导读:本文包含了一般生殖毒性论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:雌激素受体拮抗剂,生殖毒性
一般生殖毒性论文文献综述
葛海燕,胡颖,王小娟,张延林[1]（2017）在《雌激素受体拮抗剂生殖毒性试验设计的要点和一般考虑》一文中研究指出乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,乳腺癌的治疗已成为人们关注的焦点。乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤,雌激素通过与雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)作用促进乳腺癌细胞生长。传统的乳腺癌内分泌治疗方法是利用雌激素拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂药物(Selective EstrogenReceptor Modulators,SERMs),和雌激素竞争性与ER的配体结合区结合,形成拮抗剂-受体复合体,引起ER构象的改变,以达到抑制肿瘤生长的目的。但是,这种传统的内分泌治疗方法常常会产生耐药性,一旦耐药,SERMs类药物因其弱拟雌激素样作用的存在,不但不能产生抑瘤效应,反而会促进肿瘤的生长。近年来,针对ER阳性耐药性乳腺癌细胞,人们发现一类新型的选择性雌激素受体下调剂(Selective Estrogen Receptor Downregulators,SERDs),这类化合物是一类经典的"纯"抗雌激素(完全拮抗剂),没有部分雌激素激动效应,通过结合、阻断并下调ER从而抑制雌激素信号传导通路,与ER竞争性结合,与ER的亲和力接近雌激素。本文就此类化合物临床前的生殖毒性研究试验设计涉及到的要点和一般考虑与大家分享和讨论。实验动物:参考《药物生殖毒性研究技术指导原则》,选择大鼠和家兔;选用年轻、性成熟的成年动物,雌性动物未经产。给药途径与频率:尽可能与临床拟用途径保持一致。试验方案:Ⅰ～Ⅲ段试验方案仍适用,但生育力与早期胚胎发育毒性研究需要考虑以下要点:适应症仅为女性,可以考虑不开展雄性动物生育力的毒性研究。如果开展雄性动物生育力的毒性研究,考虑到雄性动物的肾上腺皮质、睾丸也产生少量的雌激素,且功能性的影响一般在组织病理学检查中不能体现,建议在参考重复给药毒性试验组织病理学检查结果的基础上,适当降低雄性动物生育力毒性的剂量。后续同笼交配也应选择未给予化合物的健康的雌性动物。雌性动物生育力与早期胚胎发育的毒性研究:剂量选择和给药期限是关键,设计剂量探索试验很有必要,可为正式试验提供剂量、给药期限、试验方法等的设计依据。剂量探索试验:此类化合物抑制雌激素信号传导通路,特别是雌性动物在给予化合物之后,会发生动情周期紊乱甚至动情周期停滞的现象,前期已有的研究资料(药理、单次毒性、重复毒性)对雌性动物的动情周期、生殖能力的考察可提供的参考信息有限。剂量探索试验的剂量选择,参考药理作用的剂量,建议选择至少3个剂量、且剂量间距宽一些,期望低剂量为生殖毒性方面的NOAEL、高剂量产生亲代生殖毒性;试验期间,建议对雌性动物的动情周期进行定期监测,包括给药开始前、给药期间的周期变化情况,选择有经验丰富的技术人员对动情周期变化趋势进行判断,一旦发现动情周期发生明显的异常改变,此时可考虑几种处理方式,一是所有雌性动物均停止给予化合物并继续观察周期的变化趋势,待周期恢复正常后再同笼交配、二是部分动物按照上述方法处理,另外部分动物继续给予化合物并同笼交配(均应选择未给予化合物的健康雄性动物),考察停药恢复后交配和不停药交配的生殖能力差异。胚胎-胎仔发育毒性试验:建议仍先开展剂量探索试验。毒代动力学:此类化合物的生殖毒性试验剂量可能与重复毒性试验相差较大,建议进行毒代动力学的研究,考察系统暴露及胎盘、乳汁的暴露情况。(本文来源于《2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集》期刊2017-08-11）
