导读:本文包含了自组装系统论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:苯硼酸,多西紫杉醇,酸敏感性,抗肿瘤活性
自组装系统论文文献综述
唐岩,李渊,郑翠霞,王蕾,丁波[1]（2019）在《酸敏感型自组装苯硼酸治疗系统的制备及体外抗肿瘤活性》一文中研究指出目的构建基于苯硼酸酯的具有泊洛沙姆外壳和酸敏感性内核的自组装纳米肿瘤治疗系统,提高药物在肿瘤部位的蓄积能力,并探讨该治疗系统的体外抗肿瘤效果。方法采用乳化溶剂挥发法制备多西紫杉醇(DTX)/苯硼酸酯纳米粒(PNPs);以人肝癌Hep G2细胞为细胞模型,将细胞分为空白对照组、PNPs组、DTX组、DTX/PNPs组。采用四甲基偶氮唑盐法检测各组细胞的抑制率,采用流式细胞术检测各组细胞周期分布,采用碘化丙啶(PI)染色法检测各组细胞凋亡情况。结果苯硼酸能够对肿瘤部位的弱酸性环境产生快速的响应,具有酸敏感特性,在p H值为5. 0、6. 0、7. 4的条件下,药物累计释放百分数分别为(80. 61±3. 09)%、(55. 81±3. 05)%、(11. 88±1. 90)%,p H值为5. 0和6. 0时的药物累积释放百分数高于p H值为7. 4时(P <0. 05)。药物作用48 h后,DTX浓度为0. 135、0. 270、0. 800、2. 500、5. 000 mg·L-1时,DTX/PNPs(p H值为6. 5)组、DTX/PNPs(p H值为7. 4)组细胞抑制率高于DTX组(P <0. 01); DTX/PNPs(p H值为6. 5)组细胞抑制率高于DTX/PNPs(p H值为7. 4)组(P <0. 01)。PNPs组G0/G1、S和G2/M期细胞所占百分比与空白对照组比较差异无统计学意义(P> 0. 05); DTX、DTX/PNPs组G0/G1期细胞所占百分比显着低于空白对照组,S期细胞所占百分比显着高于空白对照组(P <0. 01)。空白对照组与PNPs组细胞凋亡指数比较差异无统计学意义(P> 0. 05),DTX组、DTX/PNPs组细胞凋亡指数高于空白对照组(P <0. 05)。结论共价自组装DTX/PNPs不仅能够在受体介导的作用下增强进入细胞的能力,而且可以快速响应肿瘤细胞内的酸性环境,达到高效递送药物的目的,具有良好的p H敏感性和体外抗肿瘤效果。(本文来源于《新乡医学院学报》期刊2019年07期）
孙丙军[2]（2019）在《肿瘤微环境氧化还原响应型前药自组装纳米递送系统的研究》一文中研究指出癌症严重威胁着全人类的健康。化疗是癌症治疗中最常用和最有效的策略之一。但是目前临床上应用的大部分化疗药都是细胞毒性药物,存在溶解度低、稳定性差、治疗窗窄和药动学性质不佳等缺点。近年来,前体药物和纳米技术在药物递送领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。而基于小分子前体药物的自组装纳米递送系统将前药策略和纳米技术的优点结合到一起,以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势,已成为近几年化疗药物递送研究的热点。不论是前药还是纳米递药系统,智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。与正常细胞相比,肿瘤细胞内存在更高浓度的活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH),这种特殊的肿瘤细胞氧化还原微环境已被广泛用于设计刺激-响应型药物递送系统。