一、骨质疏松的研究进展及雌激素抗骨质疏松的新机制（论文文献综述）
陈子扬,蒲锐,邓爽,刘敏[1]（2022）在《m6A甲基化与代谢性疾病调控》文中进行了进一步梳理背景:m6A甲基化修饰已逐渐成为生命科学与运动医学的研究热点与新方向,且诸多研究已证实m6A甲基化修饰与各类疾病关系密切,并在代谢类疾病的诊断和治疗中发挥关键作用,但其机制尚未阐明。目的:探讨m6A甲基化与各类代谢性疾病的关系,综述m6A及相关的酶在代谢性疾病调控中的最新研究进展,并对其具体分子机制进行详细概述,旨在为代谢性疾病的诊疗提供新的方向。方法:以"m6A,obesity,type 2 diabetes,nonalcoholic fatty liver disease,osteoporosis"为英文主题词和"m6A,肥胖,2型糖尿病,非酒精性脂肪肝,骨质疏松"为中文主题词,分别在PubMed和CNKI数据库检索m6A甲基化与各种代谢性疾病发生发展的相关国内外最新研究成果。根据纳入及排除标准最终纳入51篇文献进行归纳总结。结果与结论:（1）m6A甲基化可通过各种信号通路广泛参与各类代谢性疾病的发生发展,m6A对RNA的动态调控通过相关的酶调节脂肪生成、葡萄糖和脂质代谢、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗、血糖稳态和骨形成等进程,进而在肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和骨质疏松症中发挥关键作用。（2）m6A甲基化酶FTO及相关酶与各类代谢性疾病发生发展关系密切,可作为其诊断的生物标记物。此外,m6A甲基化也可能成为脂肪代谢、脂质分化等进程的有效指标,并为其诊断提供更多的选择。
黄河,管家宁,冯爱露,黄博研,田锦,吴金霞,石玥[2]（2021）在《染料木素对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的初步研究》文中指出目的探讨染料木素（genistein,Gen）对阿霉素（doxorubicin,Dox）诱导的心脏毒性的保护作用及可能机制。方法将24只SD大鼠随机分为对照组（Ctrl）、染料木素组（Gen）、阿霉素诱导组（Dox）和染料木素治疗组（Gen+Dox）。除Ctrl组,其余组分别给予相应药物,用药6周。给药结束后计算大鼠心重/体重比和体长/尾长比,空腹采血检测肌酸激酶（creatine kinase,CK）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）的含量,苏木精-伊红染色观察大鼠心肌组织形态学变化,免疫组化技术检测大鼠心肌组织中Caspase-3的表达,超氧化物阴离子荧光探针（dihydroethidium,DHE）染色半定量法检测大鼠心肌细胞H9C2的荧光表达,Western blot检测凋亡蛋白Caspase-3的表达。结果各组大鼠心重/体重及体长/尾长比值略有变化,但差异无统计学意义（P>0.05）。与Ctrl组相比,Dox组血清中CK和LDH含量明显升高（P<0.01）,Gen+Dox治疗组上述指标显着下降（P<0.01）。Dox组心肌组织呈片状坏死、心肌纤维增多、心肌细胞凋亡明显,而染料木素治疗后心肌细胞排列较为整齐、结构清晰、心肌纤维少量。Dox组细胞DHE荧光表达较Ctrl组显着增强,Caspase-3蛋白表达水平明显上调（P<0.05）,染料木素治疗后DHE荧光表达及Caspase-3蛋白表达水平显着下降（P<0.01）。结论染料木素可能通过缓解氧化应激,下调Caspase-3蛋白表达从而抑制细胞凋亡,进而对阿霉素诱导的心脏毒性发挥保护作用。
李超,张贤,邵家豪[3]（2022）在《骨代谢过程中钙离子通道TRPV5、TRPV6的作用》文中认为背景:瞬态受体电位通道构成了一个庞大而多样的阳离子通道家族,作为细胞传感器对机体内外大量的物理和化学刺激做出反应。钙是骨组织的重要组成部分,钙相关调节因子可以通过Ca2+浓度的改变在骨形成和骨吸收中发挥作用,而骨质疏松发生过程中的骨代谢较大程度上就是Ca2+的代谢过程。TRPV5/TRPV6是跨细胞Ca2+转运的重要通道,在瞬态受体电位家族中对于Ca2+具有高度通透性,因此上皮Ca2+通道与骨代谢之间存在着密切关系。目的:综述骨代谢与钙的关系、Ca2+通道TRPV5/TRPV6的特性及生理功能和TRPV5/TRPV6与骨质疏松发生过程中骨代谢之间的关系,为祖国医学在抗骨质疏松中的具体机制研究提供更加充分的证据支持。方法:以"calcium channel,TRPV5,TRPV6,bone metabolism,osteoporosis,traditional Chinese medicine"为英文检索词,以"钙离子通道、TRPV5、TRPV6、骨代谢、中医药"为中文检索词,由第一作者检索2000年1月至2021年4月PubMed数据库、中国知网、万方全文数据库,查阅Ca2+通道TRPV5/TRPV6与骨代谢研究相关的文献,最终保留58篇进行综述。结果与结论:（1）破骨细胞与成骨细胞的平衡在骨代谢活动维持正常状态中起重要作用,人体上皮组织中高度表达的Ca2+通道TRPV5/TRPV6对全身Ca2+代谢有着非常重要的作用。（2）Ca2+通道TRPV5、TRPV6对Ca2+具有高选择通透特性,在磷酸化、糖基化、泛素化等多种翻译修饰后对于骨代谢产生作用,进而对破骨细胞或者成骨细胞发挥效应,以抑制破骨细胞,增加钙的吸收,促进成骨作用。（3）中医药抗骨质疏松可能是通过增加体内肠道或者肾脏TRPV5/TRPV6的表达或TRPV5/TRPV6通道开放量增加,进一步提高TRPV5/TRPV6的活性,以达到抑制破骨细胞的骨吸收、促进成骨细胞的骨形成,最终发挥防治骨质疏松的作用。
冯志国,孙海飚,韩晓强[4]（2022）在《长链非编码RNA对骨相关细胞增殖、分化、凋亡的调控》文中研究指明背景:长链非编码RNA是控制基因表达并影响多种生物学过程的重要表观遗传调控因子。越来越多的证据表明长链非编码RNA对骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的增殖、分化和凋亡具有潜在的调控作用。目的:就长链非编码RNA对骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞功能的影响、长链非编码RNA的调控机制及参与的信号通路等方面的最新研究进展作一综述,以期为骨质疏松症、骨关节炎疾病的治疗提供新的理论基础。方法:以"Long non-coding RNA;Bone marrow mesenchymal stem cells;Osteoblasts;Osteoclasts;Chondrocytes;Differentiation;Signal pathway"为英文检索词,检索PubMed、Biosos Preview及Web of Science数据库从建库至2020年8月的相关文献。制定入选标准,通过阅读文献文题、摘要和全文进行筛选,最终纳入相关68篇文献。结果与结论:（1）长链非编码RNA作为一种具有多种生物学功能的关键调控分子,通过多种机制调控不同的信号通路从而调控髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的增殖、分化和凋亡等生理病理过程,抑制或促进骨质疏松症、骨关节炎的进程;（2）常见的长链非编码RNA调节的信号通路有WNT、TGF-β/BMPs、NOTCH及PI3K/AKT信号通路,信号通路之间往往存在串扰,共同参与对骨细胞代谢的调控;编码RNA和非编码RNA之间通过竞争miRNA结合位点来相互调节。
