导读:本文包含了电离损伤论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:低剂量辐射,糖尿病,海马,凋亡
电离损伤论文文献综述
刘飞,郭伟,王志成[1]（2019）在《低剂量电离辐射对Ⅰ型糖尿病大鼠海马神经元细胞凋亡和氧化损伤的影响》一文中研究指出目的探讨低剂量电离辐射(LDR)对Ⅰ型糖尿病模型大鼠海马神经元细胞凋亡和氧化损伤的影响,阐明二者的关系。方法利用链尿佐菌素(STZ)建立Wistar大鼠糖尿病模型(DM)后,造模完成后分为正常组、模型组、模型+25mGy、模型+50mGy和模型+75mGy组,每组20只。给予25、50和75mGy隔日照射,共计12次,继续饲养4周后麻醉后处死大鼠,取出海马组织利用生化法检测海马中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的活力;并利用流式细胞术检测细胞凋亡和活性氧(ROS)含量,并利用Western blot检测Bcl-2、Bax和caspase-3蛋白表达。结果Ⅰ型DM模型血糖显着高于正常对照组,而LDR可以显着降低模型大鼠的血糖(P<0.05)。同时,与正常组比较,DM模型海马细胞ROS水平和MDA含量显着增加(P<0.05),SOD和CAT活力未见显着变化;LDR照射后DM模型海马中ROS水平和MDA含量显着降低(P<0.05),但对SOD和CAT活力仍处于较低水平;另外,DM模型海马细胞凋亡百分比较正常对照组显着增加(P<0.05),Bcl-2蛋白表达降低,Bax和caspase-3蛋白表达增加,而LDR照射能够降低DM大鼠海马神经细胞的凋亡百分比,且升高Bcl-2蛋白表达,降低Bax和caspase-3蛋白表达。结论Ⅰ型糖尿病大鼠海马神经元细胞氧化损伤和凋亡增加,而LDR能显着降低这种作用,且涉及到Bcl-2、Bax和caspase-3蛋白的表达。(本文来源于《中国实验诊断学》期刊2019年10期）
徐亚雄,罗香林,丰俊,李楚凌[2]（2019）在《EGCG对电离辐射所致豚鼠听功能和耳蜗毛细胞损伤的影响》一文中研究指出目的探讨表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对电离辐射所致豚鼠听功能和耳蜗毛细胞损伤的保护作用。方法 24只豚鼠,按照随机数字表法分为对照组、EGCG+辐射组及辐射组,每组8只。EGCG+辐射组及辐射组于造模前3 d开始腹腔注射EGCG(25 mg/1000 g)及等量的生理盐水,2次/d;对照组不做任何处理。在照射前第4天及照射后第8天检测所有豚鼠的听觉脑干诱发电位(ABR)阈值,照射8 d后于显微镜下计数毛细胞数量。比较叁组的ABR阈值检测结果、耳蜗铺片及细胞计数。结果干预后8 d, EGCG+辐射组ABR阈值(38.1±3.3)d B低于辐射组的(49.4±8.6)d B,差异具有统计学意义(P<0.05);干预后8 d, EGCG+辐射组和辐射组的ABR阈值与干预前4 d的(19.3±5.5)、(21.0±3.7)d B对比明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。辐射组实验动物的耳蜗毛细胞数量降低,形态改变,排列杂乱不齐,造模成功;EGCG+辐射组显微镜镜检表明耳蜗毛细胞数与对照组相比有所降低,排列较为杂乱,但与辐射组相比形态结构较好。对照组耳蜗毛细胞计数为(1102.23±80.55)个, EGCG+辐射组耳蜗毛细胞计数为(758.56±143.27)个,辐射组耳蜗毛细胞计数为(527.00±165.23)个, EGCG+辐射组、辐射组耳蜗毛细胞计数均低于对照组,辐射组耳蜗毛细胞计数低于EGCG+辐射组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论对豚鼠预防性注射EGCG能够有效降低电离辐射对听功能和耳蜗毛细胞损伤作用,对电离辐射所致的听力损伤具有一定的防护作用。(本文来源于《中国实用医药》期刊2019年29期）
