有生存差异。为进一步分析淋巴转移对预后的影响,我们对186例行淋巴切除的病人进行了多因素COX回归分析,发现淋巴有无转移、AJCC T分期是影响CSS和OS的独立预后因素,发病年龄是影响OS的独立预后因素。在AJCC T2分期中,与淋巴未转移患者相比,淋巴转移患者具有更差的预后(CSS,p=0.004;OS,p=0.003),但在AJCC T1分期中未证实淋巴转移对生存有影响(CSS,p=0.377;OS,p=0.257)。淋巴有无切除两组进行倾向性评分匹配后,亚组分析再次证实AJCC T1c+2a(CSS,p=0.025;OS,p=0.005)和 T2(CSS,p=0.003;OS,p=0.001)分期患者淋巴切除比未切除患者具有更好的生存结果,但AJCC T1a+1b(CSS,p=0.313;OS,p=0.180)和T1(CSS,p=0.896;OS,p=0.951)分期患者淋巴有无切除两组在预后方面均无统计学差异。[结论]AJCCT1和T2分期具有不同淋巴结转移率。AJCCT1c及以上分期区域淋巴切除可以改善卵巢癌肉瘤患者预后,但AJCC T1a+1b分期淋巴切除患者并无生存获益。[背景与目的]卵巢癌早期发病隐匿,一经发现多数已为晚期。尽管70-80%的卵巢癌化疗有效,但仍有至少20%的患者化疗耐药。本研究应用国内生产的Clin-TOF-Ⅱ飞行时间质谱仪联合磁珠技术寻找与卵巢癌诊断及新辅助化疗效果预测相关的肿瘤标志物。[方法]收集2018年3月至2018年9月于中国医学科学院肿瘤医院接受诊治并经病理证实的54例卵巢癌血清样本和40例健康体检女性血清样本,两组各按1:1比例分成训练集(train set)和测试集(test set),并进行质谱检测。分析识别train set中差异特征峰并在test set中进行验证。根据新辅助化疗后肿瘤细胞消退情况,分为轻度、中度与重度反应,轻度与重度化学治疗反应组同样按1:1 比例分为train set和test set,在train set中识别差异特征峰,并在test set中验证。采用线性判别分析(LDA)算法进行谱峰排序,以score>5作为谱峰具有差异。前期分析识别出的差异特征峰进行ROC曲线绘制,筛选train set和test set中曲线下面积(AUC)均≥ 0.8的差异特征峰。在train set中,根据Youden指数计算这些差异特征峰的最佳cutoff值并代入test set中,分别筛选出诊断卵巢癌及预测化疗反应敏感性与特异性均不劣于CA125的差异特征峰。[结果]54例卵巢癌患者中位年龄为55岁,其中高级别浆液性腺癌(HGSOC)占70.4%(38/54),浆液性腺癌占5.6%(3/54),透明细胞癌占3.7%(2/54),卵巢腺癌占20.4%(11/54),FIGO Ⅲ期和Ⅳ期分别占90.7%和9.3%;正常对照组中位年龄为49岁。在卵巢癌与正常对照组train set中,筛选出102个具有差异的m/z(score>5),将102个差异m/z代入test set中进行主成分分析(PCA),能明显区分卵巢癌组与正常对照组。102个差异m/z中筛出42个m/z在train set和test set中AUC均≥ 0.8,其中19个m/z在卵巢癌血清中高表达,23个m/z在卵巢癌血清中低表达。根据Youden指数,计算42个差异m/z在train set中的最佳cutoff值,并在test set中挑出敏感性与特异性优于或与CA125相近的差异m/z。本研究中CA125诊断卵巢癌敏感性与特异性分别为96.3%和95.0%,42个m/z中有30个m/z诊断卵巢癌敏感性和特异性均>90%,其中15个m/z在卵巢癌血清中高表达,15个m/z在卵巢癌血清中低表达。在轻度与重度化学治疗反应train set中,筛选出71个差异m/z(score>5),train set和test set中AUC均≥ 0.8的差异m/z有22个,其中10个m/z在轻度反应组血清中高表达,12个m/z在重度反应组高表达。CA125预测化学治疗反应的敏感性与特异性分别为76.9%和90.0%,我们筛选出19个预测化学治疗反应敏感性>70%与特异性>90%的差异特征峰,其中9个在轻度治疗反应中高表达,10个在重度治疗反应中高表达。[结论]应用Clin-TOF-II-MS联合磁珠技术检测出卵巢癌与正常血清之间循环多肽存在30个差异特征峰对诊断卵巢癌具有一定价值,卵巢癌轻度与重度化学治疗反应之间血清循环多肽存在19个差异特征峰可以有效预测化学治疗反应。这些用于卵巢癌诊断与疗效预测的差异特征峰值得进一步研究。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2019-04-01）
曲爱林[4]（2019）在《结直肠癌中sncRNAs标志物的鉴定及其诊断、淋巴结转移预测和预后模型的构建》一文中研究指出研究背景结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,近年来,中国的结直肠癌发病率呈明显上升趋势。结直肠癌由于发现晚,复发率高,导致患者死亡率也较高,其5年生存率高度依赖于确诊时的肿瘤分期。结直肠癌的早期发现对于患者提高临床疗效及延长生存期至关重要。同时,淋巴结转移亦是影响患者预后和生存的重要因素,结直肠癌术前淋巴结状态的精准预测则是制定合理治疗方案的关键。然而,目前临床应用的影像学、实验室检查、肠镜等传统检测方法通常具有敏感性和特异性低,或花费高、有创、给患者带来不适等缺点。因此,临床亟需发展敏感、特异、经济、无创的方法,以方便结直肠癌的筛查,提高疾病诊断效率和术前淋巴结转移预测效能。此外,作为预测结直肠癌患者生存期最常用方法的TNM分期系统也存在不足,即便是同一分期的病人也存在高度复杂的异质性,其对于临床预后提供的信息非常有限。