孙海涛[5]（2021）在《LncRNA TIM3/miR-214-5p/Samd4轴在绝经后骨质疏松症中的分子机制及淫羊藿苷的干预效应》文中认为目的:本研究旨在筛选出与绝经后骨质疏松症发病密切相关的lncRNA,通过体内外实验验证和探究差异lncRNA在骨质疏松症发病中可能作用机理及分子机制。再进一步研究淫羊藿苷的干预效应,探讨淫羊藿苷的对上述差异lncRNA的影响。为后续为基因层面诊断骨质疏松症提供新的分子标记物,也为治疗骨质疏松症提供新的潜在靶点。方法:（1）根据纳入标准选取绝经后外伤性髋部骨折患者6人,构建人BMSCs培养体系,并通过流式细胞术和成骨、成脂分化诱导完成鉴定。对两组患者提取到BMSCs利用高通量测序技术进行测序、生信分析,找到差异lncRNA,并使用qPCR技术对差异lncRNA进行验证。（2）建立去卵巢骨质疏松大鼠模型,并验证差异lncRNA的变化与成骨能力的相关性关系;并通过淫羊藿苷灌胃,观察其对去卵巢骨质疏松大鼠的干预效应。HE染色、Micro-CT观察骨微结构;从动物模型中提取的大鼠BMSC,通过PCR和WB观察淫羊藿苷对BMSC成骨标志分子RUNX2、OCN、Colla以及效应LncRNA的变化。（3）通过构建过表达和敲减质粒转染大鼠BMSCs,观察差异lncRNA对BMSCs成骨分化的作用,以及通过PCR和WB观察差异lncRNA对成骨标志分子的作用;通过FISH实验定位差异lncRNA;利用临床样本和动物样本预测并验证下游的miRNA,进一步分析相关性;并通过Luciferase和Pull down实验验证LncRNA和miRNA的靶向结合;并通过共转染miRNA和LncRNA模拟物后诱导成骨,发现其具体调控关系。进一步通过转录组高通量测序及相关生信分析寻找靶基因,并通过生信位点预测、Luciferase预测结合位点、mRNA回补实验,综合分析、验证其靶向调控轴关系。结果:（1）从绝经后骨质疏松患者体内成功提取出骨髓间充质干细胞,并完成其生物学水平的验证。BMSCs细胞lncRNA的测序结果,分析并筛选出不同表达差异的lncRNA,利用RT-qPCR实验进一步验证。与正常样本对比,其中lncRNA OR11L1、lncRNA SLC9A4、lncRNA SFRP4、lncRNA KCNA3、lncRNA HCG27 为测序结果中显着升高的 lncRNA,lncRNA SAMD12、lncRNA PP1R9B、lncRNA NEAT1、lncRNA TIM3、lncRNA MALAT1为测序结果中显着下降的lncRNA,选取lncRNATIM3为下游实验的研究目标。（2）并通过动物模型和细胞模型验证:在OVX大鼠来源的骨组织和BMSCs中,lcnRNATIM3及相关成骨标志分子的内源性表达水平降低,在BMSCs的成骨分化过程中升高;通过淫羊藿苷干预,观察到了淫羊藿苷可以通过促进成骨分化及相关因子的表达,改善骨微结构。（3）通过转染模拟物可发现lncRNATIM3可促进成骨分化及成骨标志分子的表达;通过生物信息软件和Luciferase预测和验证lncRNA TIM3下游miRNA为miRNA122-5p;通过FISH实验验证TIM3定位在细胞质中,推测ceRNA机制发挥作用;利用临床样本和动物样本验证其可能的调控作用,发现lncRNATIM3与miRNA-214-5p表达呈负相关,并验证了其靶向结合,并可通过lncRNATIM3通过吸附miR-214-5p表达促进成骨分化;通过mRNA测序寻找差异的成骨相关基因Smad4;并通过生信位点预测和Luciferase成功验证了其靶向结合能力,并通过回补实验明确了 Smad4的表达回补通过lncRNA TIM3吸附miR-214-5p表达促进成骨分化的具体调控关系。结论:lncRNATIM3/miR-214-5p/samd4轴在PMOP的发生中发挥了重要作用。而淫羊藿苷处理可以通过调控lncRNATIM3/miR-214-5p/Samd4轴缓解PMOP的进程。
张玉卓[6]（2020）在《左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的机制》文中指出目的:1.体外研究明确左归丸促小鼠BMSCs增殖和成骨分化的作用并探讨Foxj1调控BMP/Smad信号通路在左归丸促进BMSCs成骨分化的作用机制;2.体内研究探讨Foxj1调控BMP/Smad通路在左归丸治疗小鼠骨质疏松的作用;方法:1.细胞实验研究（1）左归丸调控FoxJ1/BMP/Smad信号轴促小鼠BMSCs成骨分化取8周龄小鼠分离培养BMSCs,观察细胞形态,流式细胞术检测BMSCs表面标记CD29、CD44、Sca-1和CD117;CCK8法检测不同浓度左归丸在1d、2d、3d、5d 7d对小鼠BMSCs的增殖作用,筛选最佳浓度;实验分组:对照组（CON组）、成骨诱导组（OI组）、左归丸组（ZGW组）、左归丸+成骨诱导组（ZGW+OI组）,成骨诱导液诱导BMSCs成骨分化,ALP染色检测BMSCs成骨能力,茜素红染色检测骨矿化;荧光定量PCR检测小鼠BMSCs成骨相关指标碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OCN）、Runt相关转录因子2（Runx2）以及成骨相关转录因子（Osx）以及叉头盒J1（FoxJ1）mRNA的表达,Western-blot 检测 FoxJ1、骨形成蛋白 2（BMP2）、Smad1 和 p-Smad1/5 蛋白的表达;（2）左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路促进BMSCs成骨分化采用siRNA转染（1）中的小鼠BMSCs,实验分组:空载体（siCtrl）组、FoxJ1转染（siFoxJ1）组,ZGW+siCtrl 组、ZGW+siFoxJ1 组,荧光定量 PCR 检测 FoxJ1 mRNA的表达,Western-blot检测FoxJ1蛋白的表达;对上述分组成骨诱导,ALP染色检测成骨分化能力,茜素红染色检测骨矿化,Western-blot检测BMP/Smad通路相关蛋白的表达。2.动物实验研究（1）骨质疏松模型的构建以及对FoxJ1表达的影响6周龄雌鼠采用去卵巢术构建小鼠骨质疏松模型,micro-CT检测椎体骨微细结构,HE染色检测椎体骨组织形态学,western-blot检测FoxJ1蛋白的表达（2）左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的作用上述去卵巢小鼠SiRNA尾静脉注射,左归丸灌胃,实验分组:siCtrl组,siFoxJ1组,ZGW+siCtrl组,ZGW+siFoxJ1组;micro-CT检测椎体骨微细结构,HE染色检测椎体骨组织形态学,western-blot检测FoxJ1、BMP2、Smad1和p-Smad 1/5蛋白的表达。结果:1.细胞实验研究（1）左归丸调控FoxJ1/BMP/Smad信号轴促小鼠BMSCs成骨分化①BMSCs呈梭形,旋涡状生长,流式细胞术结果显示,CD29阳性率98.1%,CD44阳性率98.6%,Sca-1阳性率97.3%,CD117阳性率8.5%;CCK8检测结果采用两因素重复测量方差分析,表明不同浓度左归丸干预不同时间对细胞增殖均存在显着差异,且不同浓度左归丸对细胞增殖的影响随着时间的变化而变化,存在交互作用,以10 μg/ml左归丸干预5天对促进细胞增殖的作用最显着;ALP染色结果显示:ALP染色效果随着成骨诱导时间的增加而增加,从整体观看,在成骨诱导第7天和第14天,OI组培养皿颜色明显深于CON组,在第14天,0I组能看到明显的紫色细胞团;从镜下看,与CON组比较,OI组ALP染色细胞明显增多,颜色加深;从整体观看在成骨诱导第7天和第14天,ZGW组与CON组没有明显颜色差异,但是从镜下看,ZGW组染色细胞明显多于CON组,且颜色较深;与OI组比较,从整体观看,成骨诱导第7天ZGW+OI组与单纯OI组没有明显颜色差异,而成骨诱导第14天,与0I组相比,ZGW+OI组ALP染色细胞明显增多,颜色加深;从镜下看,在成骨诱导第7天和第14天,与OI组相比,ZGW+OI组ALP染色细胞均明显增多,且颜色加深。茜素红染色结果显示:在成骨诱导第7天,与CON组比较,从整体观看,OI组细胞红染范围明显较大,从镜下看,OI组茜素红染色明显加深,且染色细胞数量增多;与CON组比较,ZGW组在整体观和镜下观均没有明显变化;与0I组比较,从整体观看,ZGW+OI组染色程度没有明显变化,从镜下看,ZGW+OI组茜素红染色颜色较深,染色细胞数增多;在成骨诱导第14天,与CON组比较,从整体观看,OI组茜素红染色明显加深,并能看到明显的矿化结节;从镜下看,OI组矿化结节增多,颜色红染加深,染色细胞数量增多;与CON组比较,ZGW组在整体观没有明显变化,在镜下观,ZGW组染色细胞数量增多,染色程度加深;与OI组比较,从整体观看,ZGW+OI组染色范围明显增大,从镜下看,ZGW+OI组染色数量增多,染色程度加深。荧光定量PCR结果显示,与CON组比较,OI组成骨相关基因ALP、OCN、Runx2和Osx mRNA表达均明显升高,差异具有统计学意义（P<0.05,P<0.01）;ZGW 组 Runx2 和 Osx mRNA 表达均明显升高（P<0.01,P<0.05）;与 OI 组比较,ZGW+OI组ALP、OCN、Runx2 mRNA的表达均明显升高,差异具有统计学意义（P<0.05,P<0.01）,ZGW+OI组Osx mRNA的表达与OI组相比无统计学差异,但是存在上升的趋势。②荧光定量PCR结果显示,在成骨诱导1d、3d、7d,OI组FoxJ1 mRNA的表达均低于CON组,差异具有统计学意义（P<0.01）;ZGW组在1d和3d是FoxJ1 mRNA的表达显着低于CON组,差异具有统计学意义（P<0.01,P<0.05）,在成骨诱导第7天,与CON组比较,ZGW组FoxJ1 mRNA的表达没有明显差异,但仍有下降的趋势;与OI组比,ZGW+OI组FoxJ1 mRNA的表达在干预第7天显着降低（P<0.01）,在干预第1天和第3天,FoxJ1 mRNA的下降量虽无统计学差异,但仍有下降的趋势。