于卫国,张杰,张蕾,刘征[3]（2019）在《丹参对电离辐射致SD大鼠损伤的防护研究》一文中研究指出目的研究丹参对电离辐射致SD大鼠损伤的防护机制。方法 50只SD大鼠随机分为正常组、辐射组(辐射模型)、丹参低剂量组(125mg/kg)、中(250mg/kg)、高剂量(375mg/kg)治疗组各10只。除正常对照组外,其余各组采用小剂量多次照射(每次照射10CGy,间隔24h连续照射5次),累积辐射剂量为0.5Gy。丹参治疗各组在照射当天给予药物灌胃,正常对照组和辐射模型组灌等量生理盐水,每日1次,持续20d,第20d检测外周血象和脑组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)。结果与正常对照组比较,辐射组外周血象值和SOD、GSH活性减低,MDA含量升高,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组比较,丹参治疗组外周血象值和SOD、GSH活性增加,MDA含量减低(bP<0.05或cP<0.01)。结论丹参片对低剂量电离辐射损伤有一定的防护作用,其机制可能与丹参改善自由基代谢,提高机体抗氧化损伤能力有关,为辐射防护的中药方案提供了数据支撑。(本文来源于《江西医药》期刊2019年10期）
张冲,王馨悦,向彬[4]（2019）在《质谱法筛选电离辐射损伤大鼠颌下腺DNA损伤修复相关蛋白及苯肾上腺素对其的影响》一文中研究指出目的:DNA损伤是电离辐射对组织细胞产生的最显着的生物学效应之一,我们前期研究结果表明苯肾上腺素能通过调节颌下腺细胞线粒体稳态以抵御辐射损伤导致的细胞凋亡,但苯肾上腺素对DNA损伤修复的作用尚不清楚。材料和方法:12只Wistar大鼠随机分为四组(每组3只):空白对照组、单纯苯肾上腺素组(腹腔注射苯肾上腺素5 mg/kg)、单纯放疗组(颌下腺区域给予X线照射20 Gy)和苯肾上腺素预处理组(照射前半小时腹腔注射苯肾上腺素)。第7天取颌下腺,提取总蛋白,质谱法检测各组蛋白的表达情况,并从差异蛋白中筛选DNA损伤修复相关蛋白。结果:质谱法共获得6667个蛋白,除去含"0"无意义数据及组间差异不显着者(p> 0.05),余下364个蛋白。将筛选出的107个蛋白(在放疗后表达下调,而经苯肾上腺素预处理减少下调的)导入蛋白质数据库Uniprot,发现与DNA损伤有关的蛋白仅Actin-related protein 3(ARP3)。ARP3在唾液腺辐射损伤中的改变还需Western Blot进一步证实。文献报道ARP3可促进细胞核中的肌动蛋白聚合,促进受损DNA的同源重组。结论:电离辐射可能降低了颌下腺中ARP3的表达,而苯肾上腺素预处理可以减少ARP3的降低,从而促进受损DNA的修复。为进一步研究防治唾液腺放疗损伤的靶点及其分子机制提供了初步的实验依据。(本文来源于《2019年中华口腔医学会口腔病理学专业委员会第十叁次全国口腔病理学术会议论文汇编》期刊2019-10-18）
于卫国,卜星源,张杰,刘征,陈金良[5]（2019）在《电离辐射致SD大鼠外周血及脑组织损伤的研究》一文中研究指出目的观察SD大鼠在不同电离辐射剂量和辐射后不同时间段的外周血常规及脑组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、过氧化氢酶(catalase,CTA)含量的变化,探讨其变化规律为电离辐射的防护提供实验数据。方法将150只SD大鼠随机分为对照组、0. 5 Gy组、1. 0 Gy组、2. 0 Gy组、3. 0 Gy组,每组30只。各实验组应用医用直线加速器进行垂直照射,于辐射后第1 d、3 d、5 d取各组SD大鼠10只摘除眼球取血测定红细胞(red blood cell,RBC)、白细胞(white blood cell,WBC)、血小板(platelet,PLT)和血红蛋白(hemoglobin,HGB)水平,断头处死后取脑组织检测SOD、MDA和CAT含量。结果各实验组脑组织SOD活性随着辐射剂量的增加而递减,MDA含量随着辐射剂量的增加逐渐递增,且与对照组比较差异均有统计学意义(P <0. 05)。随着辐射后时间的延长0. 5 Gy组脑组织SOD活性呈现先升后降的趋势,1. 0 Gy组和2. 0 Gy组则为先降后升,3. 0 Gy组连续降低。随着辐射后时间的延长0. 5 Gy组脑组织MDA含量呈现先降后升的趋势,1. 0 Gy组和2. 0 Gy则为先升后降,3. 0 Gy组连续递增。0. 5 Gy组、1. 0 Gy组和2. 0 Gy组脑组织CAT活性随着时间的延长先降低后升高,3. 0 Gy组则先升高后降低(P <0. 05)。各实验组外周血RBC、WBC、PLT和HGB水平与对照组比较显着减低(P <0. 05)。结论电离辐射对SD大鼠脑组织SOD、MAD、CAT含量及造血系统有明显的影响,与时间和剂量有依存关系,且大剂量电离辐射对SD大鼠损伤更显着。(本文来源于《解放军医药杂志》期刊2019年09期）
