导读:本文包含了十六烷基小檗碱论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:非小细胞肺癌,差异基因,8-十六烷基小檗碱,作用机制
十六烷基小檗碱论文文献综述
肖玉波[1]（2018）在《8-十六烷基小檗碱抗肺癌作用及其机制研究》一文中研究指出目的:肺癌是人类面临的最常见的恶性肿瘤之一。近年来,肺癌的发病率迅速上升,占全球所有癌症病例的十分之一以上,其死亡率亦位居全球癌症致死首位,严重威胁着人类的健康发展。尽管根据组织学分类,肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),但约85%的肺癌患者被诊断为NSCLC。由于当前常用的抗肺癌药物效果欠佳、存在的毒副作用较大以及肿瘤细胞产生的抗药性,使得手术切除仍然是NSCLC最佳的治疗选择。然而,由于NCLSC发病早期无相关特异性症状,且当前对肺癌的发病分子机制仍不甚明了,缺乏针对NCLSC的准确及简易的早期诊断方法,以至于大多数肺癌患者被确诊时已处于手术切除已无法救治的病理晚期。因此,深入探究肺癌的发病分子机制,寻找新的有效早期筛查、预后标志物以及挖掘安全有效治疗肺癌的药物已是亟不可待。小檗碱(Berberine,BBR)又称为黄连素,是传统中药黄连的主要成分活性成分,广泛存在于小檗科、防己科、罂粟科等植物当中,长期在传统中药中被用于治疗胃肠道疾病。近年来,小檗碱及其衍生物被证明具有抗肿瘤活性且毒性较低,但其作用机制仍不明确。8-十六烷基小檗碱(8-BBR-C16,HBBR)是通过向BBR的C8位引入16C直链烷基修饰而产生的一种新BBR衍生物,课题组前期研究发现其口服吸收率、生物利用度较BBR显着增高,并且具有较明显的肺部靶向性,但其是否具有抗肺癌以及其它肿瘤活性仍未有报道。因此,一方面,本研究拟通过生物信息学的方法,筛选NSCLC相关差异表达基因,并通过差异蛋白间相互作用网络关系预测、核心基因筛选及预后分析等方面探讨非小细胞肺癌可能的分子机制。另一方面,通过体外及体内实验研究HBBR对肺癌的抑制作用及其可能的分子机制。方法和结果:(1)利用生物信息学方法以及GEO数据库中的人肺癌组织mRNA表达芯片数据集,我们比较分析了GSE21933、GSE33532、GSE44077和GSE74706数据集中NSCLC及其对应正常组织mRNA的表达水平,分别挖掘出差异上调基因:676、865、274、1797个;差异下调基因:761、1262、689、2350个;通过对四个芯片数据集差异表达基因取交集,最终获得差异上调基因57个以及138个差异下调基因。通过对差异基因进行GO(Gene Ontology)注释,发现上调的差异基因与细胞增殖、细胞分裂、细胞周期等生物学过程相关,下调差异基因与血管生成、细胞粘附、细胞凋亡等生物学过程相关。通过构建蛋白与蛋白相互作用(PPI)网络,挖掘出度得分≥19的中心节点基因25个,其中CCNB1、CCNA2、CEP55、PBK以及HMMR基因得分最高。通过Oncomine的肺癌数据库我们进一步对筛选得到的前5名中心节点基因进行了表达验证,并且通过Kaplan Meier Plotter的肺癌病人数据库进行预后分析后发现CCNB1、CCNA2、CEP55、PBK以及HMMR的mRNA表达水平高低与NSCLC的临床预后显着相关,并且其它20个中心节点基因也与NSCLC的临床预后紧密联系。(2)参考课题组前期的研究工作,利用格式试剂合成法,将16碳直链烷基取代BBR C8位的H合成HBBR。