挖掘新型标志物,用于建立优于TNM分期系统的结直肠癌预后评估方法,将有助于为患者制定合理的个体化治疗方案,因而具有重要临床价值。近年来基于转录组分析的相关研究表明,非编码小RNAs(sncRNAs)具有充当肿瘤标志物的潜能。piRNAs,即与Piwi蛋白相互作用的小RNA分子,是数量最多的一类sncRNAs,最早在生殖细胞中发现其表达并具有稳定基因组的重要功能。近期研究表明,piRNAs在多种肿瘤(包括结直肠癌)中异常表达并参与肿瘤发生发展。另有研究发现,循环piRNAs在健康人外周血中稳定存在并易于检测,提示其具有充当无创检测标志物的潜能,但其在肿瘤患者中的临床价值大部分尚未明确。另一类非编码小RNA分子-microRNAs(miRNAs),是目前研究最多最透彻的sncRNAs,能够在转录后水平调节基因表达,涉及包括转移在内的多种肿瘤恶性生物学行为。近期研究发现,某些差异表达的循环miRNAs分子可作为肿瘤转移的预测因子。然而,很少有基于循环miRNAs差异表达谱的系统筛查对肿瘤患者术前淋巴结状态进行预测的研究报道。此外,乏氧是大多数实体肿瘤中预后差的患者肿瘤微环境的重要病理特征之一,而乏氧调节的miRNAs在人类肿瘤中行使重要功能,并与患者不良预后密切相关。然而,迄今为止,尚未见基于乏氧调节的miRNAs表达谱分析进行结直肠癌预后研究的报道。在本课题研究中,我们分别系统地筛选了结直肠癌特异的血清piRNAs标志物及淋巴结转移特异的血清miRNAs标志物,继而构建了用于无创性检测的结直肠癌piRNAs panel诊断模型,及基于miRNAs差异表达谱和CT扫描检查的淋巴结转移Nomogram(列线图)预测模型。此外,我们鉴定了与乏氧及生存相关的miRNAs,基于此,进一步构建了结直肠癌的预后评估模型。本研究旨在为结直肠癌的无创诊断、术前淋巴结转移预测及预后评估提供新型标志物和新思路,对于推进精准医疗时代结直肠癌的个体化治疗发展具有重要科学研究价值和临床意义。第一部分结直肠癌血清P i RNAs标志物的鉴定及其诊断模型的构建目的:piRNAs是一类新型非编码小RNAs,与肿瘤发生发展密切相关,但其血清学价值尚不明确。本研究旨在通过系统筛选和验证结直肠癌特异的血清piRNAs标志物及构建无创性诊断模型,辅助结直肠癌的临床诊断。方法:1.在初筛阶段,采用Illumina高通量测序系统对10例TNM I-II期结直肠癌血清(CRC Group A)、10例TNM Ⅲ-Ⅳ期结直肠癌血清(CRC Group B)和 10例健康对照者血清分别进行测序,检测叁组血清piRNAs的表达水平并初步确定结直肠癌特异的血清piRNAs,作为候选piRNAs诊断标志物。2.在训练阶段,选取120例结直肠癌患者和120例健康对照者血清,采用实时定量PCR(reverse transcription quantitative real-time PCR,RT-qPCR)技术对第一阶段筛选出的候选piRNAs分子进行逐一检测,确定结直肠癌组和对照组间差异具有统计学意义的piRNAs分子并纳入Logistic回归模型,建立结直肠癌特异的血清piRNA panel,采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic,ROC)分析其在结直肠癌中的诊断价值。3.在验证阶段,采用RT-qPCR技术在另一组独立样本中(验证集,包括100例结直肠癌患者和100例健康对照者)再次验证差异表达的piRNAs分子,运用ROC曲线评价血清piRNA panel对结直肠癌的诊断效能。4.与传统肿瘤标志物CEA和CA19-9进行对比,分析piRNA panel对结直肠癌的诊断效能,同时绘制Fagan's nomogram,评估其临床应用价值。5.将训练集和验证集中有完整临床记录和随访资料的1 10例结直肠癌患者纳入预后研究,采用Kaplan-Meier生存分析和Cox 比例风险回归模型分析血清piRNAs与结直肠癌患者预后之间的相关性。结果:1.通过高通量测序初步筛选出在结直肠癌患者和对照者血清中差异表达的16个piRNAs分子。2.在训练阶段,经RT-qPCR初次验证发现piR-001311、piR-004153、piR-017723、piR-017724和piR-020365在结直肠癌组和对照组中的表达存在显着差异,且变化趋势与测序结果相一致。ROC曲线分析显示,piR-001311、piR-004153、piR-017723、piR-017724和piR-020365诊断结直肠癌的受试者工作曲线下面积(area under the ROC,AUC)分别是 0.726(95%confidence interval[CI]:0.665-0.782)、0.729(95%CI:0.668-0.784)、0.756(95%CI:0.697-0.809)、0.749(95%CI:0.690-0.803)和0.786(95%CI:0.729-0.836)。3.通过logistic回归模型构建基于5个差异表达piRNAs的结直肠癌诊断模型(即piRNA-based Panel I),公式如下:Logit(P=CRC)=-1.0391+0.1621×piR-001311 +0.203 ×piR-004153+0.3711×piR-017723+0.0897×piR-017724+0.128×piR-020365。ROC曲线分析显示该模型诊断结直肠癌的AUC为0.867(95%CI:0.817-0.907)。选取最佳cutoff值-0.1085为临界值,piRNA-based Panel I诊断结直肠癌的灵敏度为78.3%,特异度为74.2%。4.经RT-qPCR在验证集样本中再次验证5个piRNAs在结直肠癌血清中的差异表达。