胡颖,葛海燕,武传东,张延林[2]（2017）在《大鼠Ⅲ段生殖毒性试验的设计和一般考虑》一文中研究指出Ⅲ段生殖毒性试验,又称围产期毒性试验(出生前/后毒性试验),通常使用SD大鼠,通过对妊娠大鼠自胚胎着床至幼仔离乳期间进行给药,观察供试品对妊娠/哺乳雌鼠、胚胎和F1代仔鼠发育的影响,包括F1代仔鼠生长发育、神经行为发育及生殖能力的影响。根据本实验完成的若干个大鼠Ⅲ段生殖毒性试验的经验,对Ⅲ段生殖毒性试验的设计和一般考虑进行浅谈,具体如下:(1)实验动物数量选择:主研究组应设置25-30只交配确认成功的雌鼠,大鼠受孕率约80～95%,保证分娩20窝以上的仔鼠,有足够的数据进行统计分析。另根据药物特点,设置毒代研究组。常规考察血乳屏障,即药物是否可以通过乳汁排泄,传递给仔鼠。(2)剂量设计:参考大鼠Ⅱ段生殖毒性试验的结果,高剂量应出现轻微的母体毒性,避免剂量过高,影响胚胎和F1代仔鼠的存活。(3)给药频率和期限:给药期限符合生殖毒性试验的设计,结合国内和ICH的指导原则,大鼠建议从GD6(妊娠第6天,胚胎着床)至PND21(仔鼠出生后第21天,离乳)给药。给药频率需要参考药物的临床用药以及在大鼠的半衰期进行调整。(4)毒代研究:通过毒代动力研究的数据解释毒理试验的结果,考察药物是否可见通过胎盘和血乳屏障,一般作定性分析。毒代研究可设置2组动物,1组考察胎盘屏障,动物从GD6至GD20给药,于GD6和GD20采集毒代样品,同时从GD20剖宫产的胎仔断头取血,进行分析,如果Ⅱ段生殖毒性试验中已经考察过胎盘屏障,则不再考察。仅需考察乳汁排泄,于PND11～13天采集乳汁,另于PND21采集母鼠和仔鼠血进行分析。(5)观察指标:除考察的一般毒性,同时考察妊娠雌鼠的分娩能力、妊娠期长度、哺乳和带仔能力;还包括F1代仔鼠的身体发育指标、反射发育指标、自主活动,学习和记忆能力以及生殖能力。身体发育指标:包括耳廓分离、出毛、门齿萌出、张耳、睁眼、睾丸下降、阴道张开和包皮分离;反射发育指标:包括平面翻正、向前直行、负趋地性、悬崖回避、触须定位、空中翻正和视觉定位;自主活动:于PND35进行自主活动实验,使用Xeye MAba动物行为视频分析系统,将动物放入测试箱,在箱内适应2 min(士1 min),然后检测5 min内各组F1代仔鼠自主活动情况。比较组间F1代仔鼠的活动总路程、平均速度、静止时间、活动时间等结果。学习和记忆能力:于PND49进行Morris水迷宫实验,使用Super Maze动物行为学视频分析系统,先对动物进行训练,让动物自行或者引导动物找到置于水面下平台;于训练后第2天将平台撤除,进行探查测试,比较组间动物进入原先平台象限的次数和时间、潜伏期等。生殖能力:F1代仔鼠满足PND77之后,同剂量组进行交配(避免近亲交配),考察F1代雌鼠和雄鼠的生育能力,雌鼠于GD15进行剖宫产,检查F2代胚胎的存活情况。(6)结果分析和评价:根据不同指标,以窝或者个体动物进行评价,考虑窝效应差别。对F0代的一般毒性和哺乳情况,F1代的发育和F2代的存活均进行评价和讨论。综上所述,大鼠Ⅲ段生殖毒性试验周期比较长,涉及的试验细节比较多,检测动物数以及检测指标多,故实际的操作中,关注每个试验阶段的动物各项检测指标,有条不紊的开展试验,在方案设计时考虑全面,根据药物特点和Ⅲ段生殖毒性试验要求,具体问题具体分析。(本文来源于《2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集》期刊2017-08-11）