产物经结构鉴定,确定为拟研究目标产物。(3)为研究HBBR的体外抗肺癌作用,通过MTT方法分析了HBBR对于A549细胞的活力影响,发现HBBR较BBR对细胞活力的抑制作用大大提高,其半数抑制浓度(IC50)分别为2.325、27.398μg/ml;通过流式细胞仪检测不同浓度HBBR(0、0.2、0.5、1μg/ml)给药后A549细胞的周期分布,通过EdU增殖实验检测DNA合成以及western blot检测周期相关表达蛋白,发现HBBR能够抑制A549细胞的增殖,并且使其细胞周期阻滞于G0/G1期;运用流式细胞仪、TUNEL细胞凋亡检测以及western blot技术,我们发现HBBR亦能够通过诱导A549细胞发生凋亡而实现其抗肿瘤作用,并且通过分析HBBR给药后A549细胞中CEP55、PI3K、Akt、pAkt、p21、p27的蛋白表达水平后发现,HBBR极有可能通过抑制PI3K-Akt信号通路的活性而抑制细胞生长;同时,通过细胞划痕以及transwell细胞侵袭实验发现,HBBR能够显着抑制A549细胞的迁移与侵袭能力。(4)通过在裸鼠右前肢腋下皮下接种A549细胞建立人肺癌异种移植瘤模型,接种后通过口腔灌胃给药21天的方式研究HBBR的体内抗肺癌效果。实验结束时,与肿瘤模型组相比,药物组BBR(120 mg/kg)、HBBR(5 mg/kg)、HBBR(10 mg/kg)的平均离体瘤重分别降低27.47%、34.58%、59.07%。同时,通过肿瘤标志物蛋白芯片检测荷瘤21天后裸鼠的血清肿瘤标志物水平,发现HBBR给药后,NSE、CYFRA21-1和CA125水平显着降低。此外,通过检测给药期间裸鼠的体重变化以及解剖后各小鼠的脏器系数,发现HBBR长期给药对小鼠生长无明显毒副作用。以上结果表明,HBBR具有较好的体内抑制肺癌生长潜力,并呈现剂量依赖关系。(5)肠道内微生态的稳定与机体的健康及对疾病的抵抗能力息息相关,为从肠道微生物的角度探究HBBR抑制人A549肺癌细胞异种移植瘤生长的可能机制,收集动物实验第20天正常对照组、肿瘤模型组、HBBR(10 mg/kg)组小鼠新鲜排泄的粪便,提取粪便中的基因组DNA后,通过16S rRNA基因测序方法,检测各组肠道菌群的差异。从9个粪便样本中获得了685707个有效的焦磷酸测序读数,总共鉴定了198种微生物。结果发现肿瘤模型组小鼠体内检测到的微生物种类及丰度均低于正常对照组和HBBR组。表明HBBR的治疗有利于维持小鼠体内稳定和健康的微生态。在种水平上,本研究首次报道了HBBR给药有利于维持Clostridium clostridioforme(梭状梭菌)、Bacteroides acidifaciens(生酸拟杆菌)、Parabacteroides distasonis(迪氏副拟杆菌)、Lactobacillus animalis(动物乳杆菌)、Lactobacillus gasseri(格氏乳杆菌)、Lactococcus lactis(乳酸乳球菌)、Erysipelatoclostridium ramosum(多枝梭菌)以及Mucispirillum schaedleri在荷瘤小鼠肠道内的丰度。(6)采用人肺癌A549细胞荷瘤裸鼠模型和鼠源Lewis肺癌荷瘤模型同时比较HBBR单药、紫杉醇单药、紫杉醇联合顺铂以及紫杉醇联合HBBR对荷瘤小鼠肿瘤生长的作用效果,初步探究HBBR是否可以增强紫杉醇对肺癌细胞的杀伤作用。