我们在前期工作中设计了一系列含有单硫键或二硫键的紫杉烷类小分子前药。我们发现这些前药都具有自组装能力,能够在水中自发形成稳定均一的纳米粒。单硫键具有氧化还原双重响应性,其中氧化敏感性非常强。而二硫键具有很强的还原敏感性。我们通过对二硫键的化学性质进行分析,推测二硫键可能也具有类似于单硫键的氧化敏感性,能够同时对肿瘤细胞高表达的ROS和GSH进行响应。同时,二硫键在前药中的位置可能会对自组装纳米粒的体内命运和药效产生影响。为了验证我们的猜想,我们选择紫杉醇(PTX)为模型药物,以香茅醇(CIT)为侧链,设计合成了不同位置二硫键桥连的紫杉醇-香茅醇前药,二硫键分别位于相邻酯键的α位(α-PTX-SS-CIT)、β位(β-PTX-SS-CIT)和γ位(γ-PTX-SS-CIT)。所设计的叁种前药均能在水中自发形成均匀稳定的纳米粒。我们发现二硫键桥连前药具有氧化还原双重响应性,并解析了其氧化响应机制,即通过形成亲水性的亚砜或砜进而促进紫杉醇的释放。同时,我们还发现二硫键在前药中的位置会影响前药纳米粒的氧化还原响应释药能力。各组纳米粒氧化响应释药速率大小顺序为:α-PTX-SS-CIT NPs>β-PTX-SS-CIT NPs>γ-PTX-SS-CIT NPs,还原响应释药速率大小顺序为:α-PTX-SS-CIT NPs>γ-PTX-SS-CIT NPs>β-PTX-SS-CIT NPs。其中,α-PTX-SS-CIT前药具有显着的氧化还原双重超敏性。考察了前药纳米粒对肿瘤细胞的细胞毒性和在肿瘤细胞内的药物释放情况。α-PTX-SS-CIT前药具有氧化还原双重超敏性,在肿瘤细胞内释放紫杉醇的速度最快,因此具有比β-PTX-SS-CIT NPs和y-PTX-SS-CIT NPs更强的细胞毒性。考察了前药自组装纳米粒的药动学行为。前药纳米粒显着提高了紫杉醇的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。二硫键的位置对药动学行为有显着的影响,α-PTX-SS-CIT NPs,β-PTX-SS-CIT NPs和γ-PTX-SS-CIT NPs的AUC分别为泰素(Taxol)的8.4倍、11.9倍和16.6倍。而前药纳米粒释放的紫杉醇的AUC值依次为α-PTX-SS-CIT NPs>β-PTX-SS-CIT NPs>γ-PTX-SS-CIT NPs。考察了DiR标记的前药自组装纳米粒的组织分布情况。与DiR溶液剂相比,前药纳米粒在肿瘤组织的荧光强度显着增加。γ-PTX-SS-CIT NPs的体内循环时间最长长,表现出比α-PTX-SS-CITNPs和β-PTX-SS-CIT NPs更高的肿瘤蓄积。考察了前药自组装纳米粒的体内抗肿瘤效果。与Taxol相比,前药纳米粒抗肿瘤活性更强,并具有良好的安全性。其中,α-PTX-SS-CIT NPs具有氧化还原双重超敏性,能够在肿瘤氧化还原微环境中更快的释放出紫杉醇,因此抗肿瘤活性最强。以上实验表明,二硫键在前药中的位置会显着影响前药纳米粒的药物释放、细胞毒性、药动学行为、组织分布和药效结果。目前针对肿瘤氧化还原微环境敏感的化学桥连以硫键为主,种类较少。因此,开发新型智能响应型化学桥连具有重要的科学意义和实用价值。与硫同族的硒同样具有一定的氧化还原敏感性。因此,我们设计合成了含有不同化学桥连的紫杉醇-香茅醇小分子前药,分别是:单硫键(PTX-S-CIT)、二硫键(PTX-SS-CIT)、单硒键(PTX-Se-CIT)、二硒键(PTX-SeSe-CIT)、单碳键(PTX-C-CIT)和碳碳键(PTX-CC-CIT)。