Western blot结果显示:与CON组比较,OI和ZGW组FoxJ1蛋白的表达明显降低,差异具有统计学意义（P<0.05）;与OI组比较,ZGW+OI组FoxJ1蛋白的表达明显降低,差异具有统计学差异（P<0.01）。与CON组比较,OI和ZGW组BMP2蛋白的表达显着升高,差异具有统计学意义（P<0.01）,p-Smad1/5/Smad1显着升高,差异具有统计学意义（P<0.01）;与0I组比较,ZGW+OI组BMP2蛋白的表达显着升高,差异具有统计学意义（P<0.01）,p-Smad1/5/Smad1显着升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。（2）SiRNA转染BMSCs后,荧光定量PCR显示:与siCtrl组相比,siFoxJl组中FoxJ1 mRNA的表达明显降低,差异具有统计学意义（P<0.01）;与siFoxJ1组比较,ZGW+siFoxJ1组中FoxJ1 mRNA的表达明显降低,差异具有统计学意义（P<0.01）。Western-blot显示与siCtrl组相比,siFoxJ1和ZGW+siCtrl组中FoxJ1蛋白的表达明显降低,差异具有统计学意义（P<0.01）;与siFoxJ1组比较,ZGW+siFoxJ1组中FoxJ1蛋白的表达明显降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。ALP染色结果显示在成骨诱导第7天,从整体观看,与siCtrl组比较,siFoxJ1组培养皿颜色明显较深,染色范围增大;从镜下看,与siCtrl组比较,siFoxJ1组ALP染色细胞明显增多,颜色加深;从整体观看,ZGW+siCtrl组与siCtrl组没有明显颜色差异,但是从镜下看,ZGW+siCtrl组ALP染色颜色较深;与siFoxJl组比较,从整体观看,ZGW+siFoxJ1组与siFoxJ1组没有明显颜色差异,从镜下看,ZGW+siFoxJ1组ALP染色颜色明显加深。茜素红结果显示在成骨诱导第14天,与siCtr1组比较,从整体观看,siFoxJ1组细胞红染颜色明显加深,从镜下看,siFoxJ1组茜素红染色更明显,且染色细胞数量增多;与siCtrl组比较,ZGW+siCtrl组在整体观下没有明显变化,在镜下看,ZGW+siCtrl组矿化结节明显增多;与siFoxJ1组比较,从整体观看,ZGW+si FoxJ1组红染范围明显增大,且颜色较深,从镜下看,ZGW+siFoxJ1组茜素红染色颜色较深,染色细胞数增多,矿化结节增多范围增大。Western-blot结果显示与si Ctr1组比较,siFoxJl和ZGW+siCtrl组BMP2蛋白表达、p-Smad1/5/Smad1均明显升高,差异具有统计学意义（P<0.01,P<0.05）,Smad1总蛋白的表达未见明显变化;与siFoxJ1组比较,ZGW+siFoxJ1组BMP2蛋白的表达和p-Smad1/5/Smad均明显升高,差异具有统计学意义（P<0.05）2.动物实验研究（1）骨质疏松模型的构建以及对FoxJ1表达的影响MicroCT结果显示,与假手术（Sham）组比较,去卵巢（OVX）组骨微细结构参数BV/TV（%）、Tb.N（mm）、Tb.th（mm）和Tb.sp（mm）均明显下降,差异具有统计学差异（P<0.01）:此外,三维重建图显示与Sham组相比,OVX组骨小梁稀疏,不连续,骨小梁数量明显减少,宽度变窄,骨小梁与骨小梁之间间隙变宽。在4倍镜和10倍镜下可见,与Sham组比较,OVX组骨小梁损毁严重,发生断裂,不连续,骨小梁变窄,间隙变宽,骨小梁数量明显减少;20倍镜下可见,与Sham组比较,OVX组可见破骨细胞明显增多,可见明显骨缺损;Western-blot结果显示与Sham组比较,OVX组FoxJ1蛋白的表达明显升高,差异具有统计学意义（P<0.05）。（2）左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的作用MicroCT结果显示与siCtrl组比较,siFoxJ1和ZGW+siCtrl组BV/TV明显升高,Tb.sp明显降低,差异具有统计学意义（P<0.01）,Tb.N和Tb.th虽无统计学差异,但是有上升的趋势;与siFoxJ1组比较,ZGW+siFoxJ1组BV/TV、Tb.sp均明显升高（P<0.01,P<0.05）,Tb.N和Tb.th虽无统计学差异,但是有上升的趋势。三维重建图显示与siCtrl组相比,siFoxJ1组骨小梁变得密集,连续,骨小梁数量增加,骨小梁与骨小梁之间间隙变窄;ZGW+siCtrl组骨小梁连续性较好;与siFoxJ1组比较,ZGW+siFoxJ1组骨小梁数量增加,骨小梁间间隙变窄。HE染色结果显示,siCtrl组骨小梁断裂,排列不规则,骨小梁数量减少;与siCtrl组相比,siFoxJ1组骨小梁排列有所改善,整齐连续,ZGW+siCtrl组骨小梁排列整齐,骨小梁数量增多;与siFoxJ1组比较,ZGW+siFoxJ.1组骨小梁稍变宽,其余未见明显改善。Western-blot结果显示与siCtrl组比较,siFoxJl组和ZGW+siCtrl组FoxJ1蛋白表达明显降低,差异具有统计学意义（P<0.01）,BMP2蛋白表达和p-Smad1/5/Smad1明显上升,差异具有统计学意义（P<0.01、P<0.05）;与siFoxJ1组比较,FoxJ1蛋白表达、BMP2蛋白表达和p-Smad1/5/Smad1虽有改变趋势,但均无统计学差异。结论:1、体外研究证实沉默FoxJ1能促进小鼠BMSCs成骨分化;左归丸通过抑制FoxJ1激活BMP/Smad信号通路,促进小鼠BMSCs成骨分化;2、体内研究证实高表达FoxJ1是导致去卵巢小鼠骨微细结构和骨组织形态学损害的重要机制;而左归丸通过制FoxJ1激活BMP/Smad信号通路,改善小鼠骨质疏松。
刘超[7]（2020）在《苦参碱衍生物M19的芳香化结构修饰以及骨靶向前药研究》文中研究说明对具有明确药理活性的中药活性单体进行必要的化学结构优化,继而开发各种可靠稳定的新型药物是中药化学领域的研究热点。硫代苦参碱衍生物M19（13-氨甲基-18-硫代苦参碱）是前期所开发的来自于传统中药苦参的高生物活性中药单体衍生物,前期研究已证明M19具有较好的体内外抗骨质疏松活性,但其也存在分子脂溶性较差、结构不稳定以及细胞毒性还有待改善等问题。此外,由于M19具有广泛的药理活性,易发生脱靶效应,难以直接作为抗骨质疏松药物应用。为了解决上述问题以提高M19的成药性并使其具有对骨质疏松症的精准治疗能力,本文围绕M19开展了传统化学结构修饰以及骨靶向多肽缀合物前药两种优化策略的探索。首先,本文对M19进行了芳香疏水基团引入的传统化学结构修饰策略。我们采用Discovery studio 2.5软件将基于靶点晶体结构所设计的一系列M19芳香化衍生物与其抗骨质疏松靶点核糖体蛋白S5（RPS5）进行了Lib Dock分子模拟对接,虚拟筛选出了综合打分最高且在化学手段上能够实现的目标化合物M54（13-二硫代氨甲基甲酸苄酯-18-硫代苦参碱）。随后我们以槐果碱为原料,经过硫代、迈克尔加成以及二硫代氨基甲酸酯化等反应顺利完成了M54的实验室合成,总收率8.8%,化学性质表征均经过ESI-MS,1H-NMR,13C-NMR确证。结构稳定性实验结果显示,M54水溶液在14天内未发现明显降解产物,较原型药物M19稳定性得到了大幅提高。体外生物活性表征实验结果显示,相比于原型化合物M19,其细胞毒性得到了降低并且其对破骨细胞分化成熟的抑制作用得到了提高。随后,我们通过慢病毒对RAW247.6细胞中的RPS5进行敲除,围绕M54的作用靶点和作用机制进行了验证并证实了我们虚拟筛选靶标选择的正确性。体内实验显示M54仍具有较好的抗骨质疏松活性,能够明显改善卵巢切除小鼠骨质的丢失并改善了骨密度（BMD）,骨体积分数（BV/TV）,骨小梁数（Tb.N）,单位体积骨表面积（BS/TV）等相关参数。最后,我们还针对M54实验室合成产率低下,合成步骤繁琐以及无法大规模生产等问题,对其合成工艺开展了研究。我们采用二氯甲烷代替原甲苯作为反应溶剂,解决了副产物难以处理导致产率低下的问题,并成功实现了一锅法制备M54-3,两步收率可达到40.4%。随后我们考察了精制方法并最终选用乙醇作为精制溶剂,成功解决了二氯甲烷的溶剂残留问题并且产物纯度达标。最后我们开展了放大合成,采用了百克级规模的原料投料,并能够成功获得百克级别的成品,纯度>98%,总收率28%。该部分工作表明,芳香化结构修饰成功改善了M19的化学结构稳定性,细胞毒性以及破骨细胞分化生长抑制活性,很大程度上提高了M19的成药性,使得最优衍生物M54具备了开发成为新型抗骨质疏松药物的潜力。更重要的是,我们首次报道了基于靶点RPS5晶体结构的苦参碱衍生物设计与虚拟筛选工作,该虚拟筛选结果与M54实际生物活性的提高相符,大幅提高了苦参碱衍生物开发研究的效率,对包括苦参碱在内的抗骨质疏松活性中药单体成药性提高研究都提供了较好的借鉴意义。