胡颖,葛海燕,武传东,张延林[3]（2017）在《食蟹猴Ⅱ段生殖毒性试验的设计和一般考虑》一文中研究指出生物技术药物的发育和生殖毒性评价,考虑种属特异性、免疫原性、药物药理作用、组织交叉等,建议使用相关种属动物-非人灵长类,通常使用食蟹猴。其中食蟹猴Ⅱ大段生殖毒性试验(胚胎-胎仔发育毒性试验,EFD study),由胚胎着床至硬腭闭合期间重复给药,考察药物对妊娠食蟹猴、胚胎及胎仔发育的影响,为生物技术药物的发育和生殖毒性评价提供动物试验参考资料。本文就食蟹猴Ⅱ段生殖毒性试验的设计和一般考虑,与大家分享和探讨。动物选择:食蟹猴,必须达到性成熟,以达到体成熟为佳,建议雄『生年龄≥5岁(在EFD试验中,仅用于交配);雌性年龄≥3.5岁。雌、雄动物的性成熟通过生物终点确认(例如雌性动物可见规律的月经周期,雄性动物通过性器官的发育状态观察确认或者精液中可见精子等)。雌猴的月经周期规律有利于选择合适的交配时间,最大化保证受孕率。试验动物数:由于交配率和受孕率较低,且妊娠雌猴可见自发流产,至GD100流产率约10%,目标得到10-13只胎仔/组进行评价,需完成交配12-14只孕猴/组。故需准备较多的雌猴进行交配。动物交配和早孕判断:于月经期的第12天开始与雄猴1:1同笼交配。以观察到交配行为确认动物完成交配。于妊娠第20天使用B超仪,B超图像可观察到孕囊,子宫内可见椭圆形亮光区,里面可见暗色无回声区域,即胚胎,判断动物受孕。组别和给药剂量设计:小分子药物一般设立1个对照组和3个剂量组;生物药物一般设立1个对照组和2个剂量组。根据非妊娠动物的一般毒理试验结果选择给药剂量,但通常食蟹猴Ⅱ段生殖毒性预实验可能需要(如设置每组5只动物)。给药期限:胚胎-胎仔发育毒性试验中药物作用于动物的器官形成敏感期,即从胚胎着床至硬腭闭合;食蟹猴于妊娠第6天开始着床,但考虑通过B超仪最早可确认动物受孕的时间,给药从GD20开始,持续至GD50。由于胎儿免疫系统的发育持续到妊娠晚期,如果已知受试物对免疫系统有影响时,给药期可延长至胎儿期,即GD100。同样适用于其他发育较晚的器官系统,例如神经系统。对于单克隆抗体,由于其结构是免疫球蛋白IgG骨架,而人类和NHPs的Fc受体介导的IgG胎盘转移发生在胎儿期,特别是胎儿期晚期,因此给药可延长至GD90或100甚至更晚,以确保胎儿暴露充分(GD140认为是最大的可行的给药终点,以避免早产和死胎)。剖宫产时间:一般设置GD100,可满足对胎仔的评价;最晚至GD140。毒代设置:考察母体和胎仔的暴露,于首次和末次给药时采集母体血样,比较妊娠动物较非妊娠动物的暴露差别;剖宫产时可采集脐带血,考察胎盘屏障,胎仔的暴露情况。试验期间一般检查指标:母体一般临床观察、体重、食量,必要时B超图像检查胎仔情况。标准实验终点评价指标-母体剖宫产检查:检查羊水的颜色、澄清度和羊水量;胎盘的重量、胎盘数目和直径,胎盘的外观检查,脐带长度和植入的位置。标准实验终点评价指标-胎仔检查:一般检查包括胎仔重量和身体发育指标(冠臀长、尾长、四肢长度、头围、腹围、肛殖距等),胎仔外观检查,胎仔内脏检查(新鲜内脏检查,心脏固定后检查),胎仔骨骼检查。特殊评价终点:根据药物特点,可增加母体和胎仔免疫学指标、临床病理指标等,以及胎仔的主要脏器的重量和组织病理学检查。综上所述,食蟹猴Ⅱ段生殖毒性试验的设计和一般考虑的问题比较多,试验周期长,研究费用高,为保证药物评价的顺利进行,在设计实验时应考虑周全,具体问题具体分析。(本文来源于《2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集》期刊2017-08-11）