实验结果表明,在A549细胞荷瘤裸鼠模型中,HBBR(10 mg/kg)每日口腔灌胃给药联合紫杉醇(12 mg/kg)每周注射1次的肿瘤抑制率(62.01%)较紫杉醇、HBBR单药分别提高18.54%、15.06%;同时在Lewis肺癌荷瘤模型中,该组合的肿瘤抑制率(57.99%)较紫杉醇、HBBR单药分别提高19.94%、21.66%,由此可见HBBR与紫杉醇联合给药有利于各自药效的提高。结论:本研究通过分析非小细胞肺癌相关芯片数据,首次在多个数据集中挖掘出了一系列共有表达的差异基因,通过网络数据库及工具对差异基因进行分析后,发现NSCLC的发生与细胞周期、增殖、凋亡相关蛋白的异常表达关系极为密切。通过体内及体外实验,首次证实小檗碱的C8位十六烷基取代物即HBBR具有抗肺癌活性且其抑制肿瘤活性与细胞周期及凋亡密切相关。通过分析HBBR给药后荷瘤裸鼠的肠道微生物菌群,发现HBBR治疗有利于维持荷瘤小鼠体内健康的肠道微生物环境。并且通过分析HBBR与紫杉醇单用及联合给药对荷瘤裸鼠模型以及Lewis肺癌细胞荷瘤小鼠模型皮下瘤组织生长的影响,发现HBBR联合紫衫醇给药有利于进一步提高单药药效。(本文来源于《西南大学》期刊2018-03-20）
张华珊,叶小利,张爱鹏,李学刚[2]（2016）在《8-十六烷基小檗碱的安全性评价》一文中研究指出目的探讨新合成化合物8-十六烷基小檗碱的安全性评价。方法将8-十六烷基小檗碱设高中低剂量组,分别以临床拟用剂量的250、100和25倍剂量给大鼠灌胃给药,连续喂养90天,观察该化合物对大鼠的长期毒性反应,分别测量大鼠体重,计算脏器系数,测定血液学和血液生化学指标,并作组织病理学检查。结果长期毒性试验研究表明8-十六烷基小檗碱高、中、低剂量组动物的外观行为,体重,脏器系数,血液生化指标,与空白对照组比较,均无明显差异;病理检查未见与药物毒性相关的明显病变。结论 8-十六烷基小檗碱对大鼠大剂量长期用药无明显毒性,推论临床拟用剂量应是安全的。(本文来源于《齐齐哈尔医学院学报》期刊2016年04期）
胡宇莉[3]（2015）在《8-十六烷基小檗碱的合成和药代动力学研究》一文中研究指出小檗碱(BBR)为异喹啉生物碱,是黄连所含活性成分中最主要的生物碱之一,长期被传统中医药用于治疗由细菌感染所引起的胃肠道疾病。近年来,大量研究表明,BBR还具有抗高血压、降糖、调脂、抗心律异常、抗肿瘤、抗焦虑、抗细菌和病毒以及抗氧化等生理作用。8-十六烷基小檗碱(8-BBR-C16)是BBR的长链烷基衍生物,它的合成旨在通过对BBR原型的亲脂性改造,增强药理活性,扩大治疗和应用范围。本课题以8-BBR-C16为研究目标,BBR和8-辛基小檗碱(8-BBR-C8)为比较对象,对烷基化后的8-BBR-C16进行了药代动力学比较研究,并分析了其在大鼠尿中的代谢产物和代谢途径。具体内容包括：1.8-BBR-C16的合成及结构鉴定本论文所采用的合成方法是格氏试剂法。合成时以一条16个碳的直链为取代基,对BBR C8位进行亲脂性取代。并运用红外光谱、核磁共振、液质联用(LC/MS/MS)等方法对所得的8-BBR-C16进行了结构确证。2.生物样品中BBR、8-BBR-C8和8-BBR-C16的高效液相色谱(HPLC)定量分析方法和固相萃取(SPE)前处理方法的建立HPLC的检测条件为：以乙腈-20 mmo1·L-1磷酸二氢钾溶液为流动相,色谱柱Phenomenex Luna C8 (5μm,250 mm×4.6 mm)进行分离。分离时柱温：30℃,流速：1mL·min-1,检测波长(紫外检测器)：345 nm；进样量：100μL。用该方法对血浆样品进行检测,经验证,标准曲线、最低定量限(LLOQ)、回收率、精密度和稳定性均符合生物样品定量分析的要求。