此外,我们所开发的合成工艺简化了操作流程,提高了目标化合物的产率和纯度并且二氯甲烷溶剂残留达标,将原克级别的合成能力大幅提高到了百克级别,满足了后续研究对原料药的需求,使得最优衍生物M54具备了开发成为新型抗骨质疏松药物的基础条件,同时也为其他类似生物碱类中药活性单体的工艺开发研究提供了参考。其次,本文对M19开展了基于多肽-药物缀合物（PDCs）的前药修饰策略。我们将M19与具有骨靶向性质的多聚天冬氨酸通过组织蛋白酶K二肽底物亮氨酸-精氨酸相连接,设计得到了基于M19的骨靶向PDCs。随后我们通过固相多肽合成法（SPPS）与液相化学结合的方法成功合成系列目标缀合物,纯度>95%,总产率约在30%左右。结构稳定性实验结果显示,各多肽缀合物水溶液在14天内未发现明显降解产物,较原型药物M19稳定性得到了大幅提高。随后的生物活性表征实验结果显示,缀合物能够在组织蛋白酶K的作用下4小时内释放出95%以上的原型药物,80分钟内与羟基磷灰石产生95%以上的结合并且能够在糜蛋白酶的环境中保持结构的稳定,具备良好的药物释放效率、骨组织亲和性以及水解酶稳定性。此外,相较于原型药物M19,缀合物的细胞毒性效应得到了降低,并且除缀合物BTM19-1以外,缀合物对破骨细胞活性的抑制效果与原型药物相当。该部分研究结果表明,靶向前药修饰在稳定分子结构并赋予M19骨靶向性质的同时,还降低了原型药物的细胞毒性,保持了原型分子对破骨细胞的抑制活性,同样成功提高了M19的成药性。此外,该工作也是骨靶向PDCs应用于骨质疏松症治疗研究中的首次报道,我们所开发的该骨靶向PDCs构建策略适用性较广,为基于中药单体或其衍生物的其他类似骨靶向修饰工作提供了研究思路。
郭振国[8]（2020）在《益生乳酸菌对绝经后女性骨质疏松影响的临床研究》文中指出目的在这项随机、双盲、安慰剂对照、单中心临床试验中,研究对比益生乳酸菌治疗女性骨质疏松患者前后、治疗后组间同时期骨代谢标志物指标（碱性磷酸酶（BALP）、钙（Ca）、磷（P）、骨钙素（OC）、维生素D（VD）、I型胶原氨基端前肽（PICP）、B-胶原降解产物（B-CTX）、甲状旁腺素（PTH））、骨密度（BMD）、炎性指标（降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6））、口服钙剂出现的便秘副作用,并评估是否有明显差异,为预防、治疗骨质疏松疾病提供临床新依据。方法从2018年09月至2019年06月收集内蒙古医科大学附属医院门诊部和住院部骨质疏松病例共150例,然后根据课题纳入和排除标准筛选出符合标准60例女性患者（平均年龄62.4±6.69岁,平均身高161.59±6.88cm,平均体重62.59±9.77Kg）,分为2组,每组30例。在干预前（基线）采集患者静脉血,离心后留取血清送检于本院检验科,由负责该课题项目检验科医生测量各位患者血清中骨代谢标志物、炎性指标化验值,然后每天按照药物及课题说明,实验组口服抗骨质疏松常规药物+益生乳酸菌治疗,而对照组口服抗骨质疏松常规药物+安慰剂治疗,在口服治疗满24周（6月）时,由负责该课题项目的科室护士采集血液并分离血清,然后检验科医生测量实验组、对照组患者血清骨代谢标志物和炎性化验值,并且由负责该课题项目的本院核医学科医生为课题组患者做骨密度检查。还需要在基线、24周（6月）时间点为各位病例填写课题相关调查问卷,记录患者生活日常状况和相关的临床症状变化情况。最后对比干预前后、治疗后组间同时期的观察指标,骨代谢标志物指标（碱性磷酸酶（BALP）、钙（Ca）、磷（P）、骨钙素（OC）、维生素D（VD）、I型胶原氨基端前肽（PICP）、B-胶原降解产物（B-CTX）、甲状旁腺素（PTH））、炎性指标（降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6））、骨密度（BMD）、口服钙剂出现的便秘副作用,评估有无统计学及临床意义。结果筛选分组的两组患者年龄、骨密度、骨代谢标记物、炎性指标基线水平相近。实验组治疗后病例骨密度较基线无显着变化（P=0.892）;治疗后病例骨代谢标志物BALP较基线有显着变化（P=0.033）,B-CTX较基线有显着变化（P=0.029）;治疗后病例炎性指标IL-6较基线有显着变化（P=0.033）。结论益生乳酸菌干预口服骨化三醇加复合维生素D钙片治疗绝经后女性骨质疏松患者方面有积极促进作用,可以减缓绝经后妇女的骨转换速度,可以改善肠道菌群失衡,恢复肠道正常生理功能,进而促进营养摄入及药物吸收,可以减轻钙剂导致便秘的副作用,可以减轻肠道炎症,从而起到抗骨质疏松作用。
王振[9]（2020）在《淫羊藿苷通过非核效应激活ERK磷酸化促进成骨细胞增殖的机制研究》文中研究指明目的:检测Icariin（ICA）通过非核效应激活ERK磷酸化促进成骨细胞增殖的作用机制,阐明调节ICA的非核效应作用促进OB增殖的机制,并探讨两者之间的关系。有望为从Icariin中发现抗骨质疏松的新治疗靶标提供参考。方法:通过酶消化法从新生大鼠颅骨提取OB进行体外培养,通过碱性磷酸酶（ALP）染色以及钙结节染色法分析其表面标志的方法鉴定OB。将ICA与BSA进行偶联,ICA-BSA偶联物用于干预OB。将成骨细胞分为A组（ICA干预组）、B组（ICA-BSA干预组）、C组（ICI182780+Icariin-BSA 干预组）、D 组（PD98059+Icariin-BSA 干预组）。实验用四甲基偶氮哩盐比色法（MTT）及细胞流式检测各组药物对成骨细胞快速增殖的影响。采用Western Blot方法检测成骨细胞中ERK的磷酸化程度。在荧光共聚焦显微镜下动态观测细胞内钙离子浓度改变的影响。结果:使用紫外-可见吸收光谱扫描ICA、BSA、ICA-BSA溶液,ICA-BSA溶液吸光度曲线的峰值较ICA、BSA发生了明显变化,这说明在分子之间发生了能量转移,即ICA与BSA反应形成偶联物。液相质谱法证明了偶联物的不渗透性。流式细胞术以及MTT的结果都说明,ICA-BSA对成骨细胞进入有丝分裂具有促进作用,因此对于成骨细胞的增殖起到了促进作用。这种作用可以被雌激素受体拮抗剂ICI 182780和MEK1PD98059通路抑制剂抑制,这表明在成骨细胞中,ICA的非核作用与ER和MAPK信号传导途径有关。Western Blot检测到ICA-BSA组中ERK的表达水平较高,而两组提前使用MEK1的特异性抑制剂PD98059和特异性雌激素受体拮抗剂ICI 182780进行处理的样本对ERK的表达水平明显起到了抑制的作用。通过共聚焦激光测量成骨细胞中的游离钙,在ICA-BSA药物干预后30秒内,细胞内荧光强度明显高于其他组,表明存在非核效应。结论:不透膜的ICA-BSA对成骨细胞内的ERK的快速磷酸化起到激活作用,同时还能够提高细胞内钙的含量以及促进成骨细胞的增殖。而雌激素受体拮抗剂ICI 182780和MEK1特异性抑制剂PD98059则有可能会影响ICA-BSA对成骨细胞的作用,起到抑制效果。因此可以推断出,雌激素受体介导了 Icariin的这种非核作用,MAPK信号通路在这一过程中起到了至关重要的作用。
兰小勇[10]（2019）在《绿原酸抗卵巢去势小鼠骨代谢作用的机制研究》文中指出引言骨质疏松（Osteoporosis,OP）是最为常见的一种骨代谢疾病,其特征为骨强度降低,骨组织显微结构退化,骨脆性增加,极大的增加了骨折风险。然而,目前对骨质疏松的发病机制尚不明确,各种药物起效的机制也待研究。因此阐明骨质疏松发病机制,寻找新的药物靶点是防治骨质疏松的关键科学问题。近期研究表明,p38MAPK通路是参与炎症反应调控的重要信号通路,其信号传导途径在间充质干细胞向成骨细胞的增殖分化中起着重要作用。p38MAPK通路激活后,成骨细胞的特异性因子Cbfa1表达增加。P38MAPK途径可控制多种转录因子的基因活性表达,如NF-κB、MAX、SAP-1、HSF-1等。其中,有些转录因子p38直接底物,而有些是间接底物。其机制尚不清楚。课题组前期研究表明,绿原酸可促进骨髓间质干细胞成骨及抑制其成脂肪分化。我们还发现绿原酸治疗骨质疏松模型大鼠后可增加BMSCs的成骨分化能力,增加成骨细胞的数量,提高骨质疏松模型大鼠骨密度和骨小梁数量。但目前对于绿原酸促进BMSCs成骨分化、增加成骨细胞数量与抑制骨质疏松的机制,尚不清楚。为了探究绿原酸的抗骨质疏松机制,本研究分为三部分。实验一:基因芯片谱分析寻找目标基因及基因发生作用的可能通路;实验二:离体实验验证目标基因的作用;实验三:在体实验验证目标基因的作用。实验一 基因芯片谱分析卵巢去势小鼠模型中绿原酸的抗骨质疏松作用机制背景骨质疏松症是一种临床较为常见的代谢性疾病,主要表现为骨量的丢失,骨小梁微结构的破坏。女性在绝经期后,由于体内雌性激素的缺乏,导致免疫系统激活,炎症因子慢性持续增高,成骨与破骨平衡打破。破骨活性高于成骨,最终造成骨质疏松的进一步加重。