龚夏实,毛闪闪,潘经媛[4]（2017）在《TQ17对SD大鼠一般生殖毒性实验》一文中研究指出目的:通过对雌雄大鼠由交配前到交配期直至胚胎着床给药,观察TQ17对大鼠的生育力和早期胚胎发育的影响。方法:SPF级SD大鼠200只,雌雄各半,随机分成TQ17溶媒、低、中和高剂量4组,分别连续经口灌胃给予雄鼠4周、雌鼠2周后,以1:1合笼交配,雄鼠继续给药至交配成功;雌鼠继续给药至妊娠第7天。剖检所有亲代动物,称重睾丸、附睾,计数附睾中的精子数并进行精子活力检查和精子形态学检查;计数黄体、活胎、死胎、吸收胎并计算着床数。(本文来源于《2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集》期刊2017-08-11）
胡颖,葛海燕,张延林[5]（2016）在《卵泡刺激素在生殖毒性试验中的设计和一般考虑》一文中研究指出卵泡刺激素,又称促卵泡激素(Follicle StimuIatingHormone,FSH),是脑垂体分泌的可刺激卵泡的发育成熟以及精子形成的一种糖蛋白激素。临床上,卵泡刺激素主要用于治疗不孕不育症以及在辅助生殖技术(ART)中作为超排卵的关键药物。目前常用的FSH制剂有两种,一种是或自尿液中提取、或经基因工程技术制备的短效FSH,虽然可以在临床有效应用,但仍存在一些局限性,比如在人体内半衰期较短,患者的依从性较差。另一种是长效的FSH,其可长期维持FSH血药浓度在治疗窗口内,且减少患者的用药次数。随着人类不孕症的发病率日益增高,人类对FSH药物的需求逐年增加,这两种形式的FSH药物的开发仍是科学家们的研究热点。本实验室已完成数个短效和长效FSH(FSH-Fc、FSH-CTP)非临床安全性评价研究,鉴于FSH在生殖系统占有重要的角色,其生殖毒性试验对临床的应用显得更为关注。根据本实验室的经验,结合相关指导原则和参考文献,对FSH在生殖毒性试验中的设计和一般考虑进行浅谈,具体如下:(1)实验动物性别选择:根据临床用药的性别特征,决定生育力和早期胚胎发育毒性试验的实验动物,如FSH仅用于ART中,大鼠Ⅰ段生殖仅考察雌性动物的生育力即可;如同时可能用于男性的促精子生成,需要使用雌雄动物。(2)剂量设计:不管是短效或长效FSH,均在很低的剂量就可见明显的药理作用,低剂量往往即是药效剂量或低于药效剂量,即便如此,可能未考察到NOEL或者NOAEL剂量水平。这提示需要开展预实验以降低实验的风险。(3)供试品浓度及分析:由于明显的药理作用,剂量设计很低,尤其低剂量,从而会出现由于药物浓度过低无法做浓度或活性分析的风险,所以需要建立更敏感的供试品浓度或活性分析方法。(4)给药频率和期限:给药期限符合常规的生殖毒性试验的设计即可,关于给药频率需要参考药物在大鼠的半衰期进行调整(长效FSH)。(5)实验终点:根据FSH的临床应用特点及参考已上市FSH的设计,在进行Ⅰ段生殖毒性考察时,妊娠雌鼠的考察终点不局限于妊娠第15天(GD15)解剖,可延长至GD20解剖,以便进一步考察对胎仔发育的影响。(6)生殖毒性试验中需伴随毒代动力学的研究:通过毒代动力研究的数据解释毒理试验的结果 ,考察药物是否可见通过血睾、胎盘和血乳屏障。(7)药理指标:建议考察动物血清激素(雌二醇/睾酮、孕酮)的变化情况以解释实验结果。此类药物是通过垂体-性腺轴的正-负反馈的调节以发挥作用,故实验结果往往并不是呈明显的剂量-反应关系,在实验结果的分析中需充分了解和考虑性腺轴的相关关系。(8)药理作用放大:在大鼠Ⅰ段生殖毒性实验中,药效剂量下就可见生育力降低,动情周期不规律,黄体数和着床数明显增多,同时由于宫内着床数过多导致着床后丢失(即吸收胎的增加)。病理检查可见卵巢重量明显增加,卵巢黄体增多和卵巢囊肿。大鼠Ⅱ段生殖毒性实验中,除可见的药理作用,还可见药理作用放大引起的胚胎毒性,由于宫内活胎数过多,而母体提供的营养有限,导致部分胎仔死亡以及存活胎仔的发育缓慢(体重降低、骨骼发育迟缓等),但一般不会引起致畸胎作用但淡未见明显的致畸毒性。(9)非临床研究结果对临床应用的指导意义:根据FSH在临床应用的具体特点,综合分析生殖毒性实验中发现的毒性对临床应用的风险。如FSH在大鼠Ⅰ段生殖毒性实验中引起胎仔死亡以及存活胎仔的发育缓慢,实际本品在应用于临床辅助生殖技术(ART)时,仅用于促进卵泡的发育,其后临床选择一个或有限数量的受精卵着床,故本试验中对大鼠早期胚胎发育的毒性仅供参考,并不意味增加临床应用的风险。综上所述,FSH在生殖毒性试验中的设计和一般考虑的问题比较多,尤其是剂量设计和药理作用放大引起的一些毒性反应,更要重点关注,在实际的操作中,不同的药物特点其设计和考虑可能不一样,需要具体问题具体分析。(本文来源于《2016年第六届全国药物毒理学年会论文集》期刊2016-06-28）