唐庚,史耀挺,孔维轩,柯希扬,李成想[6]（2019）在《电离辐射对沉默ATRX的HeLa细胞DNA损伤修复的影响》一文中研究指出目的:靶向沉默宫颈癌HeLa细胞中α-地中海贫血/精神发育迟滞综合征X染色相关蛋白(ATRX),检测电离辐射对ATRX、γH2AX和Rad51蛋白表达及γH2AX和Rad51焦点数的影响,探讨ATRX参与辐射后HeLa细胞DNA损伤修复的作用。方法:3条ATRX-shRNA和阴性对照(Control-shRNA)的慢病毒载体转染293T细胞,收集慢病毒并感染HeLa细胞,利用puromycin筛选获得稳定沉默ATRX的细胞系,分别命名为shA_1-HeLa、shA_2-HeLa、shA_3-HeLa和shCon-HeLa,采用Western blotting法检测沉默ATRX效率以及电离辐射后ATRX、γH2AX和Rad51蛋白的表达,采用免疫荧光技术观察shCon-HeLa和shA_1-HeLa组中γH2AX和Rad51焦点并计数其数量。结果:shCon-HeLa细胞中可见ATRX蛋白表达,而shA_1-HeLa、shA_2-HeLa和shA_3-HeLa细胞中均无ATRX蛋白表达,表明沉默效率较高。在2和8Gy剂量照射后1、6和24h,shConHeLa组ATRX蛋白表达量逐渐升高,24h时表达量最高,且8Gy照射后1、6和24h表达量均较高。4Gy照射后0～6h,与shCon-HeLa组比较,shA_1-HeLa组γH2AX焦点数在1h明显升高(P<0.05),而后逐渐降低,但在6h焦点数仍明显高于shCon-HeLa组(P<0.01);Rad51焦点数与γH2AX焦点数变化相一致,与shCon-HeLa组比较,shA_1-HeLa组Rad51焦点数在1h明显升高(P<0.05),在6h时shA_1-HeLa焦点数仍明显高于shCon-HeLa组(P<0.01)。4Gy照射后0～16h,shA_1-HeLa组细胞中γH2AX和Rad51蛋白表达量均较shCon-HeLa组增加。结论:成功获得稳定沉默ATRX的HeLa细胞模型,电离辐射可诱导ATRX蛋白表达量增加,且沉默ATRX的HeLa细胞中γH2AX和Rad51焦点数及蛋白表达量均高于对照组,提示ATRX参与了辐射诱导的DNA损伤修复过程。(本文来源于《吉林大学学报(医学版)》期刊2019年05期）
王承,黄月英,唐大海[7]（2019）在《中药抗电离辐射损伤作用的研究概况》一文中研究指出随着核能核技术的快速发展,放射性核素已被广泛应用于工业(如核电)、农业(如辐射育种)、国防(如核武器)、科技(如空间探索)以及医药卫生(如核素诊疗)等领域,人类暴露于辐射环境的危险性也日益增加。辐射可分为电离辐射和非电离辐射,前者包括α、β、γ和Х射线等,后者指微波、无线电波、红外线和紫外线等。电离辐射对生物体可造成相当大的损害,其既可直接作用于DNA、蛋白质及酶类等生物大分子引起电离和激发,使化学键断裂、分子变性和细胞结构破坏;又可作用于机体内水分子,使其发生水解并产(本文来源于《海军医学杂志》期刊2019年05期）
刘梦雅,袁慧,王若琪,高洁,王永丽[8]（2019）在《富氢水对电离辐射致急性脑损伤保护作用研究》一文中研究指出目的利用30Gy电子线对大鼠头部进行单次照射,照射前给予富氢水干预,通过照后不同时间点(6 h、12 h、24 h、72 h和7天)的指标检测研究富氢水对电离辐射致急性脑损伤的作用。方法实验动物分为叁组,对照组(C组)、30Gy照射组(IR组)以及富氢水干预组(HRW+IR组)。30Gy电子线对大鼠头部单次照射前,灌胃给予富氢水,检测抗氧化及氧化损伤相关指标、利用RT-PCR对凋亡相关基因表达情况进行检测,观察病理HE染色切片在不同组间的变化情况。结果富氢水干预对抗氧化及氧化损伤相关指标的影响:30Gy照后6 h、12 h和72 h,HRW+IR组还原型谷胱甘肽(GSH)含量显着高于IR组,照后24 h、72 h和7天HRW+IR组过氧化物歧化酶(SOD)活力值显着高于IR组,照后12 h、24 h、72 h和7天HRW+IR组丙二醛(MDA)含量显着低于IR组;凋亡相关基因caspase 3、caspase 8和caspase 9表达量的检测:30Gy照后HRW+IR组在6 h、24 h、72 h和7天caspase 3和caspase 9基因表达与IR组比较显着下调,30Gy照后HRW+IR组在6h、24h和72h caspase8基因表达与IR组比较显着下调;富氢水干预对照射后急性期脑组织切片HE染色结果的影响:从HE染色脑组织切片结果可以看出C组脑组织结构清晰,细胞形态正常且排列整齐。IR组在不同时间点尤其是照后6 h,表现出有大量凋亡小体、较多胞浆皱缩,出现核碎裂现象以及大片空染区。HRW+IR组在不同时间点表现出椎体层细胞数量减少,细胞连接不紧密;个别神经细胞胞浆皱缩、偶见凋亡小体。结论:富氢水干预对电离辐射致急性脑损伤的氧化损伤作用减弱,可减少细胞凋亡的发生,提示富氢水对电离辐射致急性脑损伤具有一定的保护作用,可能会改善由电离辐射引起的急性脑损伤。(本文来源于《中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集》期刊2019-09-17）
