（江苏省肿瘤医院江苏南京210009）
【摘要】脉冲式低剂量率放射治疗模型早期是由Wisconsin大学建立的，模型将常规分割的2Gy的照射剂量分成10个亚分割（脉冲），每个脉冲0.2Gy，脉冲间间隔3分钟执行，总体形成0.0667Gy/min的照射剂量率。该模型现作为复发肿瘤患者姑息性治疗手段在国内外临床机构广泛开展。本文将以综述的形式从脉冲式低剂量率模型的实验基数和临床研究两个方面进行介绍。
【关键词】脉冲式低剂量率；复发肿瘤；再程放疗
【中图分类号】R730.55【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）36-0192-02
脉冲式低剂量率放射治疗的模型最初是2007年由Wisconsin大学TOMé等人基于胶质瘤细胞株表现出的低剂量超敏现象所建立的[1]。TOMé等将每日放疗的常规分割模式以脉冲的形式执行，分割剂量2Gy被平均分配到10个亚分割（脉冲）当中，每两个亚分割（脉冲）之间间隔3分钟，每日总治疗时间延长至30分钟，获得0.0667Gy/min的照射剂量率，并将这套模型命名为脉冲式低剂量率放疗方法。本文将就脉冲式低剂量率放射治疗技术的理论基础及临床应用的研究现状进行总结和归纳，并阐述从这些研究中产生的问题及思考。
1.理论基础
1.1体外(invitro)实验基础
剂量率是研究细胞放射敏感性的重要组成之一。早在上世纪90年代研究人员就观察到低剂量率(<1Gy)照射下细胞杀伤性与传统的线性二次(L-Q)模型所预测的不符，细胞存活率呈现出反剂量率效应，这一现象随后被命名为低剂量超敏现象[2-3]。而随着照射剂量升高至1Gy以上细胞灭杀效率降低，在细胞存活曲线上形成一个‘肩区’，即为增强的放射抗性现象。大量的文献对HRS/LRR现象的分子机制进行了阐述，其中Marple和Joiner等[4]指出G2期细胞在受到低剂量照射时DNA双链发生的损伤不足以激活毛细血管扩张性共济失调突变基因依赖性早期检查点，导致无法启动对DNA双链断裂的修复而最终引起细胞凋亡发生。也就是说HRS现象主要发生在快速增殖中的细胞中，在非分裂周期的细胞当中表现得并不明显。而肿瘤中处于分裂活跃期的细胞数的百分比多数情况下要大于正常组织[5]，因此有理由推测高速增殖的肿瘤细胞比低增殖或无增殖的正常组织对低剂量放射应当更为敏感。另一方面，Ma等称Joiner等一文提示肿瘤组织与正常组织细胞HRS向LRR现象转变的阈值有差异。肿瘤组织的转变剂量在0.3～0.5Gy之间，而正常组织的dc通常低于0.2Gy。PRDR模型设计的每个脉冲分割剂量正是在肿瘤组织超敏/正常组织放射抗性的剂量区间内。这是PRDR技术能够成立最重要的理论基石。
低于常规分割的剂量可以在贡献同等甚至更高的肿瘤杀伤率的同时，更好的保护正常组织受到放射性损伤。这是由于正常组织细胞在0.01～1Gy/min的剂量率区间内修复能力最强。常规分割治疗通常在几分钟内即可完成，这样短的时间内细胞亚致死损伤根本来不及修复，而PRDR模型0.0667Gy/min的剂量率正是在正常组织最佳修复区间内。
1.2动物实验模型
Dilworth等将人类恶性胶质瘤(GBM)细胞株U87MG移植到裸鼠颅脑内，分别使用常规分割或PRDR分割模式实施全脑放射治疗。影像学检查显示PRDR模式照射的肿瘤归一体积显著减小，肿瘤生长速率减慢，与常规分割模式对照具有统计学差异。PRDR方案造成的肿瘤周围脑实质神经元退化比对照组减小了28%。两种照射模式下的裸鼠平均中位生存时间具有显著的统计学差异(P<0.05）。Dilworth等认为裸鼠生存时间的延长得益于脉冲式低剂量率放疗方法对微血管密度的保护。Zhang等同时设计了两组裸鼠实验：（1）将人类肺癌细胞株A549进行裸鼠移植，并将移植后的裸鼠分别用常规分割或PRDR模式实施连续两天治疗，评估其肿瘤控制率和正常组织毒副反应；（2）分别采用常规分割对20只健康裸鼠实施8Gy连续全身照射，或40×0.2GyPRDR模式照射，称量其平均体重。结果显示，两种分割方式都明显地抑制了A549的生长，但无统计学差异；然而从裸鼠体重跌落幅度的角度来看，PRDR模式的表现优于对照组，且裸鼠中位生存时间有所延长。由此可见，两组动物移植瘤模型提示PRDR模式与常规分割模式具有同等甚至更高的肿瘤控制率，并且对正常组织损伤更小。
2.临床应用
由于前期放疗改变了肿瘤组织微环境，肿瘤复发患者往往对于放射性的敏感性下降，使得再程放疗效果打折扣，而且目前国际上对于再程放疗中正常组织耐受剂量没有统一的标准，再程放疗可能会增加放射性副反应的风险。在体内外实验的基础之上LDHRS效应已经实现了由理论基础向临床实践的转化。目前的临床研究都是沿用了TOMé等建立的模型，应用于肿瘤复发患者的再程放疗当中。