检测组织样品时,建立了稳定、通量较高的固相萃取(SPE)前处理方法,从组织样本中提取BBR,8-BBR-C8和8-BBR-C16。所用的条件为：以二氯甲烷为提取液,匀浆提取后过SPE小柱(美国watwers公司,Silica Catridges硅胶固相萃取柱)净化,再用前述HPLC检测含量。此方法经验证也符合生物样品定量分析的要求。3.8-BBR-C16在大鼠血浆中的药代动力学比较研究单次口服给药大鼠80 mg·kg-1的BBR、8-BBR-C8和18-BBR-C16,于给药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h和72 h,每个时间点采血进行药代动力学研究(n=5)。采用HPLC进行定量测定,用非房室模型进行药动力学参数计算。药动学结果表明,与BBR8-BBR-C8相比,8-BBR-C16表现出如下特征：(1)Cmax明显变大,由原型BBR的45.92 gg·L-1提高为129.41 μg,L-1。(2)生物利用度显着提高。与8-BBR-C16相比,BBR和8-BBR-C8相对生物利用度仅分别为7.7%和13.6%。(3)药物的消除变慢,在体内的滞留和循环时间延长,半衰期更长,BBR和8-BBR-C8的ti//2分别为3.61h、5.10 h,而8-BBR-C16为11.90 h。(4)8-BBR-C16的平均血药浓度-时间曲线存在明显的双峰。分析认为,造成8-BBR-C16药动学规律发生显着变化和生物利用度提高的原因是,长链烷基提高了先导药物的脂溶性,使药物更容易通过生物膜的脂质双分子层。4.8-BBR-C16在大鼠组织中的分布比较研究取前面第3节中,单次口服给药80 mg·kg-1药物的大鼠,处死采集1h,3h,8h和12h的心、肝、脾、肺、肾、脑、子宫、睾丸、胃和小肠(n=5),测定药物在大鼠组织中的分布浓度。采用SPE进行组织样品前处理,HPLC进行定量测定。组织分布结果表明,与BBR和8-BBR-C8相比,8-BBR-C16的组织分布具有如下特征：(1)所有组织中,8-BBR-C16的药物浓度大幅提高。(2) 8-BBR-C16在体内各组织的分布比例发生了改变,更趋向于肺和脾。特别是肺中的浓度最高,大于其他组织中浓度的总和(不包括小肠和胃时),具有明显的肺靶向性。这与肺组织具有较好的亲脂性有关。(3) 8-BBR-C16在组织中的分布也更为广泛。例如,在大脑和睾丸中的分布发生了从无到有的转变。分析认为,造成这些显着变化的原因在于组织的毛细血管内膜和组织内膜为多孔性的脂质膜,烷基化后的药物具有较高的脂溶性可以使其容易地通过内膜到达组织内部。5.8-BBR-C16的大鼠尿、粪排泄比较研究单次口服给药大鼠80 mg·kg-1的8-BBR-C16、8-BBR-C8和BBR后,置代谢笼中,分别收集0-6h,6-12 h,12-18 h,18-24 h,24-30 h,30-36 h,36-42 h,42-48 h,48-60 h,60-72 h和72-96 h各时间段的尿样及粪样(n=5),测定药物在大鼠尿和粪中的排泄量。采用SPE进行样品前处理,HPLC进行含量测定。尿、粪排泄实验结果表明,与BBR和8-BBR-C8相比,8-BBR-C16的排泄规律发生了显着变化：(1) BBR,8-BBR-C8和8-BBR-C16在96 h的尿累积排泄百分率分别为0.0291%、0.0148%和0.0014%。其中,8-BBR-C16自尿的排泄与前两者相比,下降了一个数量级,8-BBR-C16的排泄量仅占BBR的4.8%。