目前临床治疗骨质疏松药物主要是激素为主,它们都有一定的副作用,因此都在寻找替代药物。课题组一直致力于的研究。发现杜仲具有抗骨质疏松作用,且绿原酸是杜仲主要成分之一,课题组前期研究表明,绿原酸可促进骨髓间质干细胞成骨及抑制其成脂肪分化。我们还发现绿原酸治疗骨质疏松模型小鼠后可增加BMSCs的成骨分化能力,增加成骨细胞的数量,提高骨质疏松模型大鼠骨密度和骨小梁数量。但目前对于绿原酸促进BMSCs成骨分化、增加成骨细胞数量与抑制骨质疏松的机制,尚不清楚。本实验通过基因芯片谱分析绿原酸干预后卵巢去势小鼠模型中的差异基因并分析其抗骨代谢可能机制,为今后发展中药治疗绝经后骨质疏松症提供有效的临床依据。目的:通过基因芯片谱分析CGA干预后卵巢去势小鼠模型的基因变化及基因可能影响的信号通路。方法:（1）将30只BALB/c小鼠随机分为三组:假手术组（Sham组）、模型组（OVX组）、绿原酸干预组（OVXT组）,每组10只。Sham组与OVX组给予生理盐水灌胃,OVXT组给予绿原酸45mg/kg.d。每天一次,连续10W。（2）10周脱颈处死小鼠,酒精浸泡消毒后完整取出小鼠双侧股骨及胫骨。（3）从胫骨中分离培养骨髓间充质干细胞（BMSCs）并鉴定。（4）股骨固定液固定后送Micro-CT检测骨小梁微观结构变化情况。（5）微阵列图谱鉴定骨髓间充质干细胞的基因表达并用q PCR验证。（6）KEGG分析及Wb法检测各组细胞内的各种激酶的的表达。（7）利用SPSS20.0软件对结果进行统计分析。结果:（1）流式细胞仪检测线显示:CD29和CD44为阳性;CD34和CD45为阴性。说明提取细胞为BMSCs细胞。（2）Micro-CT显示Sham组骨小梁数量最多,OVXT其次,OVX组最少。各项骨微小结构如:BV/TV,Tb.N,Tb.Th,BMD等指标三组两两之间比较均有差异（P<0.05）。（3）通过微阵列图谱鉴定骨髓间充质干细胞的基因表达,有121个基因在OVX组和OVXT组间表达差异,其中36个基因表达显着（改变倍数>2和P<0.05）。而RGD1564664、Pdlim3、Myh11、Ear11和Nnat是表达差异最明显的五个基因,通过对36个基因用q PCR验证,Acss2、Cd24、Nnat和Pkp2四个基因的表达差异最显着。（4）KEGG和MAPK信号通路分析,Hspa1a、Fgfr2、Gadd45a、Tgfb3、Hspa1b等5个基因定位于MAPK通路。MARK通路的经典蛋白验证生物信息学结果,发现与OVX组相比,OVXT组ERK和p38磷酸化增加。结论:（1）.CGA可以有效地对抗卵巢去势小鼠模骨质疏松,改善骨骼的骨密度。（2）Nnat可能在CGA抗骨质疏松中起作用。（3）CGA抗骨质疏松作用可能是通过激活MAPK通路达成的。实验二 Nnat对卵巢去势小鼠BMSCs成骨分化的影响及其机制的研究背景:研究表明,Nnat可激活NF-κB等炎症因子的表达,同时还可以诱导p38、Jun、AKT激酶磷酸化,而PI3K及p38抑制剂可阻止Nnat激活NF-κB除此之外,Nnat被认为可激活NF-κB、MAPK、FAK信号通路。由丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPKs）介导的信号转导,包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）、c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）和p38已被发现被认为对正常破骨细胞和成骨细胞的分化和活化至关重要。各种外源刺激（如toll样受体激动剂）和内源性刺激（如生长因子和炎症细胞因子）有助于确定MAPKs对破骨细胞和成骨细胞的黏附、迁移、融合和存活、以及破骨细胞骨吸收的影响25-28。我们在第一部分的研究中发现CGA有抗骨质疏松作用,与OVX组相比,OVXT组中的Nnat基因明显增高,同时ERK和p38磷酸化增加。我们推测Nnat在卵巢去势小鼠成骨分化中方面起作用。且其可能是通过激活与ERK和P38相关的MAPK促进成骨分化的。目的:探讨Nnat在卵巢去势小鼠BMSCs诱导成骨分化过程的作用及其机制方法:（1）取第四代BMSCs,用成骨细胞培养液进行成骨分化培养,分别于诱导成骨分化的第0、3、5、7、10、14天,用q PCR法检测细胞内Nnat的转录水平。（2）取第四代BMSCs分成普通培养组（NC组）、Nnat过表达（Nnat组）、空载质粒组（KZ组）和普通成骨培养（NC组）、Nnat敲低（si RAN组）、转入空载质粒组（KZ组）。（本实验Nnat过表达及敲低非同步进行）。（3）利用q PCR法检测各组细胞内Runx2 m RNA的转录水平。（4）利用PNPP法分析各组细胞中ALP的活力情况。（5）茜素红染色测细胞矿化结节评价细胞成骨能力。（6）利用Wb法检测各组细胞内的各种激酶的的表达。（7）统计分析采用SPSS20.0软件和image J软件进行。结果:（1）随着BMSCs成骨分化诱导时间的推移,细胞内Nnat表达逐步增强,有统计学意义。（2）q PCR检测各组的细胞的Runx-2 m RNA表达水平显示:与普通诱导成骨组（NC组）相比,Nnat过表达后（Nnat组）Runx-2 m RNA表达明显升高,用si RNA敲低Nnat后（si RNA组）,Runx-2 m RNA表达明显下降,且差异具有统计学意义（p<0.05）。空载对照组（KZ）与相应普通培养组（NC组）,Runx-2 m RNA表达无明显差异;与对应的的实验组比较,Runx-2 m RNA表达有明显差异,差异具有统计学意义（p<0.05）。（3）PNPP法检测各组BMSCs经诱导成骨后细胞内碱性磷酸酶（ALP）活性显示:与对照组（NC组）相比,Nnat过表达后（Nnat组）,ALP活力明显升高,用si RNA敲低Nnat后（si RNA组）,ALP活力明显下降,且差异具有统计学意义（p<0.05）。（4）茜素红染色检测各组BMSCs经诱导成骨后细胞内矿化结节数显示:与对照组（NC组）相比,Nnat过表达后（Nnat组）,矿化结节数量明显增多,用si RNA敲低Nnat后（si RNA组）,矿化结节数量明显减少,且差异具有统计学意义（p<0.05）。（5）利用WB法检测各组细胞内的各种激酶的的表达显示:与对照组（NC组）相比,Nnat组ERK1/2、JNK、p38、c-Fos以及c-Jun的表达明显增高,si RNA组ERK1/2、ERK5、p38以及c-Jun的表达明显减低,差异具有统计学意义（p<0.05）。结论:1.Nnat能够调控卵巢去势小鼠BMSCs的成骨分化。Nnat表达增高,促进成骨分化,Nnat表达降低,抑制成骨分化。2.Nnat调控BMSCs诱导成骨分化是通过MAKP信号通路实现的。实验三 Nnat对卵巢去势小鼠模型骨代谢的影响研究背景动物实验是人类直接认识生命现象的重要媒介,它对于人们认识有机界各种规律的作用是无可争辩和无可取代的。医学动物实验是实现科学研究从分子细胞水平到临床研究的重要纽带。上一部分实验发现,Nnat能过调控OVX小鼠BMSCs诱导成骨分化。为了明确Nnat在在体中的作用,我们进行动物实验研究。目的:探讨Nnat对卵巢去势小鼠骨代谢的影响。方法:（1）将70只BALB/c小鼠按体重随机分成7组。A组:假手术组（Sham组）;B组:模型组（OVX组）;C组:OVX+Nnat过表达组:D组:OVX+空载质粒组;E组:OVX+CGA组;F组:OVX+CGA+Nnat过表达组;G组:OVX+CGA+空载质粒组,每组各10只。各组小鼠的初始平均体重差异无统计学意义（P>0.05）（2）由手术当天及术后第5周从鼠尾静脉注入分别注入相应的干预液体:C组和F组注入过表达Nnat病毒（10ul/次/只）;D组和G组注入空载质粒（10ul/次/只）;A组、B组和E组注入生理盐水(（10ul/次/只）。（3）术后第二天开始,E、F、G组用绿原酸溶液灌胃（45 mg/kg/天）,A、B、C、D用换算成同等量的0.9%氯化钠注射液灌胃,自由饮水,摄食。每天观察小鼠各种情况,每周测量一次体重。（4）10周脱颈处死小鼠,酒精浸泡消毒后完整取出小鼠双侧股骨及胫骨（5）从股骨中分离培养骨髓间充质干细胞（BMSCs）,用q PCR检查Nnat的表达。（6）胫骨micro-CT检测骨小梁微观结构变化。（7）利用SPSS20.0软件对结果进行统计分析。结果:（1）micro-CT扫描显示:与Sham组比较,所有组卵巢去势小鼠胫骨干骺端骨小梁数量显着减少,OVX组和OVC+KZ组减少最多;与OVX组相比:OVX+Nnat组、OVX+CGA组、OVX+CGA+Nnat组及OVX+CGA+KZ组的骨小梁数有所增加,其中OVX+CGA+Nnat组增加更明显,但与Sham组仍有差异。OVX组与OVX+KZ组骨小梁数差别不明显,OVX+CGA组与OVX+CGA+KZ组骨小梁数差别不明显。