采用-0.1085为临界值时,piRNA-based Panel I诊断结直肠癌的AUC为0.854(95%CI:0.797-0.900),灵敏度为78.0%,特异度为76.0%。5.piRNA-based Panel I与CEA和CA19-9诊断效能的比较结果显示,CEA和CA19-9诊断结直肠癌的AUC分别为0.718(95%CI:0.656-0.774)和0.571(95%CI:0.506-0.634)。将CEA和CA19-9纳入Logistic回归方程构建CEA-based Panel II诊断模型,ROC曲线分析显示,CEA-based Panel Ⅱ诊断结直肠癌的AUC为0.735(95%CI:0.675-0.790),其诊断效能显着低于piRNA-based Panel I(P<0.001)。6.Fagan's nomogram评估piRNA-based Panel Ⅰ的临床诊断价值结果显示,假设结直肠癌测试前概率为5%,piRNA-based Panel I的阳性似然比(+LR)为3.13,阴性似然比(-LR)为0.29。如果患者piRNA-based Panel I的结果为阳性,则确实患有结直肠癌的测试后概率将上升至14.1%;反之,如果患者piRNA-based Panel I的结果为阴性,则测试后概率将降低至1.5%。7.Kaplan-Meier生存分析显示,piR-017724低表达组患者的总生存率和无进展生存率均显着低于piR-017724高表达组患者(P=0.005和P=0.002)。Cox比例风险回归模型分析显示,血清piR-017724是结直肠癌患者总生存率和无进展生存率的独立预后指标。结论:1.本研究首次证实,结直肠癌患者血清中存在肿瘤特异性piRNAs(piR-001311、piR-004153、piR-017723、piR-017724和piR-020365),提示其可作为诊断结直肠癌的潜在新型标志物。另外,血清piR-017724在结直肠癌中具有独立预后价值。2.与传统标志物相比,血清piRNAs标志物组合对结直肠癌具有较高的诊断价值,且在Fagan's nomogram评估中具有较高的临床应用价值。3.本研究为结直肠癌的无创诊断提供了新型标志物和新方法,具有潜在临床应用价值。第二部分基于血清mi RNAs差异表达谱和CT扫描的结直肠癌术前淋巴结转移Nomogram预测模型的构建目的:结直肠癌术前淋巴结状态的精准判断是制定合理治疗方案的关键,也是临床亟待解决的难题。本研究旨在筛选淋巴结转移特异血清miRNA表达谱,进而构建可进行无创检测的结直肠癌术前淋巴结转移预测Nomogram模型。方法:1.在初筛阶段,收集“无”淋巴结转移(LN-)和“有”淋巴结转移(LN+)的结直肠癌血清样本各10例,采用Illumina高通量测序对两组样本分别进行测序,初步筛选出两组间差异表达的血清miRNAs候选分子标志物。2.选取108例LN-和110例LN+结直肠癌血清样本作为训练样本集,采用RT-qPCR技术对候选miRNAs分子标志物进行逐一检测验证,并将差异miRNAs分子在另一独立验证样本集(包括98例LN-和100例LN+结直肠癌血清样本)验证,得到结直肠癌淋巴结转移特异性miRNAs表达谱,采用ROC曲线评价其对结直肠癌术前淋巴结状态的预测价值。3.在训练集中运用Logistic回归模型建立预测淋巴结转移的miRNA panel,并采用ROC曲线检测其在训练集和验证集中预测效能。4.通过单因素和多因素Logistic回归分析检测各临床变量与淋巴结转移的相关性,确定淋巴结转移的独立危险因素,并将独立危险因素与之前建立的miRNA panel进行整合,构建Nomogram模型。通过Hosmer-Lemeshow分析来检测Nomogram模型的拟合性,采用ROC曲线、校正曲线和决策曲线(DCA,decision curve analysis)分别检测Nomogram模型的预测效能、一致性和临床应用价值。结果:1.高通量测序结果显示,LN-组和LN+组中表达量大于1个RPM的miRNAs分子分别为317和351个。根据筛选标准,表达量大于1个RPM、两组间表达有显着差异(P<0.05)且差异倍数大于等于2倍的miRNAs分子共30个。2.RT-qPCR结果显示,在训练集中,miR-122-5p、miR-146b-5p、miR-186-5p和miR-193a-5p在LN-组和LN+组结直肠癌患者血清中的表达存在显着差异,其中miR-122-5p、miR-146b-5p和miR-186-5p在LN+组的表达水平显着高于LN-组,而miR-193a-5p在LN+组的表达水平显着低于LN-组,差异均具有统计学意义。4个miRNAs分子在验证集中的表达趋势与训练集一致。ROC曲线分析显示4个miRNAs分子预测结直肠癌淋巴结转移的AUC结果,在训练集中分别为0.726(95%CI:0.662-0.784)、0.811(95%CI:0.753-0.861)、0.744(95%CI:0.681-0.800)和0.681(95%CI:0.615-0.742),在验证集中分别是0.795(95%CI:0.733-0.849)、0.796(95%CI:0.733-0.850)、0.759(95%CI:0.694-0.817)和0.722(95%CI:0.654-0.783)。3.在训练集中,根据多变量Logistic回归模型的回归系数来加权每个miRNA分子,建立基于上述4个miRNAs差异表达谱的结直肠癌淋巴结转移预测panel(即miRNA-based panel),预测公式为:Logit(P=淋巴结转移阳性)=-1.916 +miR-122-5p × 0.495 + miR-146-5p×0.869 + miR-186-59×0.899 +miR-193a-5p×(-0.377)。