陈慧峰,谭斯文,闫雪华,王恰,杨宇华[9]（2019）在《低剂量电离辐射对人外周血淋巴细胞DNA损伤应答基因转录水平的影响》一文中研究指出目的阐明低剂量电离辐射对人外周血淋巴细胞中DNA损伤修复相关应答基因转录水平的影响。材料与方法:抽取志愿者外周静脉血约50 ml,分置于7支肝素锂抗凝管中,以剂量率为0.38 mGy·min~(-1)的~(60)Coγ射线(剂量分别为0、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6和3.2Gy)对人外周血照射12h后,分离外周血淋巴细胞,提取总RNA并进行定量和纯度分析。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)的方法分析低剂量电离辐射诱导DNA损伤修复相关应答基因人8-羟基脱氧鸟嘌呤DNA糖苷酶-1(human 8-hydroxydeoxyguanine DNA glycosidase,h OGG1)基因、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O~6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)基因、蛋白磷酸酶2A-Aα亚基(Protein phosphatase 2A,subunit A,alpha isoform,PPP2R1A)基因和蛋白磷酸酶2A-Bδ亚基(Protein phosphatase 2A,subunit A,alpha isoform,PPP2R2D)基因转录水平的变化。本研究经广东省职业病防治院医学伦理委员会批准,所有供血志愿者均签署了知情同意书。结果 hOGG1基因和MGMT基因的mRNA转录均在0.1Gy时达到峰值。hOGG1基因转录水平在0.1Gy、0.2Gy和0.8Gy剂量组均较对照组明显增高,差异均具有统计学意义(P<0.05)。MGMT基因转录水平在0.1Gy、0.2Gy、0.4Gy、0.8Gy和1.6Gy剂量组均明显高于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。PPP2R1A基因和PPP2R2D基因的mRNA转录均在0.2Gy剂量时达到峰值。PPP2R1A基因转录水平在0.2Gy和0.8Gy剂量组均比对照组明显增高,差异均具有统计学意义(P<0.05)。PPP2R2D基因转录水平在0.1Gy、0.2Gy、0.4Gy、0.8Gy剂量组均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论低剂量电离辐射均可诱导DNA损伤修复相关的应答基因hOGG1、MGMT、PPP2R1A和PPP2R2D的转录水平改变,适宜剂量的电离辐射(0.1～0.2Gy)可诱导细胞产生辐射兴奋效应和适应性反应。(本文来源于《中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集》期刊2019-09-17）
王若琪,刘梦雅,袁慧,高洁,王新钢[10]（2019）在《富H2水对电离辐射致大鼠急性认知损伤的保护作用研究》一文中研究指出目的通过富H2水对电离辐射所致急性认知损伤大鼠进行干预,检测相关指标,研究富H2水对认知损伤大鼠血管内皮生长因子(VEGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及VEGF、BDNF、IL-6、TNF-α基因表达的影响。材料和方法将60只大鼠利用随机数表法分为对照组、单纯照射组(IR组,单次照射剂量30Gy)和富H2水干预组(HRW+IR组,单次照射30Gy前给予富H2水干预20 ml·kg~(-1)),分别在6 h、12 h、24 h、72 h和7天剖杀各组大鼠,用ELISA检测大鼠血清中VEGF、BDNF、IL-6和TNF-α的含量,RT-PCR检测VEGF、BDNF、IL-6和TNF-α的基因表达。结果ELISA结果显示,与IR组相比,HRW+IR组大鼠经照射24 h、72 h后血清中BDNF含量显着增加;照射12 h、24 h、72 h、7天后血清中VEGF含量显着增加;照射6 h、12 h、72 h后血清中IL-6含量显着下降;照射24 h和7天后血清中TNF-α含量显著下降。RT-PCR结果显示,HRW+IR组大鼠经30Gy照射12 h后VEGF基因表达显着高于IR组;照射6 h、24 h、72 h和7天后BDNF、IL-6基因表达显着低于IR组;照射6 h、24 h和7天后TNF-α基因表达显著低于IR组。结论实验结果提示富H2水可能通过调节VEGF、BDNF、IL-6和TNF-α的基因表达进而影响相关蛋白表达含量,从而对电离辐射致急性认知损伤产生保护作用。(本文来源于《中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集》期刊2019-09-17）