2.1复发乳腺癌
Richards和Tomé小组采用PRDR-3D-CRT放疗技术治疗了17例乳腺癌复发患者。患者前期放疗中位剂量为60Gy，再程放疗平均剂量为54Gy（40～66Gy），平均累积剂量104Gy。最终15例患者的病灶从影像上完全退缩消失，另外2例可见病灶部分退缩。再程放疗后18个月的随访时间内，仅有2例病例在PRDR治疗部位复发，局部控制率达到92%。这一数据与同类乳腺癌复发放疗的文献相比优势明显。23%的3级急性皮肤副反应在与同类文献的比较稍显偏高，但从总体的治疗增益比来看瑕不掩瑜。该组临床试验最大的局限的在于其病例样本数量过少，后续研究工作中这一数据有待进一步扩大。
2.2复发恶性胶质瘤
恶性胶质瘤是放射不敏感的恶性肿瘤之一，其治疗后6-12个月的复发率极高，放射治疗作为其中一种治疗手段长久以来控制肿瘤的效果并不理想。自从恶性胶质瘤LDHRS现象被观察到，低剂量率放射技术治疗恶性胶质瘤的临床效果一直被寄予厚望，其中脉冲形式是低剂量率放射技术的一种特殊模式。
2009年Cannon和Tomé率先报道了1例用PRDR技术治疗的由II级星形细胞瘤术后发展而来的恶性胶质瘤患者。该患者前期放疗中接受了54Gy的治疗剂量，PRDR方案中治疗了50Gy，累积剂量为104Gy。治疗后，患者影像检查及临床反应良好，无明显急性或晚期神经毒性反应，CT影像上没有观察到神经坏死等症状。
在2000到2007之间PRDR三维适形（3D-CRT）放疗技术作为姑息性治疗方案先后应用到103例大体积复发恶性胶质瘤患者的当中[。患者初次放疗与PLDR方案开始的中位间隔时间为18.2个月。尽管前期及再程放疗治疗中位累积剂量达106.8Gy，PRDR技术在患者中耐受性良好，无1例病人由于相关的放射性毒副反应终止治疗。治疗效果方面，前期及再程放疗中位间隔时间大于14个月的患者被观察到具有更长的总生存期(Overallsurvival,OS),与历史同类文献相比具有统计学差异(P<0.05)。这篇文献中运用PRDR技术治疗的患者的OS并没有比其它放疗模式表现出更多的优势，这也可能是因为这篇文献中姑息性放疗的病灶相对较大，达403.5立方厘米，是其它文献的几倍甚至数十倍，患者恶性程度较高，对治疗效果产生了影响。
Magnuson等采用PRDR方法治疗了23例贝伐单抗化疗后进展的恶性胶质瘤患者。PRDR方案从贝伐单抗治疗失败的1～2周内开始，同期额外联合两个疗程的贝伐单抗（10mg/kg）（每4周为一疗程）。总剂量54Gy于27个分次中完成，治疗的中位靶体积为424.4立方厘米。治疗后，患者中位OS为6.9个月，6个月生存率为65%，没有观察到3-4级毒副反应的临床征状。
3.结语
大量的体内外实验证实了PRDR技术具有潜在的抑制肿瘤生长和保护正常组织的能力。现有的临床试验数据提示PRDR放疗为头颈部及乳腺复发肿瘤患者提供了良好的局部控制率，减小了正常组织放射损伤。未来更多的多中心联合的单病种的对照试验将被期待，通过对比脉冲式低剂量率与其它放疗分割模式，评估该技术的有效性和安全性，使该项技术在更大的范围内得以推广。
【参考文献】
[1]TomeWA,HowardSP.Onthepossibleincreaseinlocaltumourcontrolprobabilityforgliomasexhibitinglowdose-hyperradiosensitivityusingapulsedschedule[J].BrJRadiol,2007,80(949):32-37.
[2]SteelGG.Cellularsensitivitytolowdose-rateirradiationfocusestheproblemoftumourradioresitance[J].RadiotherOncol,1991,20(2):71-83.
[3]MarplesB，JoinerMC.TheresponseofChinesehamsterV79cellstolowradiationdoses:evidenceofenhancedsensitivityofthewholecellpopulation[J].RadiatRes,1993,133(1):41-51.
[4]MarplesB,CollisS.Low-dosehyper-radiosensitivity:past,present,andfuture[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2008,70(5):1310-1318
[5]BreckmanB.Stomacareandrehabilitation[M].ElsevierHealthSciences,2005.