龚夏实,张彤,李燕,惠晓琳,李继洪[6]（2016）在《HB13对大鼠的一般生殖毒性研究》一文中研究指出目的观察HB13对SD大鼠的一般生殖毒性。方法 SD大鼠,雌雄各100只,分为低、中、高剂量组(20、40和80 mg/(kg·d))和对照组(0.5%羧甲基纤维素钠溶液),每组25只。雄鼠于交配前28 d给药,雌鼠于交配前14天给药,给药至妊娠第7天。雄鼠交配后处死,孕鼠于妊娠第14天颈椎脱臼处死,观察HB13对雌雄鼠一般情况、生育力和胚胎发育的影响。结果与对照组相比,HB13高、中剂量组雄鼠给药期体重减轻,睾丸系数及附睾系数增大,异常精子率升高;高剂量组还使雄鼠生育力降低。给予高、中剂量HB13的雌鼠妊娠后体重较对照组减轻,着床后丢失率增高,吸收胎数增加,活胎数减少,连胎子宫重降低;高剂量组HB13还使雌鼠生育率及着床数降低,着床前丢失率升高。结论 HB13低剂量对雌、雄性大鼠无一般生殖毒性;中剂量对孕鼠早期胚胎发育有明显干扰作用;高剂量对雌、雄大鼠生育力有显着降低作用并且对早期胚胎发育有明显干扰作用。(本文来源于《广州医药》期刊2016年01期）
袁梽漪,卢希,雷帆,柴玉爽,冯天师[7]（2014）在《新药用资源菠萝叶小鼠一般生殖毒性的研究》一文中研究指出目的:对菠萝叶小鼠的一般生殖毒性进行研究,有助于更好的评价该植物的药用价值。方法:分别灌胃给予成年雄性和雌性小鼠菠萝叶,然后合笼进行交配。对于交配成功的雌鼠继续饲养。分别对孕鼠的妊娠、胎鼠的发育及生产的子代小鼠的情况进行实验观察。结果:菠萝叶除了大剂量(4 g·kg-1)对亲本雄性鼠体重有一定降低外,对其它各项指标均无明显影响。对孕鼠及其子代小鼠均未见有明显影响。结论:提示菠萝叶对小鼠一般生殖功能无明显毒性。(本文来源于《世界科学技术-中医药现代化》期刊2014年05期）
肖颖宾,孟庆勇[8]（2012）在《半叶马尾藻多糖的一般生殖毒性》一文中研究指出交配前雄性大鼠分别按每kg体质量1.25、2.50、5.00 g的剂量灌服半叶马尾藻多糖,连续灌胃60 d,雌性大鼠分别以相同剂量连续灌胃14 d,以雄雌1∶1的比例合笼5 d,每天做阴道分泌物涂片检查,见精子者记为妊娠第1天,交配后雄鼠处死,测定血清睾酮(T)水平,取雄鼠附睾进行精子成活率、精子计数和精子畸形率测定,计算睾丸、附睾脏器比,并进行病理组织学检查;雌鼠继续灌胃至妊娠7 d,于妊娠14 d处死,计算受孕率、着床数、黄体数、死胎、活胎和吸收胎,测定血清促卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)和雌二醇(E2)水平,计算脏器比并进行病理组织学检查。结果显示,给药组大鼠的精子成活率、精子计数、精子畸形率、受孕率、着床数、黄体数、死胎、活胎、吸收胎、睾丸、附睾和卵巢脏器比以及血清T、FSH、LH和E2水平与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05),生殖器官病理组织学检查未见明显异常。在本实验条件下,半叶马尾藻多糖对大鼠无明显生殖毒性。(本文来源于《广东海洋大学学报》期刊2012年03期）