选取-0.63为临界值时,该模型预测淋巴结转移的AUC为0.907(95%CI:0.860-0.942),预测灵敏度为88.2%,特异度为76.4%。4.在验证集中,以-0.63为临界值,miRNA-based panel预测淋巴结转移的AUC为0.870(95%CI:0.815-0.913),灵敏度为78.0%,特异度为83.0%。miRNA-based panel对淋巴结转移的预测效能显着优于CT扫描预测的淋巴结转移状态(训练集,AUC:0.623,95%CI:0.549-0.697;验证集,AUC:0.675,95%CI:0.600-0.750);同时,miRNA-based panel对CT预测的淋巴结转移阴性患者也有一定的预测能力(训练集,AUC:0.797,95%CI:0.701-0.892;验证集,AUC:0.764,95%CI:0.660-0.868)。5.Logistic回归分析结果显示,CT扫描预测的淋巴结状态(OR:2.605,95%CI:1.272-5.335,P=0.009)和miRNA-based panel(OR:22.902,95%CI:10.819-48.478,P<0.001)均为淋巴结转移的独立危险因素。将二者进行整合构建Nomogram模型,Hosmer-Lemeshow检验显示该Nomogram模型拟合性良好(P=0.268)。校正曲线分析显示,预测校准曲线与标准曲线(45°直线)非常靠近,这说明该Nomogram模型的预测符合度较好。ROC曲线分析显示该Nomogram模型的AUC为0.913(95%CI:0.878-0.948),预测效能较高。DCA分析显示该Nomogram模型预测淋巴结转移时净获益率高于其他模型,具有较高的临床应用价值。结论:1.本研究首次系统筛选验证了结直肠癌患者血清中与淋巴结转移密切相关的4个miRNAs表达谱(miR-122-5p、miR-146b-5p、miR-186-5p和miR-193a-5p),其对于区分“有”和“无”淋巴结转移的两组结直肠癌患者具有较高的准确性。2.我们将4个miRNAs的表达谱与CT扫描预测的淋巴结状态指标进行整合,构建了淋巴结转移Nomogram预测模型,其在训练集及验证集标本中对于结直肠癌患者术前淋巴结状态均具有较高的预测效能。3.本研究所构建的淋巴结转移Nomogram预测模型,可辅助临床医生以方便、无创的方式对结直肠癌患者的术前淋巴结状态进行个体化预测,帮助临床优化治疗方案及避免不必要的淋巴结处理程序。第叁部分结直肠癌乏氧m i RNAs标志物的鉴定及其预后评估模型的构建目的:乏氧是恶性肿瘤微环境中的重要特征之一,乏氧调控的miRNAs与肿瘤患者预后密切相关。本研究旨在通过筛选和鉴定与乏氧和预后相关的miRNAs分子标志物,继而构建结直肠癌的预后评估模型,并在本地样本库中进行验证和应用。方法:1.在初筛阶段,将结直肠癌细胞HT-29分别置于乏氧和常氧条件下培养48h,随后对其进行高通量测序,分析两组细胞间miRNAs的差异表达,并按照筛选标准(拷贝数大于50且在乏氧组和常氧组的表达差异大于等于1.5倍的miRNAs分子),初步筛选出乏氧相关的miRNAs。2.在训练集中,将上述乏氧相关的miRNAs全部纳入单因素Cox 比例风险回归模型,分析miRNAs表达与患者生存期的相关性,并计算出相对应的HR和P值。随后将具有最高统计学显着性的miRNAs纳入逐步多因素Cox 比例风险回归模型进行分析,并根据回归系数加权每个miRNA分子来建立预测结直肠癌患者预后的miRNA panel。采用Kaplan-Meier生存曲线和时间依赖性ROC曲线评估miRNA panel的预后价值。3.在测试集和验证集中,根据从训练集中得到的miRNA panel公式计算出患者的风险值,并根据训练集得到的最佳临界值将患者分为高风险组和低风险组,采用Kaplan-Meier曲线和ROC曲线检测该miRNA panel在测试集和验证集中的预后价值。4.将全部受试者合并为联合样本集,采用Cox 比例风险回归分析和Kaplan-Meier分层生存分析检测miRNA panel的预后独立性,同时采用时间依赖性ROC曲线比较miRNA panel与其他临床病理参数在患者预后中的预测性能。5.将多因素Cox 比例风险回归模型分析认证的独立预后危险因子和miRNA panel进行整合,构建Nomogram预后评估模型。并采用校正曲线和ROC曲线分别检测该Nomogram模型的一致性和预测效能。结果:1.通过高通量测序初步筛选出差异表达的miRNAs分子共66个,其中52个miRNAs在乏氧细胞中表达上调,将其作为乏氧miRNAs候选标志物。2.在训练集中,进行单因素Cox 比例风险回归模型分析,按P值从小到大排列,将前8个miRNAs分子(P≤0.1)纳入多因素Cox 比例风险回归模型进行逐步分析,得到结直肠癌患者预后评估的miRNA panel,公式如下:风险值Riskscore=(0.2113 × miR-210)+(0.4688 ×miR-26a)+(0.4337 × miR-197)+(-0.2266 ×miR-375)。使用X-tile软件计算出该miRNA panel预测预后的最佳临界值为1.63,据此将患者分为高风险组和低风险组,Kaplan-Meier生存分析显示高风险组患者的总生存率显着低于低风险组患者(log-rank test,P<0.001)。ROC曲线分析显示该miRNA panel的3年AUC为0.711(95%CI:0.630-0.791),5年AUC为0.737(95%CI:0.627-0.845)。3.在测试集中,Kaplan-Meier生存分析显示miRNA panel鉴定的高风险组患者的总生存率显着低于低风险患者(log-rank test,P=0.042);分别以3年和5年为截点对该miRNA panel进行时间依赖性ROC曲线分析,结果显示miRNA panel的3 年AUC为0.568(95%CI:0.500-0.635),5 年AUC为0.657(95%CI:0.518-0.797)。