前言
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一[1]。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。
肺癌的临床表现比较复杂，症状和体征的有无、轻重以及出现的早晚，取决于肿瘤发生部位、病理类型、有无转移及有无并发症，以及患者的反应程度和耐受性的差异。肺癌早期症状常较轻微，甚至可无任何不适。中央型肺癌症状出现早且重，周围型肺癌症状出现晚且较轻，甚至无症状，常在体检时被发现。
不同病理类型的肺癌预后差别较大，对治疗方法的敏感程度也存在差异，恶性肿瘤的发生发展同其特异性的生长调控机制失衡有关，同时肿瘤组织也会表达特异的细胞因子或者蛋白片段，肺癌的组织成分复杂，其标志物在常见肿瘤中最多，如何筛选这些标志物，把敏感性和特异性高的几种标志物组合起来联合检测，
一方面可以提高肺癌的诊断价值，另一方面也可降低检测费用，考虑肺癌病理类型的特点，为提高诊断率应采用兼顾各种病理类型肺癌的方法。本文通过研究联合检测肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC四项肿瘤标志物，探讨其对肺癌的诊断价值。
在临床科室大力支持和帮助下，以2013年2月至2014年11月在张家港市中医医院呼吸科和肿瘤科住院并经病理学或细胞学确诊为肺癌的患者作为研究对象进行研究分析，现将情况汇报如下：
现状分析
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的最主要疾病之一，由于缺少理想的早期诊断手段，临床上发现肿瘤时往往已是中期或晚期，而大多数恶性肿瘤仅在初期阶段行外科切除术方可获得治愈机会，因而恶性肿瘤患者的死亡率居高不下。早期发现、早期诊断、早期治疗是肿瘤诊治的基本对策，而肿瘤标志物常常是早期发现肿瘤的唯一线索。肿瘤标志物(tumormarker,TM)是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等，存在于病人的血液、体液、细胞或组织中。
迄今为止，人类对恶性肿瘤的治疗技术仍未有根本性的突破，肿瘤发病率在全球范围内呈上升趋势，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二大死亡病因。肿瘤标志物在肿瘤的临床诊断和治疗中占有重要地位，通过对血液或体液中肿瘤标志物存在或含量的检测，不仅可用于肿瘤普查、早期诊断、辅助诊断、良恶性鉴别和临床分期，同时对监测疗效、判断预后、预测肿瘤的复发和转移也具有重要价值[2]。临床上为避免单一肿瘤标志物在检测中的阳性率不高、特异性不强等问题，常采用多种肿瘤标志物联合检测，由于大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低(一种肿瘤可产生一种或多种肿瘤标志物，而不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的肿瘤标志物，也可有不同的肿瘤标志物)，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变化也较大。因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，一般提倡联合检测多种肿瘤标志物以提高检出的阳性率和特异性。其基本原则是合理选择不同性质、灵敏度、特异性能互补的、相对敏感的多个标志物组成标志群，进行联合检测，提高肿瘤标志物的应用价值。
近年来研究显示，CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC等细胞因子同肺恶性肿瘤的的发生发展具有相关关系，而且在不同的组织类型的肺恶性肿瘤CEA、NSE、、SCCCYFRA21-1的表达水平具有相对的特异性。近几年我们科采用血清CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC联合检测方法，以探讨肿瘤标记物在肺癌诊断中的应用价值。
问题确立
临床上有多种方法用于肺癌的诊断，多为有创性操作，如纤支镜检查、经皮肺穿刺等。但是，这些都是针对已有影像学改变的患者。对于肺癌患者血清肿瘤标志物的检测，具有操作简便、灵敏度高、患者易接受的优点，在肺癌的诊断中有较大的实用价值。而肺癌组织具有明显的异质性，其血清标志物的研究显得更为复杂。我们对肺癌患者血清中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)4种肿瘤标志物进行了检测，对单项及四项标志物联合检测的效果进行了评估，以探讨其在肺癌诊断中的临床意义。
目的
通过分析2013年2月～2014年11月在张家港中医医院呼吸科或肿瘤科住院并经病理学或细胞学确诊为肺癌的患者资料，研究肺癌相关标志物的联合检测在肺癌诊断中临床价值，为临床早期诊断、准确治疗、显著改善预后提供有价值的参考指标。
文献查证
查阅了相关资料文献：王小芳等[3]等论述了血清SCCA、CYFRA21-1、CEA联合检测在肺癌诊断中的价值；张哲民[4]等论述了联合检测血清CYFRA21-1、CA153及NSE在肺癌诊治中的临床意义；张毅敏[5]等论述了血清标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA19-9、CA125、SCC联合检测在肺癌诊断中的应用价值。阐述了联合检测可明显提高肺癌的敏感性和特异性，可提高肺癌的早期发现率，为肺癌的诊断、病理分型、分期提供可靠的依据。
解决方法
CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC肿瘤标志物检测：用瑞士罗氏诊断试剂在罗氏E-170发光仪上进行。按试剂说明书在分析仪上校准、设定参数和检测程序，每天做室内质控，定期仪器保养，以保证仪器稳定性和检验结果的准确性。
执行过程
1资料和方法