李春梅,金芬,于洪侠,王久涛,史晓梅[9]（2011）在《矮壮素对小鼠一般生殖毒性的研究》一文中研究指出目的观察矮壮素(chlormequat chloride,CQ)对小鼠生殖功能的毒性作用。方法将144只成年无生育史清洁级ICR小鼠按体重随机分为4组,分别为对照(蒸馏水)组和低(20 mg/kg)、中(60 mg/kg)、高(180 mg/kg)剂量矮壮素染毒组,每组36只,雌∶雄为2∶1。采用灌胃方式进行染毒,染毒容量为0.02 ml/g,每天1次;雄鼠从交配前28 d连续染毒至交配结束,雌鼠从交配前14 d连续染毒至仔鼠断乳,仔鼠观察至断乳。测定亲代小鼠体重、相关脏器重量及其脏器系数和精子运动参数,测定断乳后子代小鼠体重、相关脏器重量及其脏器系数和出生数。结果在亲代小鼠中,与对照组比较,各剂量矮壮素染毒组雄性小鼠的体重下降(P<0.05),而雌性小鼠的体重无变化(P>0.05);高剂量矮壮素染毒组雄性小鼠的睾丸系数较高(P<0.05),各剂量矮壮素染毒组雄性小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺脏、胃、肾脏、附睾的脏器系数无变化(P>0.05),各剂量矮壮素染毒组雌性小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺脏、胃、肾脏、子宫、卵巢的脏器系数也无变化(P>0.05);中、高剂量矮壮素染毒组精子计数和高剂量矮壮素染毒组精子活动率较低(P<0.05)。在子代小鼠中,与对照组比较,高剂量矮壮素染毒组小鼠的出生数较低(P<0.05),中、高剂量矮壮素染毒组断乳后小鼠体重下降(P<0.05);各矮壮素染毒组小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃的脏器系数无变化(P>0.05)。结论矮壮素可能具有生殖毒性和胚胎毒性。(本文来源于《环境与健康杂志》期刊2011年08期）
马玺里,郑怡文,朱玉平,朱江波,毕洁[10]（2010）在《硫酸威替米星一般生殖毒性研究》一文中研究指出硫酸威替米星是一种半合成的、结构全新的一类新药,属氨基糖苷类[1],抗菌谱广,其作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成。硫酸威替米星对大部分G+及G-菌有良好的抗菌作用[2],用于治疗敏感菌所致各种感染及创伤、手术前后感染或预防性用药。目前尚无有关硫酸威替(本文来源于《药学服务与研究》期刊2010年04期）
一般生殖毒性论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
Ⅲ段生殖毒性试验,又称围产期毒性试验(出生前/后毒性试验),通常使用SD大鼠,通过对妊娠大鼠自胚胎着床至幼仔离乳期间进行给药,观察供试品对妊娠/哺乳雌鼠、胚胎和F1代仔鼠发育的影响,包括F1代仔鼠生长发育、神经行为发育及生殖能力的影响。根据本实验完成的若干个大鼠Ⅲ段生殖毒性试验的经验,对Ⅲ段生殖毒性试验的设计和一般考虑进行浅谈,具体如下:(1)实验动物数量选择:主研究组应设置25-30只交配确认成功的雌鼠,大鼠受孕率约80～95%,保证分娩20窝以上的仔鼠,有足够的数据进行统计分析。另根据药物特点,设置毒代研究组。常规考察血乳屏障,即药物是否可以通过乳汁排泄,传递给仔鼠。(2)剂量设计:参考大鼠Ⅱ段生殖毒性试验的结果,高剂量应出现轻微的母体毒性,避免剂量过高,影响胚胎和F1代仔鼠的存活。(3)给药频率和期限:给药期限符合生殖毒性试验的设计,结合国内和ICH的指导原则,大鼠建议从GD6(妊娠第6天,胚胎着床)至PND21(仔鼠出生后第21天,离乳)给药。给药频率需要参考药物的临床用药以及在大鼠的半衰期进行调整。(4)毒代研究:通过毒代动力研究的数据解释毒理试验的结果,考察药物是否可见通过胎盘和血乳屏障,一般作定性分析。