电离损伤论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的探讨表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对电离辐射所致豚鼠听功能和耳蜗毛细胞损伤的保护作用。方法 24只豚鼠,按照随机数字表法分为对照组、EGCG+辐射组及辐射组,每组8只。EGCG+辐射组及辐射组于造模前3 d开始腹腔注射EGCG(25 mg/1000 g)及等量的生理盐水,2次/d;对照组不做任何处理。在照射前第4天及照射后第8天检测所有豚鼠的听觉脑干诱发电位(ABR)阈值,照射8 d后于显微镜下计数毛细胞数量。比较叁组的ABR阈值检测结果、耳蜗铺片及细胞计数。结果干预后8 d, EGCG+辐射组ABR阈值(38.1±3.3)d B低于辐射组的(49.4±8.6)d B,差异具有统计学意义(P<0.05);干预后8 d, EGCG+辐射组和辐射组的ABR阈值与干预前4 d的(19.3±5.5)、(21.0±3.7)d B对比明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。辐射组实验动物的耳蜗毛细胞数量降低,形态改变,排列杂乱不齐,造模成功;EGCG+辐射组显微镜镜检表明耳蜗毛细胞数与对照组相比有所降低,排列较为杂乱,但与辐射组相比形态结构较好。对照组耳蜗毛细胞计数为(1102.23±80.55)个, EGCG+辐射组耳蜗毛细胞计数为(758.56±143.27)个,辐射组耳蜗毛细胞计数为(527.00±165.23)个, EGCG+辐射组、辐射组耳蜗毛细胞计数均低于对照组,辐射组耳蜗毛细胞计数低于EGCG+辐射组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论对豚鼠预防性注射EGCG能够有效降低电离辐射对听功能和耳蜗毛细胞损伤作用,对电离辐射所致的听力损伤具有一定的防护作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
电离损伤论文参考文献
[1].刘飞,郭伟,王志成.低剂量电离辐射对Ⅰ型糖尿病大鼠海马神经元细胞凋亡和氧化损伤的影响[J].中国实验诊断学.2019
[2].徐亚雄,罗香林,丰俊,李楚凌.EGCG对电离辐射所致豚鼠听功能和耳蜗毛细胞损伤的影响[J].中国实用医药.2019
[3].于卫国,张杰,张蕾,刘征.丹参对电离辐射致SD大鼠损伤的防护研究[J].江西医药.2019
[4].张冲,王馨悦,向彬.质谱法筛选电离辐射损伤大鼠颌下腺DNA损伤修复相关蛋白及苯肾上腺素对其的影响[C].2019年中华口腔医学会口腔病理学专业委员会第十叁次全国口腔病理学术会议论文汇编.2019
[5].于卫国,卜星源,张杰,刘征,陈金良.电离辐射致SD大鼠外周血及脑组织损伤的研究[J].解放军医药杂志.2019
[6].唐庚,史耀挺,孔维轩,柯希扬,李成想.电离辐射对沉默ATRX的HeLa细胞DNA损伤修复的影响[J].吉林大学学报(医学版).2019
[7].王承,黄月英,唐大海.中药抗电离辐射损伤作用的研究概况[J].海军医学杂志.2019
[8].刘梦雅,袁慧,王若琪,高洁,王永丽.富氢水对电离辐射致急性脑损伤保护作用研究[C].中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集.2019
[9].陈慧峰,谭斯文,闫雪华,王恰,杨宇华.低剂量电离辐射对人外周血淋巴细胞DNA损伤应答基因转录水平的影响[C].中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集.2019
[10].王若琪,刘梦雅,袁慧,高洁,王新钢.富H2水对电离辐射致大鼠急性认知损伤的保护作用研究[C].中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集.2019