湖南中医药高等专科学校附属第一医院/湖南省直中医医院药剂科湖南株洲412000
【摘要】目的探究大剂量应用甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病患儿血药浓度与不良反应关系。方法回顾性分析2013年4月—2015年11月在我院儿科采用HD-MTX+CF治疗的51例ALL患儿，A组采用5mg/m2，治疗173例次；B组采用3mg/m2，治疗85例次，检测化疗后的0、24、48h血药浓度及监测不良反应。结果给药后48h两组体内血药浓度无显著性差异，B组的排泄异常例数明显少于A组；此外，A组消化道反应、骨髓抑制等不良反应率明显高于B组（P＜0.05）。结论3—5mg/m2HD-MTX治疗儿童急性淋巴细胞白血病在配合CF解救剂的基础上，可有效避免严重不良反应的发生。
【关键词】甲氨蝶呤；急性淋巴细胞白血病；不良反应
随着人类生活习惯的改变及环境污染日趋严重，急性淋巴细胞白血病（ALL）的发病率逐年升高。近年来，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）与解救剂甲酰四氢叶酸钙（CF）联合使用逐渐成为治疗ALL的主要措施。但大量MTX应用有危及生命的风险。为保证用药安全，本次研究对分析了近两年来我院收治的51例ALL儿童患者血药浓度及不良反应关系，现报告如下：
1资料与方法
1.1临床资料
2013年4月—2015年4月在我院儿科HD-MTX+CF治疗的51例ALL患儿，其中男女患儿比例为1：0.6，年龄1岁11个月—8岁5个月。根据儿童急性淋巴细胞诊断标准和分型[1]，标危型21例（41.18%），中危型16例（31.37%），高危型14例（27.45%）。
1.2实验方法
中、高危型患儿（A组）MTX剂量为5mg/m2，标危型患儿（B组）MTX剂量为3mg/m2。两组均以总剂量的1/8作为突击剂量在30min内快速静脉滴注，剩余MTX在23.5h内匀速静脉注入。在突击量滴入完成30—120min后行三联鞘注（MTX12.5mg+Ara-c30mg+地塞米松5mg）。MTX滴注完成12h后给予15mg/（m3•次）的CF解救，6h/次，首次剂量加倍、静脉注射，随后采用口服或肌注给药，根据24h、72h后血药浓度调整CF用量及解救次数，直至血药浓度＜0.1μmol/L停止解救。HD-MTX治疗前、后3天经碱化、水化等治疗，并治疗期间对肝、胃肠粘膜采取相应的保护措施。在HD-MTX化疗结束后的0、24、48h时取血2ml，检测患儿体内MTX的血药浓度，直至其血药浓度降为0.1μmol/L。
1.3不良反应观察
观察并记录患儿治疗期间胃肠道反应、皮肤粘膜损害、骨髓抑制、肝、肾功能损害、皮肤过敏反应及继发感染等不良发生的情况。
1.4统计学方法
应用统计学软件SPSS19.0，对患儿化疗后血药浓度及不良反应情况等数据进行统计学分析，以t检验或χ2检验表示组间差异、P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1血药浓度监测结果
A组30例患儿共接受173次5mg/m2的治疗，B组21例患儿共接受85次3mg/m2的治疗。给药后48h两组体内血药浓度无显著性差异，患儿体内在给药后24—72h后血药浓度超过0.1μmol/L即称为排泄异常，A、B两组排泄异常例数具体见表1，B组的排泄异常例数明显多于A组。
*注：与A组对比，差异显著，具有统计学意义，P＜0.05
3讨论
ALL在小儿恶性肿瘤疾病中居首位，但大多数治疗药物由于血脑屏障的存在无法发挥作用。HD-MTX联合CF可以降低白血病细胞的耐药性，能透过血脑屏障而吸收，是目前临床上治疗儿童ALL的有效手段。
MTX是一种抗叶酸代谢药物，具有光谱的抗肿瘤活性，在临床上广泛用于恶性肿瘤以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种免疫相关性疾病的治疗[2]。其作用机制是通过还原叶酸盐载体进入细胞内后，在其谷氨酸残基在逐个连接上谷氨酸，形成MTX聚谷氨酸（MTXPG），竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活力，使二氢叶酸不能转变成具有生理活性的甲酰四氢叶酸，影响核酸和蛋白质合成，达到杀伤肿瘤细胞的作用[3]。相关研究显示，24h持续静脉滴注MTX可在细胞外呈高浓度并维持一定时间，以物理扩散作用通过低剂量无法通过的血脑屏障，对肿瘤细胞起到强大的杀伤作用[4]。
但MTX在抑制白血病细胞的同时也会对正常细胞起到抑制作用，造成机体消化道反应、肝、肾及粘膜损害及继发感染等不良反应，严重者会危及患者生命。CF结构与四氢叶酸相似，可阻断甲氨蝶呤，为正常细胞提供还原叶酸，使核酸和蛋白质的合成正常进行，从而起到解救的目的[5]。
本次研究观察了51例患儿结果表明：给药后48h两组体内血药浓度无显著性差异。排泄异常方面：B组的排泄异常例数明显少于A组（P＜0.05）。在不良反应方面，A组消化道反应、骨髓抑制等不良反应率分别为26.59%、23.70%，明显高于B组（P＜0.05）。此外A组粘膜损害、皮肤过敏反应及继发感染等不良反应的发生率均高于B组。
综上所述，3—5mg/m2HD-MTX治疗儿童急性淋巴细胞白血病是安全可耐受的，在配合CF解救剂的基础上，加强护理，可有效避免严重不良反应的发生。
参考文献：
[1]魏盈盈，焦溦溦，程思.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度与不良反应的相关性[J].中国医院药学杂志，2014，34（22）：1915-1918.
[2]吴亮，徐傅能，陈璐.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤的血药浓度监测与不良反应统计分析[J].实用医院临床杂志，2015，12（01）：80-82.
[3]李惠丽.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中血药浓度的监测[J].医学理论与实践，2014，27（06）：766-768.
[4]何海兰，李戈，李晶.血药浓度监测在大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中的应用[J].实用医院临床杂志，2012，9（03）：74-77.
[5]黎小妍，徐乐加，曲彩红.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病血药浓度和不良反应分析[J].热带医学杂志，2012，12（09）：1097-1099.