验证集中所得结果与其一致:Kaplan-Meier生存分析显示高风险组患者的总生存率显着低于低风险患者(log-rank test,P<0.001);ROC曲线分析显示该miRNA panel的3 年AUC为0.688(95%CI:0.598-0.778),5年AUC为0.686(95%CI:0.539-0.833)。4.单因素和多因素Cox 比例风险回归模型分析结果显示,患者年龄(HR=3.204;95%CI:1.910-5.374;P<0.001)、术前CEA水平(HR=2.166;95%CI:1.392-3.371;P=0.001)、TNM分期(HR=1.944;95%CI:1.233-3.065;P=0.004)和miRNApanel(HR=2.806;95%CI:1.724-4.566;P<0.001)均为结直肠癌患者独立的预后因素。根据患者年龄、术前CEA水平、TNM分期对全部结直肠癌患者进行Kaplan-Meier分层生存分析,结果显示年长组、CEA正常组和CEA异常组、早期组(TNM I期+11期)和晚期组(TNM Ⅲ期+Ⅳ期)中,高风险组患者的总生存率显着低于低风险患者(log-rank test,P<0.05);年轻组高风险患者的总生存率低于低风险患者,但差异仅具有边缘显着性(log-rank test,P=0.088)。5.以3年和5年为截点进行时间依赖性ROC曲线分析,结果显示以3年为截点时,miRNA panel的AUC(0.667)显着大于TNM分期(0.616)、年龄(0.579)、CEA(0.624)和单个miRNA分子(miR-375:0.542,miR-197:0.617,miR-26a:0.550,miR-210:0.579)的AUC(P<0.05)。同样的,以5年为截点时,miRNAs panel的AUC(0.704)显着大于TNM分期(0.614)、年龄(0.608)、CEA(0.635)和单个miRNA分子(miR-375:0.588,miR-197:0.616,miR-26a:0.558,miR-210:0.569)的AUC(P<0.05)。这说明miRNA panel对结直肠癌患者的预测预后能力显着优于任何其他临床变量和单个miRNA分子。6.根据多因素Cox回归分析结果,将独立预后危险因素(包括患者年龄、术前CEA水平、TNM分期和miRNA panel)纳入Nomogram预后评估模型。校正曲线显示,该Nomogram模型的3年与5年预测校准曲线均与标准曲线(45°直线)非常靠近,这说明该模型的预测准确性较好。ROC曲线分析结果显示,该Nomogram模型的3年AUC为0.763(95%CI:0.704-0.822),5年AUC为0.752(95%CI:0.678-0.827),这提示该模型具有较高的预测效能。结论:1.本研究首次通过乏氧细胞测序和TCGA数据库筛选到4个与结直肠癌患者预后情况显着相关的乏氧诱导miRNAs分子,并根据多因素Cox模型构建了可以有效预测结直肠癌患者生存情况的miRNA panel。2.该miRNA panel是结直肠癌患者的独立预后因素,其预测效能独立于其他临床预后变量(包括TNM分期、性别和术前CEA水平),并且在一定程度上优于这些临床变量。3.我们将miRNA panel和其他临床预后变量进行整合构建了Nomogram预后评估模型,该模型可以指导临床医生更加精确便捷可视化地预测结直肠癌患者的预后情况,并指导临床个体化治疗方案的选择。(本文来源于《山东大学》期刊2019-03-28）
陈会军[5]（2019）在《术前肿瘤标志物检测对肝内胆管细胞癌淋巴结转移的预测价值》一文中研究指出目的研究术前肿瘤标志物检测对肝内胆管细胞癌淋巴结转移的预测价值。方法本次研究实验于医院内部选取2017年1月至2018年5月收治的73例肝内胆管细胞癌患者作为研究对象,将其分为淋巴结转移组和对照组,在术前对其进行肿瘤标志物检测,对比两组患者的肿瘤标志物检测水平,并分析术前肿瘤标志物检测预测淋巴结转移与病理检查结果的符合率。结果淋巴结转移组的血清CA19-9、CA125、CA211、CA242水平明显高于对照组(P<0.05);血清CA19-9、CA125、CA211、CA242和术后病理检查结果符合率分别为71.25%、75.00%、72.50%和76.25%。结论肝内胆管细胞癌淋巴结转移患者的血清CA19-9、CA125、CA211、CA242水平,相较于未发生淋巴结转移的患者具有较为显着的差异,通过术前血清CA19-9、CA125、CA211、CA242水平检测,能够对肝内胆管细胞癌淋巴结转移具有较好的临床预测价值。(本文来源于《当代医学》期刊2019年08期）
张月,韩振国[6]（2019）在《循环肿瘤细胞和血清肿瘤标志物联合检测对结直肠癌术后复发或转移的预测价值》一文中研究指出结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一,发病率位于第4位,病死率位于第5位[1]。本研究以在我院进行手术治疗的结直肠癌患者为研究对象,探讨循环肿瘤细胞(CTC)联合血清肿瘤标志物检测在结直肠癌术后复发或转移中的临床价值。1资料与方法1.1一般资料:选择2015年1月至2016年1月在我院进行结直肠手术治疗的患者37例,所有患者术后均经病理检查确诊。直肠癌患者10例,结肠癌患者27例。所有患者均对本(本文来源于《中国药物与临床》期刊2019年03期）