所设计的六种前药均能在水中自发形成均一的纳米粒。我们发现硫/硒/碳键具有不同的键角和二面角,并对前药自组装纳米粒的稳定性有显着影响。其中,二硒键具有最接近90°的键角和二面角,在前药的自组装过程中,二硒键能够增加空间灵活性,平衡分子间作用力,增强纳米粒的稳定性,因此PTX-SeSe-CIT NPs具有最好的胶体稳定性。相比之下,单碳键和碳碳键的键角/二面角最大,不能提供良好的空间灵活性,因此PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs的胶体稳定性较差。我们发现硫/硒键均具有氧化还原双重响应性。其中,氧化敏感性大小顺序为单硒键>单硫键>二硒键>二硫键。还原敏感性则相反,二硫键>二硒键>单硫键>单硒键。与硫/硒键相比,碳键没有氧化还原响应性。考察了前药自组装纳米粒对不同肿瘤细胞的细胞毒性和细胞内的药物释放情况。各组纳米粒细胞毒性大小顺序为PTX-SeSe-CIT NPs>PTX-Se-CIT NPs>PTX-SS-CIT NPs>PTX-S-CIT NPs>PTX-C-CIT NPs/PTX-CC-CIT NPs。PTX-SeSe-CIT NPs和PTX-Se-CIT NPs在肿瘤细胞内释药速度最快,因此细胞毒性最强。而PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs在肿瘤细胞内几乎不释放紫杉醇,细胞毒性非常低。同时,考察了前药纳米粒对肿瘤细胞内ROS和GSH水平的影响。与硫键和碳键相比,单硒键和二硒键能够显着提高肿瘤细胞内ROS的含量并降低细胞内GSH的含量,通过改变细胞内氧化还原平衡态诱导肿瘤细胞凋亡。考察了前药自组装纳米粒的体内药动学行为。前药自组装纳米粒显着提高了紫杉醇的AUC。同时,硫/硒/碳键对前药纳米粒的药动学行为有显着影响。PTX-SeSe-CIT NPs 和PTX-SS-CIT NPs具有比PTX-Se-CIT NPs 和PTX-S-CIT NPs更高的AUC。这是因为二硒键和二硫键的键角/二面角增强了自组装纳米粒的胶体稳定性。同时,单硒键和单硫键具有极强的氧化敏感性,在血液循环中会更快地释放出母药,因此PTX-Se-CIT NPs和PTX-S-CIT NPs所释放出的紫杉醇的AUC更高。相比之下,PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs由于胶体稳定性较差,在血液循环中纳米结构解体,因此AUC低于PTX-SeSe-CIT NPs。考察了DiR标记的前药自组装纳米粒的组织分布情况。与DiR溶液剂相比,前药纳米粒在肿瘤组织的荧光强度显着增加。PTX-SeSe-CIT NPs稳定性最好,AUC最高,因此具有最高的肿瘤蓄积。考察了前药自组装纳米粒的体内抗肿瘤效果。硫/硒键桥连的前药自组装纳米粒显示出比Taxol更强的抗肿瘤活性。其中,PTX-SeSe-CIT NPs的抗肿瘤效果最好,其次为PTX-SS-CIT NPs。相比之下,PTX-Se-CIT NPs和PTX-S-CIT NPs由于胶体稳定性稍差,在体循环中过早的释放出母药,因此抗肿瘤效果不如PTX-SeSe-CIT NPs和PTX-SS-CIT NPs。而PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs胶体稳定性最差,且在肿瘤部位不能及时释放出紫杉醇,因此抗肿瘤效果最弱。以上结果表明硫/硒/碳键会显着影响自组装纳米粒的稳定性、药物释放、细胞毒性、药动学行为、组织分布和抗肿瘤效果。(本文来源于《沈阳药科大学》期刊2019-06-01）
