李勇
（川北医学院附属医院放射科四川南充637000）
【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）09-0002-03
膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。它覆盖于粘膜上皮的表面，广泛表达于呼吸、消化、生殖、泌尿等系统起保护和润滑作用，也参与上皮细胞的分化与更新，以及细胞间信号转导，调节肿瘤的侵袭转移及细胞黏附[1-2]。尤其是Muc4/MUC4可作为受体酪氨酸激酶ErbB2的配体/调制器，来调控自身和ErbB3的磷酸化。Muc4/MUC4表达式是由多个调控机制，包括转录、翻译后修饰。MUC4在肿瘤中的作用，这表明它可能是有价值的肿瘤标记或治疗的目标。本文将从MUC4结构以及肿瘤表达、及发生、发展机制做以下综述。
很多文献上面已经报道过MUC4能做为一种很好的肿瘤标志物，不仅能够区分正常组织和肿瘤组织，以及能够区分不同阶段和不同类型的肿瘤，在这些方面MUC4也表现出它的临床应用潜能。根据文献报道MUC4的过表达发生在很多肿瘤中，比如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和卵巢癌。MUC4的异常表达也常常存在于部分炎性疾病，比如克罗恩病，肺囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病（COPD）[3]。
1.MUC4结构以及肿瘤表达
1.1MUC4癌基因与胰腺癌
MUC4在正常胰腺组织及慢性胰腺炎中无表达，而在胰腺癌中特异性的高表达。胰腺上皮内瘤样病变（PanINs）中也发现MUC4的高表达[4]。AndrianifahananaM、MurielleMimeault及李晓辉等的文献报道[5]采用RT-PCR和Northern杂交的方法，检测胰腺癌组织中的MUC4mRNA的表达与慢性胰腺炎和正常胰腺组织相比较差异显著，具有统计学意义；且在研究中发现伴随着胰腺癌组织分化程度的降低，而MUC4的表达逐步的增高，且差异亦有统计学意义。进一步研究发现沉默MUC4基因的表达可以明显抑制胰腺癌细胞的生长及转移，显然，MUC4在胰腺癌的发生发展中有着重要的作用，而且在正常组织中不表达，MUC4可望成为胰腺癌潜在特异性肿瘤分子标记物。SinghAP等在利用反义MUC4的mRNA后，MUC4蛋白的相对表达下降，克隆增殖的能力减弱，小鼠接种肿瘤细胞后肿瘤生长比较缓慢，肿瘤的转移能力下降明显[6]。研究显示胰腺癌病人外周血中的MUC4mRNA表达水平和阳性表达率显著高于正常人组,且与胰腺癌患者淋巴结有无转移，临床TNM分期以及组织侵犯情况成正相关。
1.2MUC4与其它肿瘤
KomatsuM[7]等报道在对14例乳腺癌组织的检测中发现，有10例MUC4蛋白表达强阳性。有研究指出在乳腺癌患者的外周血单个核细胞中能够检测到MUC4mRNA的高表达，但是在乳腺炎症和正常人外周血单个核细胞中却没有检测到MUC4mRNA的表达[8]。MoniauxN等在试验中发现，MUC4在乳腺癌组织中高表达，其表达水平比哺乳期乳腺组织高100倍，比静止期的乳腺组织高10000倍之多[9]。陈健等人通过FISH方法MUC4基因研究发现食管癌组织中均可出现高频率的扩增，而癌旁组织出现低频率扩增，且见MUC4基因的扩增与食管癌患者的年龄、性别以及各项的生物学行为均未见明显的相关性，这些均表明MUC4在食管癌的发生、发展中起着重要的作用[10]。