张立群[7]（2019）在《预测转移性结直肠癌患者化疗疗效和预后的营养与炎症相关标志物》一文中研究指出目的:本研究的目的是探讨化疗前的营养与炎症相关标志物与转移性结直肠癌(mCRC)化疗疗效和预后的关系。研究方法:本研究对71例转移性结直肠癌患者的资料进行回顾性分析。Fisher精确检验和卡方(χ2)检验计算一线化疗前的营养与炎症相关标志物与患者临床病理特征和化疗结果的关系。预测因素采用单变量和多变量分析。在这项研究中,Pearson相关检验被用来分析预后因素和无进展生存(PFS)之间的可能联系。本研究使用Mann–Whitney U-test来进行亚组分析。结果:在研究起始时,共有7种营养与炎症相关标志物被纳入本研究,其中4种最终可作为预测因素,即白蛋白/球蛋白比(AGR)、纤维蛋白原/白蛋白比(FAR)、前白蛋白/球蛋白比(PGR)和纤维蛋白原/前白蛋白比(FPR)。4种营养与炎症相关标志物的cut-off值分别为1.40、10.63、5.44和18.49。根据上述的cut-off值,将患者分为高分组和低分组。高AGR和PGR组的化学治疗有效率高于低组。低FAR和FPR组的患者与高FAR和FPR组相比,表现出更高的客观缓解率(ORR)。与高FPR组相比,低FPR组与更高的疾病控制率(DCR)相关。高AGR和PGR组、低FAR和FPR组的PFS高于低AGR和PGR组、高FAR和FPR组。在单变量生存分析中,AGR、FAR、PGR和FPR被认为是无进展生存的可靠预后因素。结论:化疗前的AGR、FAR、PGR和FPR可能是预测mCRC患者化疗疗效和无进展生存期的标志物。(本文来源于《中国医科大学》期刊2019-02-01）
马运宾[8]（2018）在《术前多种血清肿瘤标志物联合检测在结直肠癌肝转移预测中的应用研究》一文中研究指出目的研究术前多种血清肿瘤标志物联合检测在结直肠癌肝转移预测中的应用价值。方法选择2015年1月至2017年1月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术治疗的结直肠癌患者316例为研究对象,其中结直肠癌伴有肝转移的患者158例作为实验组,并按照性别、年龄等匹配结直肠癌不伴有肝转移的患者158例作为对照组。对所有患者的术前血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)以及糖类抗原50(CA50)、甲胎蛋白(AFP)、组织多肽特异性抗原(TPS)进行检测,采用单因素及多因素分析以上肿瘤标志物单独或联合检测在结直肠癌肝转移中的预测价值。结果术前血清CEA、CA19-9、CA50、AFP、TPS在结直肠癌肝转移患者中表达显着升高(P<0.05),并与病理分期有一定相关性(P<0.05)。五种肿瘤标志物联合检测的阳性率(83.5%)高于单独检测(48.7%)或两种(53.8%)、叁种(60.1%)、四种(69.6%)联合检测。单因素及多因素分析结果表明,CEA、CA19-9、CA50升高与结直肠癌发生肝转移显着相关(P<0.05),CEA、CA19-9、CA50单独预测结直肠癌肝转移的敏感度分别为 62.7%、57.4%、67.1%;特异度分别为 58.2%、53.5%、56.6%。CEA、CA19-9、CA50联合诊断预测直肠癌肝转移的敏感度和特异度分别为74.3%、76.3%。结论术前血清CEA、CA19-9、CA50、AFP、TPS对结直肠癌肝转移的诊断及临床分期评估具有一定价值,五种指标联合检测对结直肠癌肝转移的预测价值优于单一或任意指标联合检测,可有效提高结直肠癌肝转移的诊断率。CEA、CA19-9、CA50是结直肠癌肝转移的独立预测因素,叁者联合检测对诊断结直肠癌肝转移的敏感性和特异性均较高。因此在对结直肠癌肝转移进行预测时,对患者的血清CEA、CA19-9、CA50水平进行检测具有重要的指导意义。(本文来源于《北京协和医学院》期刊2018-09-25）
顾挺,苏娜[9]（2018）在《术前肿瘤标志物检测对肝内胆管细胞癌淋巴结转移的预测价值分析》一文中研究指出目的探讨术前肿瘤标志物检测对肝内胆管细胞癌(ICC)淋巴结转移的预测价值。方法选取2016年11月-2017年11月我院收治的ICC患者70例,术前检测肿瘤标志物,术后病理检查确定有无淋巴结转移。结果血清肿瘤标志物CA19-9、CA125、CA211、CA242阳性率分别为67.14%(47/70)、35.71%(25/70)、62.86%(44/70)、51.43%(36/70);无淋巴结转移患者与有淋巴结转移患者的血清肿瘤标志物水平对比有统计学意义(P<0.05)。结论术前检测肿瘤标志物对ICC淋巴结转移具有较高的预测价值。(本文来源于《临床检验杂志(电子版)》期刊2018年02期）
李翔宇[10]（2018）在《胃癌微转移、耐药预测标志及可重复的多维组学特征》一文中研究指出造成胃癌治疗预后不良的两个主要的因素是转移(包括微转移)与耐药。本课题的研究目标是识别胃癌微转移、耐药的预测标志及可重复的多维组学特征。1.识别微转移与术后复发风险预测标志与胃癌转移相关的多维组学特征早期胃癌术后复发率很高,除了手术失败及几率较低的肿瘤重新发生的因素之外,临床影像及病理检测难以发现的微转移是术后复发的主要原因。因此,亟需发展预测胃癌微转移与术后复发风险的标志。另外,由于按TNM分期标识的转移与无转移临床样本存在较高的转移假阴性和假阳性率,在两类样本间难以识别独立可重复的差异表达基因。因此,我们做了如下两方面的研究。(1)识别微转移与术后复发风险预测标志:首先,利用77例仅接受手术治疗的早期胃癌患者的基因表达谱,识别了一个由COL8A1、PTPRE和NALCN等37个基因组成的19对基因标志(19 gene pair signature,19-GPS),根据每对基因在样本内的表达水平的相对高低秩序关系,通过多数投票规则预测早期胃癌微转移与术后复发风险。在两组分别包含71和46例样本的独立数据中,验证了该标志。