(2) BBR、8-BBR-C8和8-BBR-C16在96 h的粪累积排泄百分率分别为76.9%、51.7%和20.5%。口服后,经尿排泄不是小檗碱及其烷基化衍生物的主要排泄途径,这类化合物的主要排泄途径是粪。分析认为,造成8-BBR-C16尿、粪排泄量显着减少的原因为：药物代谢途径广泛、吸收效率增加和组织浓度较高。6.8-BBR-C16在大鼠尿液中的主要代谢产物和代谢途径研究单次口服给药大鼠40mg·kg-1的8-BBR-C16,每叁天一次,置代谢笼中收集尿液。将所收集的尿液过大孔树脂脱盐后,用薄层色谱和HPLC对代谢产物进行初步分析,再将上述净化后尿液用LC/MS/MS法鉴定尿液中的主要代谢产物。结果表明：(1) 8-BBR-C16在大鼠尿液内代谢产生脱甲基、葡萄糖醛酸化和硫酸化3种主要的代谢产物。(2) 8-BBR-C16在大鼠体内的代谢途径广泛。包括C9或C10位直接脱甲基而发生相代谢,C2, C3-OCH2O脱亚甲基后进一步硫酸化发生Ⅱ相代谢, C10位脱甲基后进一步葡萄糖醛酸化发生Ⅱ相代谢。(本文来源于《西南大学》期刊2015-03-15）
胡宇莉,陈超,邹宗尧,李学刚,叶小利[4]（2014）在《8-十六烷基小檗碱与小檗碱的大鼠药代动力学和组织分布比较研究》一文中研究指出高效液相色谱法测定小檗碱(BBR)和8-十六烷基小檗碱(8-BBR-C16)在大鼠血浆及组织中的浓度,比较二者的药代动力学规律和组织分布差异,为8-BBR-C16的机制研究及药物开发提供实验数据。大鼠灌胃80mg·kg-1药物后,在药动学实验结果中,与BBR相比,8-BBR-C16的Cmax、AUC0-t分别是BBR的2.8倍和12.9倍,tl/2由3.61 h延长到11.90 h。在组织分布实验结果中,与BBR相比,8-BBR-C16在各种组织的分布浓度均有显着提高,停滞时间明显延长。其在肺中的药物浓度最高,最高浓度达到3 731.82 ng·g-1。8-BBR-C16经衍生化后,在血浆中Cmax及生物利用度显着提高,体内循环时间延长,组织中的药物分布浓度显着提高,分布比例改变,具有较强的肺靶向性。(本文来源于《药学学报》期刊2014年11期）
易骏[5]（2013）在《黄连生物碱的安全性评价及8-十六烷基小檗碱分析方法的研究》一文中研究指出黄连是一种广泛应用的传统中药,常用于清热解毒,在中国已有几千年的历史。虽然黄连具有多种药理活性,但在任何情况下,中药的安全问题不容忽视。据报道,黄连已引起了锥体外系反应,呼吸衰竭,肝功能损害,严重心律失常,甚至导致死亡。研究表明,黄连中的毒性物质基础主要是黄连生物碱。但大多数研究仅涉及到黄连生物碱的细胞毒性和急性毒性、小檗碱的遗传毒性等,而关于黄连四种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱)的细胞毒性、急性毒性以及亚慢性毒性的全面比较研究,尚未见文献报道。因此,有必要设计体内外实验对黄连生物碱的安全性问题进行全面系统的评价,以创造一个健康的黄连消费体系。现代药理研究表明,8-十六烷基小檗碱(8-BBR-C16)的抗菌、降糖和降脂作用均强于小檗碱,是一种极具有潜力的抗菌、降血脂和降糖等有药用价值的新化合物。但关于8-BBR-C16分析方法的研究尚未见文献报道。本课题首次比较高效液相色谱法(HPLC)、紫外分光光度法(UV)和薄层色谱-荧光分光光度法(TLC-F)叁种方法对8-BBR-C16的测定,希望能为其进一步的开发利用提供一定的参考价值。