1.1临床资料以2013年2月～2014年11月张家港市中医医院呼吸科或肿瘤科住院并经病理学或细胞学确诊为肺癌的患者76例为肺癌组（排除接受化疗的及发生肺内转移的其他癌症患者），其中男47例，女29例，年龄35-89岁，平均年龄65.4岁。其中腺癌组39例，鳞癌组25例，小细胞肺癌12例。肺良性疾病对照组为临床确诊为获得性肺炎、肺结核、肺间质纤维化、慢性阻塞性肺病患者共30例。其中男性18例，女性12例，年龄14-85岁，平均年龄66.2岁。
1.2标本采集肺癌组患者在确诊后，进行肺癌的放化疗治疗前，采取清晨空腹静脉血；对照组也采取清晨空腹静脉血，各约3mL，离心分离血清后于一20℃保存(溶血标本舍弃)。
1.3检测方法血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC肿瘤标志物化学发光试剂盒由瑞士Roche公司配套提供。
1.4结果判断
4种肿瘤标志物的阳性判断标准为：CEA＞7ng/mL、CYFRA21-1＞4.210ug/L；NSE＞16.3ug/L、SCC＞1.81ug/L。
1.5统计学分析应用SPSS18.0统计软件进行统计分析,计量资料各组用，各组间采用t检验，阳性率、敏感性、特异性的比较采用检验，P＜0.05时为差异具有统计学意义。
结果与评价
1结果
1.1肺癌组与对照组肿瘤标志物水平的比较
肺癌组CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)，结果中CEA、CYFRA21-1指标对应的P值最小(P＜0.001)，这两个指标对于肺癌具有较好的诊断价值见表1。
与各单项检测的灵敏度比较，＊P＜0.01。
2、评价讨论
目前有多种血清标志物用于肺癌的辅助诊断。在临床上应用最早的是CEA，为广谱的肿瘤标志物，常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。其作为肺癌标志物的灵敏度为35％～77％[6]。多种文献报道，血清CEA检测对肺癌的诊断特异性高，但灵敏度低，单项检测血清CEA对肺癌的临床诊断意义较低。本次实验其灵敏度为34.2%、特异度为92.8%与参考文献说法接近。
同时在不同的组织类型的肺部肿瘤中，CYFRA21-1、NSE、SCC的表达水平具有相对的特异性。CYFRA21-1是细胞角蛋白19(CK-19)的片段。CK-19是上皮细胞中间丝的特征性蛋白组分。当上皮细胞恶变时，角蛋白含量增加。由于肿瘤细胞的坏死和溶解，CK-19的可溶性片段CYFRA21-1释放入血。因其经常出现于肺部组织，且特别易出现在与肺部恶性肿瘤的结合处，是用于肺癌检测的新一代肿瘤标志物。是辅助诊断非小细胞肺癌的首选肿瘤标志物[7]。本次实验中肺鳞癌、肺腺癌等非小细胞肺癌的阳性率明显高于小细胞肺癌。NSE又叫神经元特异性烯醇化酶，主要相关肿瘤：小细胞肺癌。其它相关肿瘤：肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌等。由神经元细胞和神经内分泌细胞合成，其检测有助于监测神经内分泌肿瘤患者的病程和疗效。而小细胞肺癌是具有神经分泌性质的肿瘤，故其血清的水平增高明显，NSE[8-9]作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物，有较高的灵敏度及特异性。本次实验中小细胞肺癌（SCLC）患者的NSE水平明显高于肺腺癌、肺鳞癌类非小细胞肺癌（NSCLC），阳性率为83.3%，与报道相一致。SCC是一种糖蛋白，存在于子宫、肺、头颈部等鳞状上皮细胞癌的胞质中，故又叫鳞状细胞癌抗原，是鳞状上皮细胞癌的标志物。主要相关肿瘤：宫颈鳞癌。其它相关肿瘤：肺鳞癌、头颈部鳞癌、食管癌以及外阴部鳞状细胞癌等。其他影响因素：肝炎、肝硬化、肺炎、结核病患者中SCC值有所升高。是一种最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，特异性高，但灵敏度低。本实验在肺鳞癌的阳性率为52%，明显高于其他组织类型肺癌，对肺癌的鉴别诊断具有诊断价值。
在肺癌的不同分期中，随着期别的增高，血清肿瘤标志物的含量及检出阳性率亦随之增高[10]，提示含量的高低可作为预测肺癌患者病情变化和预后的指标。对那些缺少病理资料，临床高度怀疑肿瘤的患者，有一定的辅助诊断意义。肺癌分期越晚，肿瘤负荷越大，肿瘤细胞分泌抗原越多，血清肿瘤标志物水平越高。本研究显示III、IV期各肿瘤标志物单项检测的阳性率明显高于I/II期，差异有非常显著性(P＜0.01)。而I/II期肺癌联合检测的阳性率为55.5％，显著高于单项检测的阳性率(P＜0.01)，有助于提高对早期肺癌的发现率，可作为普查指标。
结论
由于单项肿瘤标志物固有的局限性，肿瘤标志物进行联合检测的价值远高于单项检测指标。进行CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC肿瘤标志物联合检测，可减少因单一肿瘤标志物的检测而导致的肺癌漏诊和误诊现象，提高其敏感性和特异性，有利于肺癌与肺良性疾病的鉴别诊断，为肺癌的早期诊断、病理类型、临床疗效提供依据。
参考文献
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[4]张哲民.联合检测血清CYFRA21-1、CA153、及NSE在肺癌诊治中的临床意义[J].中国癌症杂志，2005，15（6）：566-568.
[5]张毅敏，夏文进，毛彩萍，等.血清标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA199、CA125、SCC联合检测在肺癌诊断中的应用价值[J].中国癌症杂志，2008，18（4）：306-309.
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[10]阎飞，段力，李兴华，等.不同分期肺癌患者肿瘤标志物检测的临床意义[J].现代中西医结合杂志，2011，20（15）：1873-1874.