(2)识别可重复的转移相关的多维组学特征:利用19-GPS排除可能的转移假阴性(复发高风险的N0M0样本)与假阳性样本(复发低风险的N+或M1样本)后,识别了数千个在以上叁组数据中高度可重复的在转移与非转移组间差异表达的基因(limma,FDR<5%)。只利用TNM分期,则找不到可重复的转移相关基因。根据The cancer Genome Atlas(TCGA)网站提供的胃癌多维组学数据,联合19-GPS与TNM分期重新认定转移状态后,发现SERPING1、THBS4和PODN等599个基因的启动子区域的Cp G位点在转移组中出现了DNA低甲基化(Wilcoxon秩和检验,FDR<5%)及m RNA高表达。这些基因显着富集于c AMP和PI3K-Akt等转移相关的通路。但是,未发现转移组与无转移组间的基因拷贝数变异和基因突变的差异(Fisher精确检验,FDR<5%)。2.识别5-FU耐药预测标志及胃癌耐药相关的多维组学特征对中晚期胃癌,基于5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)的化疗是一线治疗方案,但其整体响应率只有20%-40%。同时,胃癌耐药相关基因的识别也存在信号弱、难以独立验证的问题。因此,我们做了如下两方面的研究。(1)识别稳健的5-FU耐药预测标志:首先,利用27种5-FU敏感-耐药的胃癌细胞系和35例接受基于5-FU化疗患者的胃癌组织基因表达谱,我们识别了一个由两对基因(KNCE2和API5;KCNE2和PRPF3)构成的5-FU耐药预测标志。利用一组包含123例样本的独立数据,我们验证了该耐药预测标志可以识别出不能获益于5-FU的胃癌患者。(2)识别耐药相关的多维组学特征:利用耐药预测标志将TCGA等叁组独立数据重新分组后,在每组数据中都识别了数千个在耐药与敏感组间差异表达的基因(limma,FDR<20%),且在叁组数据集间具有高度的可重复性。根据TCGA的多维组学数据,发现327个基因的启动子区域的Cp G位点在耐药组中出现了DNA高甲基化(Wilcoxon秩和检验,FDR<20%)及m RNA低表达,其中PDE1、CENTPD3和CBS等19个基因参与嘧啶和叶酸代谢功能,提示其DNA高甲基化与胃癌的5-FU耐药相关。同时,7个拷贝数区域在耐药组中有显着高的扩增频率(Fisher精确检验,FDR<20%),其中PMS2、HMGB1和RFC3等11个基因参与DNA修复、细胞周期和凋亡功能。在敏感样本中,突变基因的平均数为366.69,显着高于在耐药样本中突变基因的平均数305.32(Wilcoxon秩和检验,p=3.75E-02),提示基因组不稳定的胃癌患者对基于5-FU的化疗敏感。3.分析肿瘤细胞系模型表达谱的新策略利用癌细胞系模型分析敲除、转染目标基因或药物处理后的基因表达与通路异常,是验证肿瘤转移、耐药特征基因功能的常用方法,但是通常只设置2或3个对照样本。此时,常用的差异表达基因识别算法缺乏统计效能或有很高的假阳性率。为此,我们提出了基于基因表达秩序关系识别差异基因的新方法,并通过仿真和实测数据,证实了该方法可以在小样本细胞系表达谱数据中准确地识别差异基因。总之,本研究识别了胃癌微转移与术后复发风险预测标志及5-FU耐药的预测标志,并利用这两种预测标志辅助识别了胃癌转移和耐药相关的可重复的多维组学特征。我们也发展了小样本肿瘤癌细胞系表达谱分析的新方法,为后续利用细胞系模型验证胃癌转移、耐药相关标志基因的功能奠定了基础。(本文来源于《福建医科大学》期刊2018-06-01）
转移预测标志物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
第一部分常规超声、免疫组化及BRAF~(V600E)基因在预测甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的价值目的探讨常规超声(ultrasound,US)、免疫组化以及BRAF~(V600E)基因与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)颈中央区淋巴结转移(cervical lymph node metastasis,CLNM)的相关性。方法回顾性分析2015年12月~2016年11月,在上海第十人民医院经手术病理证实的225例甲状腺乳头状癌患者225个甲状腺乳头状癌。术前行常规超声检查分析超声特征,包括结节大小、成分、回声、形状、边界、内部有否微钙化、是否多灶、内部血供以及甲状腺包膜是否被结节接触或受累。术后的检测内容包括细胞角蛋白19(cytokeratin,CK19),人类骨髓内皮细胞-1(human bone marrow endothelial cell-1,HBME-1),半乳糖凝集素-3(galectin-3),甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)在内的四项免疫组化以及BRAF~(V600E)基因检测。运用单因素及多因素分析确定甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的风险因素以及其间的相关性,建立风险预测模型并对各风险等级进行评估。根据多因素分析结果,构建各独立危险因素,绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic,ROC),计算最佳截断值及对应的曲线下面积(area under the receiver operating characteristic,AUCs)。结果在225例甲状腺乳头状癌患者的225个癌结节中,44%(99/225)的PTCs经病理证实伴有颈中央区淋巴结转移。