大庆市人民医院163001
摘要：目的评价重症肌无力应用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的效果。方法选取2016年2月～2018年2月我院收治的120例重症肌无力患者作为研究对象，根据计算机随机分组法，将患者分为对照组、实验组，每组各60例。对照组患者采用糖皮质激素治疗，实验组患者采用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。分析两组患者的呼吸功能、血清指标、临床症状评分、临床治疗效果及不良反应发生情况。结果实验组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；实验组患者的临床症状评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；实验组患者的呼吸肌耐力、肺活量、最大通气量高于对照组，而肌无力水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，实验组患者的白介素-18（IL-18）水平低于对照组，而转移生长因子-β1（TGF-β1）水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论重症肌无力应用糖皮质激素联合环磷酰胺进行治疗，既可改善患者的呼吸功能、血清指标，又可缓解临床症状及体征，用药安全性较高，值得推广。
关键词：重症肌无力；糖皮质激素；环磷酰胺；治疗效果
[Abstract]ObjectiveToevaluatetheeffectofglucocorticoidcombinedwithcyclophosphamideonmyastheniagravis.Methods120patientswithmyastheniagravisadmittedtoourhospitalfromFebruary2016toFebruary2018wereselectedasresearchobjects.Accordingtothemethodofcomputerrandomgrouping，thepatientswerepidedintocontrolgroupandexperimentalgroup，60casesineachgroup.Thecontrolgroupwastreatedwithglucocorticoid，andtheexperimentalgroupwastreatedwithglucocorticoidandcyclophosphamide.Therespiratoryfunction，serumindex，clinicalsymptomscore，clinicaltreatmenteffectandadversereactionsofthetwogroupswereanalyzed.Resultsthetotaleffectiverateoftheexperimentalgroupwashigherthanthatofthecontrolgroup，thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）；theclinicalsymptomscoreoftheexperimentalgroupwaslowerthanthatofthecontrolgroup，thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）；therespiratorymuscleendurance，vitalcapacityandmaximumventilationoftheexperimentalgroupwerehigherthanthatofthecontrolgroup，whilethelevelofmuscleweaknesswaslowerthanthatofthecontrolgroup，thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）；thetreatmentgroupAfterthat，thelevelofIL-18intheexperimentalgroupwaslowerthanthatinthecontrolgroup，whilethelevelofTGF-β1washigherthanthatinthecontrolgroup（P<0.05）.Therewasnosignificantdifferenceinthetotalincidenceofadversereactionsbetweenthetwogroups（P>0.05）.Conclusionthetreatmentofmyastheniagraviswithglucocorticoidandcyclophosphamidecannotonlyimprovetherespiratoryfunctionandserumindexofpatients，butalsorelievetheclinicalsymptomsandsigns.Thedrugsafetyishigh，anditisworthpromoting.
[Keywords]myastheniagravis；glucocorticoid；cyclophosphamide；therapeuticeffect
重症肌无力以神经至肌肉接头传递功能出现障碍性，引起的自身免疫性症状，以部分骨骼肌无力、易乏力、全身骨骼肌无力为主要临床表现，同时此类患者活动后还会加重疲劳现象，经休息后以上症状会减轻[1]。目前，临床统计表明，重症肌无力发病率直线上升，100万人群中，年发病率为4%～11%[2]。重症肌无力临床表现为视力模糊、眼球运动障碍、吞咽无力等，同时还会累及至呼吸内，使患者出现呼吸困难等[3]。临床研究表明[4]，此病症的发生可能与药物、环境、感染、自身免疫性疾病等有关，在临床治疗中，多采用免疫抑制剂治疗，但治疗效果并不理想。随着医疗水平的不断提高与临床对重症肌无力的不断研究，发现在重症肌无力治疗应用糖皮质激素联合环磷酰胺，临床疗效显著，同时还会改善临床症状[5]。本研究選取我院收治的120例重症肌无力患者作为研究对象，评价重症肌无力应用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的效果及安全性，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2016年2月～2018年2月我院收治的120例重症肌无力患者作为研究对象，根据计算机随机分组法，将患者分为对照组、实验组，每组各60例。对照组中，男32例，女28例；年龄16～70岁，平均（43.2±10.7）岁；病程1.2～25.6年，平均（13.5±10.4）年。实验组中，男33例，女27例；年龄17～71岁，平均（44.2±11.3）岁；病程1.1～25.5年，平均（13.3±10.5）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。诊断标准：受累肌群乏力，即为晨轻，下午或傍晚后加重，体息后可恢复，且经神经系统检查没有异常发生；疲劳试验检查发现，患者出现心脏受累表明[6]。纳入标准：患者均符合诊断标准者；与本院签署知情同意书者。排除标准：严重器官功能不全者；严重感染者；恶性肿瘤者；自身免疫性疾病者；药物禁忌证者；难以控制的糖尿病、高血压者；肺结核者。