（2）对micro-CT扫描细微结构参数（BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th）分析显示:Sham组最高,与其余各组都有明显差异,差异具有统计学意义（p<0.05）;OVX组和OVC+KZ组最低;与OVX组相比,OVX+Nnat组、OVX+CGA组、OVX+CGA+Nnat组及OVX+CGA+KZ组值明显升高,其中OVX+CGA+Nnat组增加更明显,差别具有统计学意义（p<0.05）。OVX组与OVX+KZ组之间差别不明显,OVX+CGA组与OVX+CGA+KZ组之间差别不明显。（3）q PCR检测Nnat表达显示:与OVX组相比,OVX+KZ组无明显差异,差异无统计学意义,OVX+Nnat组、OVX+CGA组、OVX+CGA+Nnat组及OVX+CGA+KZ组值明显升高,其中OVX+CGA+Nnat组增加更明显,差别具有统计学意义（p<0.05）;与OVX+CGA组相比,OVX+CGA+KZ组无明显差异,差异无统计学意义,OVX+CGA+Nnat组Nnat表达明显增高,差异有统计学意义（p<0.05）。结论:（1）Nnat表达增强能够改善卵巢去势小鼠的骨结构,提高卵巢去势小鼠胫骨的BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th值。（2）绿原酸能上调卵巢去势小鼠内体的Nnat表达,进而提高卵巢去势小鼠胫骨的BMD、BV/TV、Tb.N、Tb.Th值。
二、骨质疏松的研究进展及雌激素抗骨质疏松的新机制（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、骨质疏松的研究进展及雌激素抗骨质疏松的新机制（论文提纲范文）
（1）m6A甲基化与代谢性疾病调控（论文提纲范文）
| 0引言Introduction |
| 1 资料和方法Data and methods |
| 1.1 资料来源 |
| 1.1.1 检索人及检索时间 |
| 1.1.2 检索文献时限 |
| 1.1.3 检索数据库 |
| 1.1.4 检索词 |
| 1.1.5 检索文献类型 |
| 1.2 资料筛选流程和筛选标准 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 1.3 文献质量评估及检索流程 |
| 2 结果Results |
| 2.1 m6A甲基化概述 |
| 2.1.2 m6A去甲基化酶 |
| 2.1.3 m6A甲基化阅读蛋白 |
| 2.2 m6A甲基化在代谢性疾病中的调控作用 |
| 2.2.1 m6A甲基化与肥胖症 |
| 2.2.2 m6A甲基化与2型糖尿病 |
| 2.2.3 m6A甲基化与非酒精性脂肪肝 |
| 2.3 m6A甲基化可作为代谢性疾病的生物标记物 |
| 3 总结与展望Summary and prospects |
（2）染料木素对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的初步研究（论文提纲范文）
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 主要试剂 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 实验动物分组与模型建立 |
| 1.2.2 大鼠形态学检测 |
| 1.2.3 血清样品制备及比色法检测心肌酶活性 |
| 1.2.4 DHE染色半定量法检测荧光表达 |
| 1.2.5 Western blot检测蛋白表达 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 染料木素对心肌损伤大鼠心重/体重比及体长/尾长比的影响 |
| 2.2 染料木素对大鼠心肌酶活性的影响 |
| 2.3 染料木素对心肌组织损伤的影响 |
| 2.4 染料木素对阿霉素诱导的H9C2细胞DHE荧光表达的影响 |
| 2.5 染料木素对阿霉素诱导的H9C2细胞的影响 |
| 3 讨论 |
（3）骨代谢过程中钙离子通道TRPV5、TRPV6的作用（论文提纲范文）
| 文章快速阅读： |
| 文题释义： |
| 0引言Introduction |
| 1 资料和方法Data and methods |
| 1.1 资料来源 |
| 1.1.1 检索人 |
| 1.1.2 检索文献时限 |
| 1.1.3 检索数据库 |
| 1.1.4检索词 |
| 1.1.5 检索文献类型 |
| 1.1.6 手工检索 |
| 1.1.7 检索文献数量 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 1.3 文献筛选过程及质量评估 |
| 2 结果Results |
| 2.1 骨代谢与钙的相关性 |
| 2.2 Ca2+通道TRPV5/TRPV6分布表达及生理功能 |
| 2.2.1 TRPV5/TRPV6通道分布表达 |
| 2.2.2 TRPV5/TRPV6的生理功能 |
| 2.3 Ca2+离子通道TRPV5/TRPV6与骨代谢 |
| 2.4 中医药抗骨质疏松与Ca2+通道TRPV5/TRPV6 |
| 3 总结与展望Summary and prospects |
（4）长链非编码RNA对骨相关细胞增殖、分化、凋亡的调控（论文提纲范文）
| 文章快速阅读： |
| 文题释义： |
| 0引言Introduction |
| 1 资料和方法Data and methods |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 检索方法 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 排除标准 |
| 2 结果Results |
| 2.1 Lnc RNA对骨髓间充质干细胞的调控 |
| 2.1.1 Lnc RNA促进骨髓间充质干细胞成骨分化 |
| 2.1.2 Lnc RNA抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化 |
| 2.1.3 Lnc RNA调节骨髓间充质干细胞成脂分化 |
| 2.1.4 Lnc RNA调节骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化 |
| 2.1.5 Lnc RNA调节骨髓间充质干细胞向神经细胞分化 |
| 2.2 Lnc RNA对成骨细胞的调控 |
| 2.2.1 Lnc RNA促进成骨细胞的增殖和分化 |
| 2.2.2 Lnc RNA抑制成骨细胞的增殖和分化 |
| 2.3 Lnc RNA对破骨细胞的调控 |
| 2.3.1 Lnc RNA促进破骨细胞增殖、分化 |
| 2.3.2 Lnc RNA促进破骨细胞凋亡 |
| 2.4 Lnc RNA对软骨细胞的调控 |
| 2.5 其他 |
| 2.6 Lnc RNA调控的信号通路 |
| 2.6.1 WNT信号通路 |
| 2.6.3 NOTCH信号通路 |
| 2.6.4 PI3K/AKT信号通路 |
| 2.7 Lnc RNA调控的主要机制 |
| 2.7.1 Lnc RNA与mi RNA的相互作用 |
| 2.7.2 Lnc RNA通过与转录因子结合进行调控 |
| 2.7.3 表观遗传修饰 |
| 3 总结与展望Summary and prospects |
（5）LncRNA TIM3/miR-214-5p/Samd4轴在绝经后骨质疏松症中的分子机制及淫羊藿苷的干预效应（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 LncRNA在绝经后骨质疏松症中相关研究的现状 |
| 1 绝经后骨质疏松症的研究现状 |
| 1.1 绝经后骨质疏松症的定义 |
| 1.2 绝经后骨质疏松症的流行病学 |
| 1.3 绝经后骨质疏松症的病理基础 |
| 2 绝经后骨质疏松症与骨髓间充质干细胞 |
| 2.1 骨髓间充质干细胞的成骨、成脂分化 |
| 2.2 影响成骨、成脂分化的转录因子及信号通路 |
| 2.2.1 成骨转录因子Runx2 |
| 2.2.2 成脂转录因子PPARγ |
| 2.2.3 Wnt信号通路 |
| 2.2.4 激素相关信号 |
| 2.2.5 Smad4信号通路 |
| 3 中医对绝经后骨质疏松症的认识与治疗 |
| 3.1 中药有效成份与骨髓间充质干细胞 |
| 3.1.1 骨碎补总黄酮 |
| 3.1.2 柴胡皂苷 |
| 3.1.3 淫羊藿苷 |
| 4 LncRNA(长链非编码RNA)与绝经后骨质疏松症 |
| 4.1 LncRNA的功能 |
| 4.2 lncRNA在表观遗传中的作用 |
| 4.3 lncRNA在转录过程中的作用 |
| 4.4 lncRNA在转录后调控中的作用 |