多因素分析表明,结节最大长径≤10mm、结内微钙化、内部有血流、甲状腺包膜接触癌结节或受累以及BRAF~(V600E)基因突变是甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的独立危险因素。多元Logistic回归方程P=1/{1+Exp∑[-2.666+1.470×(如果结节最大长径≤10mm)+1.892×(如果结节内部有微钙化)+0.816×(如果结节内部有血流)+3.033×(如果包膜接触癌结节或受累)+1.495×(如果BRAF~(V600E)基因突变)}。风险评分=1.5×(最大长径≤10mm)+1.9×(结内伴微钙化)+0.8×(结内有血流信号)+3.0×(甲状腺包膜接触结节或受累)+1.5×(BRAF~(V600E)基因突变)。将评分结果分为6个风险等级(I、II、III、IV、V、VI),相应的颈中央区淋巴结转移率分别为0%(0/1),0%(0/22),7.4%(4/54),48.6%(34/70),71.2%(42/59),100%(19/19)。预测方程诊断甲状腺乳头状癌颈部中央型淋巴结转移的最佳截断值为0.333。结节最大长径≤10mm、结内微钙化、内部有血流、甲状腺包膜接触癌结节或受累以及BRAF~(V600E)基因突变各项独立危险因素及预测模型的ROC曲线下面积分别为0.572(95%CIs:0.497~0.647)、0.700(95%CIs:0.631~0.770)、0.599(95%CIs:0.523~0.647)、0.758(95%CIs:0.695~0.822)、0.572(95%CIs:0.497~0.646)以及0.865(95%CIs:0.818~0.912),相应的敏感性及特异性分别为74.8%和39.7%、75.8%和64.3%、40.4%和79.4%、92.9%和58.7%、92.9%和21.4%、73.0%及87.9%。结论甲状腺乳头状癌结节最大长径≤10mm、结内微钙化、内部有血流、甲状腺包膜接触癌结节或受累以及BRAF~(V600E)基因突变是甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移的危险因素。风险预测模型的建立有助于甲状腺乳头状癌诊疗计划的制定。第二部分甲状腺乳头状癌颈中央区淋巴结转移预测模型的验证研究目的根据第一部分研究发现,常规超声的部分特征及BRAF~(V600E)基因突变与PTC患者颈中央区CLNM有关,并建立了预测模型与风险等级评估。本前瞻性研究旨在验证预测模型对PTC患者颈中央区CLNM的预测能力。方法根据回顾性研究建立的预测模型,本次研究我们从甲状腺结节的大小(最大长径)、微钙化、内部血流、包膜接触或受累等方面评估甲状腺结节的超声特征。对可疑结节行超声引导下细针穿刺细胞学检查(ultrasound-guided fine needle aspiration cytology,US-FNAC),将US-FNAC取材标本进行BRAF~(V600E)基因突变分析,纳入研究的病例均接受手术治疗。最终,本次前瞻性研究共纳入220例(220 PTCs)患者,以病理检查结果为金标准,对数据进行单因素和多因素分析,进一步明确了PTCs颈中央区CLNM的风险因素。运用回顾性研究中已建立的预测模型结合本次前瞻性病例我们构建了ROC曲线,同时,运用本次前瞻性病例我们建立了一种新的风险模型,并且绘制ROC曲线。分别统计分析两种AUROCs。最后,采用Z检验比较回顾组和前瞻组两种AUROCs,并验证对PTC颈中央区CLNM预测模型的有效性。结果在本次研究的220例PTCs患者中,颈中央区CLNMs占40.9%(90/220)。多因素分析显示微钙化(OR=3.433,95%CI:1.210~9.742;P=0.020);内部血流(OR=16.310,95%CI:5.901~45.081;P<0.001),包膜接触或受累(OR=42.436,95%CI:15.435~116.670;P<0.001),BRAF~(V600E)基因突变(OR=5.545,95%CI:1.325 23.196;P=0.019)是PTC患者颈中央区CLNMs的独立危险因素。新建的多元Logistic回归模型预测PTCs颈中央区CLNM方程式如下:P=1/{1+Exp∑[-4.306+1.233×(如果结节伴微钙化)+2.792×(如果结节内部有血流)+3.748×(如果甲状腺包膜接触癌结节或受累)+1.713×(如果BRAF~(V600E)基因突变)]}。在第一部分回顾性研究的预测模型中,相应的P=1/{1+Exp∑[-2.666+1.470×(如果结节最大长径≤10mm)+1.892×(如果结节伴微钙化)+0.816×(如果结节内部有血流)+3.033×(如果甲状腺包膜接触癌结节或受累)+1.495×(如果BRAF~(V600E)基因突变)]}。根据两个多元Logistic回归模型,AUROCs分别为0.948(95%CI:0.914~0.981)和0.934(95%CI:0.899~0.970)。相应的准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为92.3%和90.0%、94.4%和87.8%、90.8%和91.5%、87.6%和87.8%、95.9%和91.5%。Z检验表明两种AUROCs无显着性差异(P=0.572)。结论本次前瞻性研究与前期回顾性的研究所建立的PTC颈中央区CLNMs的预测模型无显着差异。两者在预测PTCs颈中央区CLNMs中表现出较强的一致性。本次前瞻研究新建的预测模型可有助于PTCs患者诊疗方案的制定。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
转移预测标志物论文参考文献
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