1.2方法
入院明确病情后，给予两组患者溴吡斯的明（上海中西三维药业有限公司，国药准字H31020867）治疗，按体重给药，即每天给予36mg/kg，口服给药。此基础上，对照组应用糖皮质激素治疗，即给予患者甲泼尼龙（PfizerItalias.r.l，进口药品注册证号H20110063），静脉冲击给药，初量每天1000mg，3d后，将剂量减至一半，27d后停止用药。实验组患者在对照组治疗基础上联合环磷酰胺（BaxterOncologyGmbH，批准文号H20140467）治疗，静脉滴注给药，每次0.4m2，将其溶于500ml浓度为0.9%的氯化钠溶液，1次/d。在治疗过程中，检查患者血常规，白细胞计数<3×109/L，则应给予粒细胞集落刺激因子治疗。待白细胞计数正常后，需进行相应治部。两组均治疗48周。
1.3观察指标及评价标准
比较两组患者的呼吸功能、血清指标[白介素-18（IL-18）、转移生长因子-β1（TGF-β1）]、治疗总有效率、临床症状评分及不良反应发生率。治疗总有效率的考察，采用相关标准（CufiP）实施评价[7]，即：治疗后，患者相应症状及体征消失，且肌无力症状恢复程度>95%为治愈；治疗后，患者相应的症状及体征改善明显，且肌无力症状恢复程度80%～95%为显效；治疗后，患者相应的症状及体征有所改善，且肌无力症状恢复程度50%～<80%为有效；治疗后，临床症状、体征、肌无力症评分恢复程度较低为无效。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。
临床症状包括视力模糊、眼球运动障碍、吞咽无力、眼睑下垂、肢体近端无力、呼吸困难，根据中药新药临床研究指标原则进行评价，将其分为四个等级，即无症状（0分），轻度症状（1分）、中度症状（2分）、重度症状（3分）[8]。呼吸功能选择呼吸机实施检测及评价，对患者的肺活量、最大通气量水平应用肺功能检测仪进行评价。采集5ml患者清晨空腹静脉血，实施离心处理10min，之后将其保存在-80℃冰箱内，应用ELISA检测法，对患者的血清指标进行检测。
1.4统计学方法
采用SPSS23.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗总有效率的比较
实验组患者的治疗总有效率（96.7%）高于对照组（85.0%），差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2两组患者各项临床症状评分的比较
实验组患者的临床症状（视力模糊、眼球运动障碍、吞咽无力、眼睑下垂、肢体近端无力及呼吸困难）评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3两组患者呼吸功能指标的比较
实验组患者的呼吸肌耐力、肺活量、最大通气量高于对照组，而肌无力水平评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.4两组患者各项血清指标的比较
治疗前，两组患者的IL-18、TGF-β1比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的IL-18均低于治疗前，TGF-β1均高于治疗前，且实验组患者的IL-18低于对照组，TGF-β1高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.5两组患者不良反应总发生率的比较
实验组中，发生2例胃肠道反应，1例白细胞下降，不良反应总发生率为5.0%（3/60）。对照组中，发生2例胃肠道反应，2例白细胞下降，不良反应总发生率为6.7%（4/60）。两组患者的不良反應总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.152，P=0.697）。所有不良反应经正确处理后，均有效缓解。
3讨论
重症肌无力是由于神经肌肉内乙酰胆碱病变引起的，以局部或全身横级肌于活动时易疲劳无力为主要临床特征，以上症状经休息或药物治疗后可有效缓解，随着病情的发展，还会累及至患者平滑肌与心肌上，表现出相对应的内脏症状，受累肌肉因人而异[9]。此病症属于较严重疾病，故寻找一种有效的治疗措施，对改善肌无力症状具有积极作用。
目前，临床常采用免疫球蛋白、免疫抑制剂等治疗，其中糖皮质激素价格低、起效快、可靠，应用较为广泛，是重症肌无力的常用药物[10]。临床发现重症肌无力患者体内T细胞可调节性负性免疫炎性细胞反应，当T细胞受损后，会增加炎症反应细胞的释放量，从而破坏免疫耐受度[11-12]。而糖皮质激素对T细胞的表达能力具有调节作用，同时还会增加免疫抑制细胞的活性。但糖皮质激素不会影响细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、组织中叉头样转录因子（Foxp3）表达水平，故其并不能完全恢复对调节性T细胞功能恢复。临床实践表明[13]，重症肌无力应用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，可进一步提高治疗效果。环磷酰胺属于临床常用的免疫抑制剂，其毒性较高，可对DNA、RNA的合成进行破坏，使其无法正确复制，从而减少免疫细胞的分化及繁殖速度，有效增加患者体内的乙酰胆碱水平，加快受体结合速度，有效提高治疗效果[14]。两种药物联合后，药效协同作用较高，不仅可以提高治疗效果，还能促使患者病情尽快康复[15]。
本研究结果提示，实验组患者的治疗总有效率（96.7%）高于对照组（85.0%），差异有统计学意义（P<0.05）；实验组患者的临床症状评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；实验组患者的呼吸肌耐力、肺活量、最大通气量高于对照组，而肌无力水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，实验组患者的IL-18水平低于对照组，而TGF-β1水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），用药后所产生的不良反应经正确处理后，可有效缓解，且不会影响治疗效果，临床用药安全性较高，可作为重症肌无力常用治疗方案。
综上所述，重症肌无力应用糖皮质激素联合环磷酰胺进行治疗，临床治疗效果显著，且安全性较高，值得临床推广应用。
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