| 4.5 lncRNA在miRNA海绵调控基因表达中的作用 |
| 4.6 lncRNA在成骨分化中的作用 |
| 第二部分 人骨髓间充质干细胞培养体系的构建与差异LncRNA的筛选 |
| 1 实验资料 |
| 1.1 实验试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 病例资料与临床伦理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 纳入标准 |
| 2.2 排除标准 |
| 2.3 实验设计与分组 |
| 2.4 骨髓间充质干细胞的培养、分离与鉴定 |
| 2.4.1 人骨髓标本的提取 |
| 2.4.2 人骨髓间充质干细胞的提取 |
| 2.4.3 流式细胞仪检测细胞表面抗原 |
| 2.4.4 成骨、成脂分化 |
| 2.4.5 ALP染色 |
| 2.4.6 茜素红染色 |
| 2.4.7 油红染色 |
| 2.5 样本测序 |
| 2.5.1 骨髓间充质干细胞总RNA的提取 |
| 2.5.2 链特异性文库构建 |
| 2.5.3 lncRNA的生物信息分析流程 |
| 2.6 qPCR检测基因表达 |
| 2.7 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 受试者一般资料分析 |
| 3.2 人BMSCs细胞的鉴定 |
| 3.3 差异样本lncRNA的高通量测序 |
| 3.4 q-PCR验证LncRNA的差异表达 |
| 第三部分 LncRNA-TIM3在去卵巢骨质疏松大鼠模型中的作用及淫羊藿苷的干预效应 |
| 1 实验资料 |
| 1.1 实验试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 去卵巢骨质疏松大鼠模型的建立及实验分组 |
| 2.2 组织病理学(HE染色) |
| 2.3 Micro-CT检测 |
| 2.4 ALP检测 |
| 2.5 大鼠原代BMSCs的提取及成骨诱导 |
| 2.6 WB检测 |
| 2.7 qPCR检测 |
| 2.8 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 大鼠去卵巢骨质疏松模型的验证 |
| 3.2 q-PCR检测骨组织中成骨标志基因的表达 |
| 3.3 WB检测骨组织中成骨标志基因的表达 |
| 3.4 LncRNA-TIM3的表达变化 |
| 3.5 淫羊藿苷对去卵巢骨质疏松大鼠模型骨组织结构的影响 |
| 3.6 淫羊藿苷对去卵巢骨质疏松大鼠模型中成骨标志蛋白的影响 |
| 3.7 淫羊藿苷对去卵巢骨质疏松大鼠模型中LncRNA TIM3和miR-214的影响 |
| 第四部分 LncRNA-TIM3在绝经后骨质疏松症中的作用及分子机制 |
| 1 实验资料 |
| 1.1 实验试剂 |
| 1.2 实验仪器 |
| 1.3 实验细胞 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 qPCR检测 |
| 2.2 WB检测 |
| 2.3 靶基因预测 |
| 2.4 Luciferase实验 |
| 2.5 功能回补实验 |
| 2.5.1 过表达质粒的构建:以Smad4过表达为例 |
| 2.5.2 功能回补实验 |
| 2.6 Pull down实验 |
| 2.7 FISH实验 |
| 2.8 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 lncRNA TIM3促进BMSCs的成骨分化 |
| 3.2 lncRNA TIM3促进BMSCs的成骨标志基因的表达 |
| 3.3 lncRNA TIM3促进BMSCs的成骨标志蛋白的表达 |
| 3.4 FISH实验进行RNA定位 |
| 3.5 miRNA临床样本筛选验证 |
| 3.6 microRNA与lncRNA之间相关性分析 |
| 3.7 miR-214-5p与lncRNA TIM3关系验证 |
| 3.8 lncRNA TIM3与miR-214-5p靶向结合 |
| 3.9 lncRNA TIM3通过吸附miR-214表达促进成骨分化及成骨标志基因变化 |
| 3.10 lncRNA TIM3通过吸附miR-214表达对成骨标志蛋白变化 |
| 3.11 差异基因表达谱变化及生信分析 |
| 3.12 靶基因的表达受lncRNA TIM3/miR-214轴的影响 |
| 3.13 临床和动物模型进一步验证 |
| 3.14 临床样本中lncRNA TIM3与Smad4的相关性分析 |
| 3.15 mRNA的表达回补lncRNA TIM3/miR-214-5p轴的影响 |
| 3.16 mRNA的表达回补lncRNA TIM3/miR-214轴对成骨分化的影响 |
| 3.17 mRNA的表达回补lncRNA TIM3/miR-214轴对成骨标志分子的影响 |
| 3.18 mRNA的表达回补lncRNA TIM3/miR-214轴对成骨标志基因的影响 |
| 第五部分 讨论 |
| 1 骨质疏松症与lncRNA |
| 2 LncRNA与BMSCs成骨分化 |
| 3 本研究的结果分析 |
| 第六部分 结语 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录1 文献综述 长链非编码RNA(lncRNA)功能的相关进展 |
| 参考文献 |
| 附录2 英文缩略词对照表 |
| 附录3 知情同意书 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（6）左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献综述 |
| 第一节 骨质疏松的中西医防治进展 |
| 一、骨质疏松症的概述、流行病学特点和中医认识 |
| 二、骨质疏松的中西医防治进展 |
| 三、左归丸防治骨质疏松的研究进展 |
| 四、小结 |
| 第二节 Fox家族和BMP/Smad通路调控骨代谢的研究进展 |
| 一、Fox家族的概述及其与骨代谢的相关作用 |
| 二、BMP/Smad信号通路调控骨质疏松的作用 |
| 三、Fox家族与BMP/Smad信号通路的相互作用 |
| 四、小结 |
| 第二章 细胞实验研究左归丸通过Foxj1调控BMP/Smad通路促进小鼠BMSCs成骨分化 |
| 第一节 研究背景 |
| 第二节 左归丸调控FoxJ1/BMP/Smad信号轴促小鼠BMSCs成骨分化 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第三节 左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路促进BMSCs成骨分化 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第四节 小结 |
| 一、创新点 |
| 二、本章研究结果 |
| 三、不足和展望 |
| 第三章 动物实验研究左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的机制 |
| 第一节 研究背景 |
| 第二节 骨质疏松模型的构建以及对FoxJ1表达的影响 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第三节 左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的作用 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 四、讨论 |
| 第四节 小结 |
| 一、创新点和结论 |
| 二、不足与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 统计学审核证明 |
（7）苦参碱衍生物M19的芳香化结构修饰以及骨靶向前药研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 研究背景 |
| 一、苦参碱具有抗骨质疏松活性在内的广泛药理作用 |
| 二、化学结构修饰已成为提高苦参碱成药性的重要手段 |
| 三、中药活性单体的靶向前药修饰是当前的研究热点 |
| 四、总结 |
| 第二章 M19的芳香化结构修饰研究 |
| 一、本章引言 |
| 二、试剂与仪器 |
| 三、实验方法 |
| 四、结果与讨论 |
| 五、本章小结 |
| 第三章 M19的骨靶向前药修饰研究 |
| 一、本章引言 |
| 二、试剂与仪器 |
| 三、实验方法 |
| 四、结果与讨论 |
| 五、本章小结 |
| 第四章 结语 |