Tsutsumida[11]等利用免疫组化方法分析185例小细胞型肺癌患者，发现MUC4的高表达，单变量分析后提示其高表达可能与血管的侵入有相关性，且见MUC4常常位于肺间质的侵入区域，MUC4的高表达患者的生存时间明显较低表达患者短，从而提示MUC4的高表达是一种新的预后不良的重要临床指标。MUC4的表达与宫颈癌有相关性，经免疫组化分析发现MUC4蛋白于正常宫颈口的鳞状上皮呈阴性或局限性阳性，鳞状上皮化生的组织10%～15%细胞呈假阳性，中重度不典型增生宫颈上皮组织大部分均呈阳性反应。此外，在肝外胆管细胞癌、唾液腺黏液表皮样癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、子宫颈腺癌子宫内膜腺癌中均见MUC4基因的表达[12]。
2.MUC4在肿瘤发生、发展中的功能
研究肿瘤最重要的是研究它的基因以及基因在肿瘤发生发展的过程，以用来做为指导临床诊断方面和预后情况的依据。我们不仅要做到用基因来兼备肿瘤和正常组织，还要关注于肿瘤的分化程度，比如说高中低度的恶性肿瘤和肿瘤是否具有侵袭性，对于我们从临床角度的早期诊断和有效的治疗肿瘤，具有重大的临床价值。
MUC4能够通过多种机制抑制癌细胞的凋亡，促使肿瘤的发生、发展，比如PI3激酶Akt途径的活化；凋亡机制包括ErbB2的非依赖途径和依赖途径两种类型。不同的细胞种系中MUC4抑制细胞凋亡机制也不同，但是共同点在于促使凋亡蛋白酶的失活和介导元件的磷酸化，以及Bcl-xl抗凋亡蛋白的上调表达[13]。
MUC4有调节细胞间的粘附作用，原因在于它能够阻断来自外界的物质黏附在细胞的表明，这种作用干扰免疫细胞对肿瘤细胞的监视，也能保护正常的上皮细胞不受外来微生物的入侵。MUC4能够解离肿瘤细胞间的黏附作用，使肿瘤细胞从原发病灶中解离，这样便造成了肿瘤细胞的侵袭和转移功能，而通过调节激活细胞外信号激酶（ErK）途径能促进肿瘤细胞的增殖作用[14]。EGF样结构域与MUC4参与细胞信号的转导密切相关，研究指出MUC4与ErbB2的结合是通过EGF样结构域以调配子和配基的形式产生的，从而介导ErbB2位于第1248位的酪氨酸产生磷酸化，促使细胞生长信号向下游传输，而刺激细胞的增殖[15]，且两者合成不久变互相结合形成MUC4-ErbB2复合体。MUC4通过ErbB2活化MAP激酶p38，阻断ErbB2和ErbB3的交联，使其能维持细胞活化于极化的上皮细胞[16]。MUC4能稳定ErbB2-ErbB3复合体，并能促进ErbB2的磷酸化，调整ErbB2-ErbB3复合体的周转和位置，从而能够调节受体磷酸化介导的神经营养素效应[17]。ErbB3受体磷酸化以后，其通过PI3激酶AKt途径能够增强信号传导，抑制细胞凋亡和促进细胞增殖[18]。
多条信号通路均可调节MUC4基因的转录，关系比较复杂。大量研究显示MUC4基因的启动子具有4个转录启动位点，它们1个分布在近端，3个分布在远端区域，近端区域有多个例如糖皮质激素受体、AP、PEA及Sp1的转录启动子的结合位点，但远端区域相同位点很多[19]。MUC4对某些肿瘤的调控，表观遗传性也参与其中，它的调节主要依赖于对位于5′末端2个CPG岛的调节，其中对胰腺癌的表观调节有5个甲基化位点参与，通过甲基化参与表观调节的还包括肺癌，乳腺癌及结肠癌等。
3.结论
MUC4作为上皮粘蛋白家族成员之一，通过多种机制参与了多种恶性肿瘤的发生、发展过程，并能作为多个肿瘤发生、发展的标志物。另外，MUC4还可为临床治疗和诊断提供新的方向、新思路以及新方法。但是对于MUC4靶向肿瘤的作用机制及其抑制细胞凋亡的分子机制，目前尚不清楚，仍需对其进一步加强研究。
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