本课题的主要研究内容和结果如下：(1)黄连生物碱的细胞毒性：以HepG2细胞为模型,采用MTT测定方法,全面比较四种生物碱的细胞毒性。实验结果表明小檗碱、黄连碱、巴马汀和表小檗碱对HepG2细胞毒性作用的IC50分别为48.17、64.81、112.80和120.58μg/mL,结果表明小檗碱的细胞毒性作用相对最大,其次为黄连碱,巴马汀和表小檗碱相对最小。(2)黄连生物碱的急性毒性：以小鼠为模型比较黄连生物碱的LD50。小檗碱、黄连碱、巴马汀和表小檗碱的LD50分别为713.57、852.12、1533.68和1360mg/Kg,实验结果表明,黄连生物碱属于低毒级(3级)。(3)黄连生物碱的亚慢性毒性：比较了黄连生物碱与黄连对大鼠的亚慢性毒性作用。大鼠的黄连生物碱和黄连的口服剂量分别为156mg/Kg·天和521mg/Kg·天。试验周期为90天,整个研究期间密切监测大鼠的死亡现象、临床症状和体重变化,并在实验结束时检测各组的脏体比、尿液和血液生化指标,并对各脏器做病理切片检查,并用HPLC检测各黄连生物碱在大鼠体内的组织分布情况。结果表明大鼠长期使用黄连生物碱后,在剂量范围内未引起毒性反应,且在大鼠体内的组织分布和转化呈一定规律,即大鼠的心、肺、肾和脑中小檗碱含量最高,黄连碱其次,然后是巴马汀,表小檗碱最低,在体内达到平衡,而在肝脏和胃中,主要以原药为主,且黄连碱的含量高于小檗碱。实验结果表明,3个月长期喂养黄连生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱)后,在试验剂量范围内未引起毒性反应,是相对安全的。(4)8-BBR-C16分析方法的研究：通过比较HPLC、UV和TLC-F叁种方法对8-BBR-C16的测定,发现TLC-F法优于HPLC和UV法。并通过初步研究,筛选出8-BBR-C16点薄层板后的最佳洗脱溶剂和最佳硅胶吸附量,建立了完整的TLC-F法测定8-BBR-Cl6。结果表明此方法灵敏度高,准确可靠。(本文来源于《西南大学》期刊2013-05-08）
十六烷基小檗碱论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的探讨新合成化合物8-十六烷基小檗碱的安全性评价。方法将8-十六烷基小檗碱设高中低剂量组,分别以临床拟用剂量的250、100和25倍剂量给大鼠灌胃给药,连续喂养90天,观察该化合物对大鼠的长期毒性反应,分别测量大鼠体重,计算脏器系数,测定血液学和血液生化学指标,并作组织病理学检查。结果长期毒性试验研究表明8-十六烷基小檗碱高、中、低剂量组动物的外观行为,体重,脏器系数,血液生化指标,与空白对照组比较,均无明显差异;病理检查未见与药物毒性相关的明显病变。结论 8-十六烷基小檗碱对大鼠大剂量长期用药无明显毒性,推论临床拟用剂量应是安全的。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
十六烷基小檗碱论文参考文献
[1].肖玉波.8-十六烷基小檗碱抗肺癌作用及其机制研究[D].西南大学.2018
[2].张华珊,叶小利,张爱鹏,李学刚.8-十六烷基小檗碱的安全性评价[J].齐齐哈尔医学院学报.2016
[3].胡宇莉.8-十六烷基小檗碱的合成和药代动力学研究[D].西南大学.2015
[4].胡宇莉,陈超,邹宗尧,李学刚,叶小利.8-十六烷基小檗碱与小檗碱的大鼠药代动力学和组织分布比较研究[J].药学学报.2014
[5].易骏.黄连生物碱的安全性评价及8-十六烷基小檗碱分析方法的研究[D].西南大学.2013