| 综述 抗骨质疏松活性中药单体研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在读期间发表论文与科研工作情况说明 |
| 一、科研工作 |
| 二、参与基金项目 |
| 三、发表论文 |
| 四、申请专利 |
| 致谢 |
（8）益生乳酸菌对绝经后女性骨质疏松影响的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1.前言 |
| 1.1 研究意义 |
| 1.1.1 骨质疏松症 |
| 1.1.2 流行病学 |
| 1.2 研究现状 |
| 1.2.1 肠道菌群 |
| 1.2.2 益生菌 |
| 1.2.3 益生菌与临床疾病 |
| 1.2.4 益生菌与骨质疏松症 |
| 1.3 研究目标 |
| 1.4 研究内容 |
| 1.4.1 益生乳酸菌对绝经后女性骨质疏松患者骨性能的影响 |
| 1.4.2 益生乳酸菌对绝经后女性骨质疏松患者炎性指标的影响 |
| 1.4.3 益生乳酸菌是否可以促进抗骨质疏松吸收、增强抗骨质疏松作用 |
| 1.4.4 益生乳酸菌是否可以改善绝经后妇女口服钙剂出现便秘副作用 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 研究设计 |
| 2.2 实验对象 |
| 2.3 随机和盲法 |
| 2.4 研究过程 |
| 2.5 统计学处理 |
| 3.结果 |
| 4.结论 |
| 5.讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 益生菌对骨质疏松影响的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（9）淫羊藿苷通过非核效应激活ERK磷酸化促进成骨细胞增殖的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 理论研究 |
| 1. 骨质疏松现状 |
| 1.1 骨质疏松的定义及流行病学 |
| 1.2 骨质疏松的治疗现状 |
| 1.3 中医理论基础 |
| 1.4 雌激素的促成骨作用 |
| 1.5 雌激素促成骨作用中的“核效应”与“非核效应” |
| 1.6 雌激素“非核效应”的分子机制与蛋白磷酸化 |
| 1.7 植物雌激素淫羊藿苷的分子结构及其类雌激素作用 |
| 1.8 淫羊藿苷促成骨细胞增殖机制研究的现状 |
| 2. 课题研究的目的与意义 |
| 2.1 研究目标 |
| 2.2 研究意义 |
| 3. 课题的创新之处 |
| 3.1 指导理论上的创新点 |
| 3.2 研究技术上的创新 |
| 第二章 实验研究 |
| 1. 材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 淫羊藿苷与牛血清白蛋白的偶联、鉴定及Icariin-BSA的提取 |
| 2.2 成骨细胞培养 |
| 2.3 Icariin-BSA偶合物非透膜性验证 |
| 2.4 实验分组及各组细胞培养方案 |
| 2.5 采用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)检测各组成骨细胞的增殖 |
| 2.6 流式细胞仪进行细胞周期检测 |
| 2.7 采用Western Blot方法检测4组成骨细胞胞浆中ERK1/2的磷酸化程度 |
| 3. 细胞培养 |
| 3.1 形态学过程 |
| 3.2 染色 |
| 4. 偶联物鉴定 |
| 5. 高效液相质谱测定成骨细胞内ICA浓度 |
| 6. MTT法及细胞流式法检测出ICA-BSA可通过非核效应促进OB细胞增殖 |
| 6.1 MTT法检测结果 |
| 6.2 流式细胞检测结果 |
| 7. Western Blot方法检测各组成骨胞浆中ERK1/2的磷酸化程度 |
| 8. 四组成骨细胞胞内ca~(2+)的变化 |
| 第三章 讨论 |
| 1. 成骨细胞体外培养 |
| 2. 淫羊藿苷与牛血清白蛋白的相互作用 |
| 3. 成骨细胞中淫羊藿苷的非核效应及信号通路研究 |
| 4. 细胞信号传导与磷酸化蛋白组学 |
| 5. 淫羊藿对骨质疏松的治疗作用 |
| 第四章 结论 |
| 第五章 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（10）绿原酸抗卵巢去势小鼠骨代谢作用的机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 引言 |
| 1 骨质疏松症发病高、危害大、发病机制尚不明确。 |
| 2 骨质疏松微环境中,MAPK信号通路的激活促进BMSCs成骨分化 |
| 3 绿原酸具有抗骨质疏松的作用,其作用机制不清楚 |
| 第二章 基因芯片谱分析卵巢去势小鼠模型中绿原酸的抗骨质疏松作用机制·· |
| 1 背景 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 BMSCs原代、传代培养 |
| 3.2 流式细胞仪检测BMSCs表面抗原 |
| 3.3 通过micro-CT分析各组股骨各项指标的差异 |
| 3.4 通过微阵列图谱鉴定骨髓间充质干细胞的基因表达,并通过qPCR进行验证 |
| 3.5 KEGG和MAPK信号通路分析 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 第三章 Nnat对卵巢去势小鼠BMSCs成骨分化的影响及其机制的研究 |
| 1 背景 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 卵巢去势小鼠BMSCs成骨细胞分化过程中NnatmRNA表达变化· |
| 3.2 Nnat对卵巢去势小鼠BMSCs成骨分化的影响 |
| 3.3 干预后各组卵巢去势小鼠BMSCs中 Runx-2 mRNA表达变化 |
| 3.4 Nnat干预下卵巢去势小鼠BMSCs成骨分化过程中MAPK信号通路变化 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第四章 Nnat对卵巢去势小鼠模型骨代谢的影响研究 |
| 1.背景 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 BMSCs原代、传代培养 |
| 3.2 micro-CT分析各组胫骨各项指标 |
| 3.3 micro-CT分析各组胫骨各项指标 |
| 3.4 qPCR检测各组小鼠BMSCs中的Nnat mRNA的表达 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 第五章 结论及展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 本研究创新点 |
| 5.3 不足 |
| 5.4 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 论文综述 |
| 参考文献 |
四、骨质疏松的研究进展及雌激素抗骨质疏松的新机制（论文参考文献）
- [1]m6A甲基化与代谢性疾病调控[J]. 陈子扬,蒲锐,邓爽,刘敏. 中国组织工程研究, 2022
- [2]染料木素对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的初步研究[J]. 黄河,管家宁,冯爱露,黄博研,田锦,吴金霞,石玥. 徐州医科大学学报, 2021(12)
- [3]骨代谢过程中钙离子通道TRPV5、TRPV6的作用[J]. 李超,张贤,邵家豪. 中国组织工程研究, 2022(12)
- [4]长链非编码RNA对骨相关细胞增殖、分化、凋亡的调控[J]. 冯志国,孙海飚,韩晓强. 中国组织工程研究, 2022(01)
- [5]LncRNA TIM3/miR-214-5p/Samd4轴在绝经后骨质疏松症中的分子机制及淫羊藿苷的干预效应[D]. 孙海涛. 南京中医药大学, 2021(01)
- [6]左归丸通过FoxJ1调控BMP/Smad通路抗骨质疏松的机制[D]. 张玉卓. 广州中医药大学, 2020(06)
- [7]苦参碱衍生物M19的芳香化结构修饰以及骨靶向前药研究[D]. 刘超. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(02)
- [8]益生乳酸菌对绝经后女性骨质疏松影响的临床研究[D]. 郭振国. 内蒙古医科大学, 2020(03)
- [9]淫羊藿苷通过非核效应激活ERK磷酸化促进成骨细胞增殖的机制研究[D]. 王振. 南京中医药大学, 2020(12)
- [10]绿原酸抗卵巢去势小鼠骨代谢作用的机制研究[D]. 兰小勇. 南昌大学, 2019(01)