毒代研究可设置2组动物,1组考察胎盘屏障,动物从GD6至GD20给药,于GD6和GD20采集毒代样品,同时从GD20剖宫产的胎仔断头取血,进行分析,如果Ⅱ段生殖毒性试验中已经考察过胎盘屏障,则不再考察。仅需考察乳汁排泄,于PND11～13天采集乳汁,另于PND21采集母鼠和仔鼠血进行分析。(5)观察指标:除考察的一般毒性,同时考察妊娠雌鼠的分娩能力、妊娠期长度、哺乳和带仔能力;还包括F1代仔鼠的身体发育指标、反射发育指标、自主活动,学习和记忆能力以及生殖能力。身体发育指标:包括耳廓分离、出毛、门齿萌出、张耳、睁眼、睾丸下降、阴道张开和包皮分离;反射发育指标:包括平面翻正、向前直行、负趋地性、悬崖回避、触须定位、空中翻正和视觉定位;自主活动:于PND35进行自主活动实验,使用Xeye MAba动物行为视频分析系统,将动物放入测试箱,在箱内适应2 min(士1 min),然后检测5 min内各组F1代仔鼠自主活动情况。比较组间F1代仔鼠的活动总路程、平均速度、静止时间、活动时间等结果。学习和记忆能力:于PND49进行Morris水迷宫实验,使用Super Maze动物行为学视频分析系统,先对动物进行训练,让动物自行或者引导动物找到置于水面下平台;于训练后第2天将平台撤除,进行探查测试,比较组间动物进入原先平台象限的次数和时间、潜伏期等。生殖能力:F1代仔鼠满足PND77之后,同剂量组进行交配(避免近亲交配),考察F1代雌鼠和雄鼠的生育能力,雌鼠于GD15进行剖宫产,检查F2代胚胎的存活情况。(6)结果分析和评价:根据不同指标,以窝或者个体动物进行评价,考虑窝效应差别。对F0代的一般毒性和哺乳情况,F1代的发育和F2代的存活均进行评价和讨论。综上所述,大鼠Ⅲ段生殖毒性试验周期比较长,涉及的试验细节比较多,检测动物数以及检测指标多,故实际的操作中,关注每个试验阶段的动物各项检测指标,有条不紊的开展试验,在方案设计时考虑全面,根据药物特点和Ⅲ段生殖毒性试验要求,具体问题具体分析。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
一般生殖毒性论文参考文献
[1].葛海燕,胡颖,王小娟,张延林.雌激素受体拮抗剂生殖毒性试验设计的要点和一般考虑[C].2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集.2017
[2].胡颖,葛海燕,武传东,张延林.大鼠Ⅲ段生殖毒性试验的设计和一般考虑[C].2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集.2017
[3].胡颖,葛海燕,武传东,张延林.食蟹猴Ⅱ段生殖毒性试验的设计和一般考虑[C].2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集.2017
[4].龚夏实,毛闪闪,潘经媛.TQ17对SD大鼠一般生殖毒性实验[C].2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会论文集.2017
[5].胡颖,葛海燕,张延林.卵泡刺激素在生殖毒性试验中的设计和一般考虑[C].2016年第六届全国药物毒理学年会论文集.2016
[6].龚夏实,张彤,李燕,惠晓琳,李继洪.HB13对大鼠的一般生殖毒性研究[J].广州医药.2016
[7].袁梽漪,卢希,雷帆,柴玉爽,冯天师.新药用资源菠萝叶小鼠一般生殖毒性的研究[J].世界科学技术-中医药现代化.2014
[8].肖颖宾,孟庆勇.半叶马尾藻多糖的一般生殖毒性[J].广东海洋大学学报.2012
[9].李春梅,金芬,于洪侠,王久涛,史晓梅.矮壮素对小鼠一般生殖毒性的研究[J].环境与健康杂志.2011
[10].马玺里,郑怡文,朱玉平,朱江波,毕洁.硫酸威替米星一般生殖毒性研究[J].药学服务与研究.2010