刘梦锐[3]（2019）在《基于硫酸软骨素的环境敏感型自组装纳米粒递药系统的研究》一文中研究指出化学疗法是治疗癌症尤其是黑色素瘤的主要手段,但是全身治疗的方式增加了药物的毒副作用,也增加了多药耐药的风险。聚合物纳米粒因其特殊的纳米结构,在药物递送方面有着良好的应用前景。其中,以多糖为骨架以疏水性小分子修饰的两亲性聚合物具有低毒、生物相容性和生物可降解性等优点,其自组装纳米粒具有制备方法简单、避免引入有机溶剂的优点,作为药物递送载体用于肿瘤治疗的应用受到广泛关注。如何设计多功能的纳米结构提高纳米粒的稳定性、实现药物的肿瘤微环境刺激的可控释放、以及实现多治疗手段合为一体,是目前聚合物纳米粒面临的重要挑战。本文以多糖硫酸软骨素作为亲水性骨架并以疏水性小分子修饰,构建了多种不同的两亲性聚合物并以此制备了稳定性良好、药物释放可控的自组装载药体系。详细考察了该聚合物结构和纳米粒结构之间的关系,以及取代度对纳米粒性质的影响,为纳米粒作为载药体系的应用提供了理论基础。设计了集多种环境响应为一体、多重治疗手段为一体的“All in one”的纳米载体,以期纳米粒在肿瘤部位实现响应性结构解离,促进药物释放,发挥抗肿瘤效果。在体内外深入考察了药物释放机制、组织分布和抗肿瘤应用效果。将理论与技术结合,为纳米载体的应用提供了设计思路。为深入研究聚合物结构与纳米粒的关系,首先设计了以已二酸二酰肼(ADH)修饰的硫酸软骨素(CS)作为氨基修饰的骨架,构建硫酸软骨素-脱氧胆酸(CS-ADH-DOCA,CSAD)梳状聚合物,并制备自组装纳米粒用于化疗药物多西紫杉醇(DTX)的递送。通过调节聚合物中不同疏水性小分子的修饰比例,合成并制备不同取代度(DS,聚合物中100个糖环单元上的DOCA的数量)的CSAD纳米粒。研究了取代度对于自组装纳米粒作为药物递送载体的自组装能力、药物释放行为、肿瘤细胞摄取及对细胞杀伤能力的影响。在深入了解基于多糖的自组装纳米粒特性的基础上,设计环境响应型多功能纳米粒作为药物递送载体并对其抗肿瘤作用进行研究。在合成CSAD聚合物基础上,以含二硫键的胱胺(CYS)作为连接臂将DOCA修饰于CS上,合成了 CS-CYS-DOCA聚合物(CSCD),并以此构建了还原/酶敏感的智能纳米给药系统用于DTX的递送。期望该纳米系统可以在肿瘤微环境高还原电势下发生结构中二硫键的断裂,CS骨架可以在酶的作用下实现特异性降解,从而可以实现DTX在肿瘤细胞内快速释放,发挥抗肿瘤的效果。基于此假设对纳米粒的敏感性裂解和药物的敏感性释放进行了研究,对细胞摄取、药物分布和抗肿瘤及其转移的能力进行了评价。在此基础上,为提高纳米粒的稳定性且同时促进药物在肿瘤部位的快速释放,提高抗肿瘤效果,将化学交联与环境响应相结合;将声动力疗法(SDT)和化学疗法联合,期望建立更加有效的药物递送系统。使用上述合成的ADH修饰的CS作为氨基修饰的亲水性骨架,选择功能性疏水性小分子二氢卟吩e6(Ce6)作为疏水段(超声敏感剂),通过ADH连接到CS骨架,并引入含二硫键的硫辛酸(LA)作为交联剂,依次通过ADH连接到CS骨架,合成CS-Ce6-LA聚合物。以此结构自组装形成可逆交联、还原/酶敏感、并结合化学疗法和声动力疗法为一体的智能纳米给药系统。期望该交联纳米系统在药物递送中面对高倍稀释具有较高的稳定性,在肿瘤微环境发生响应性的去交联和骨架降解,促进药物释放,发挥化疗的作用。同时Ce6在外加超声的作用下,发挥声动力疗法,诱导肿瘤凋亡。对该交联纳米粒的稳定性、药物的包载和响应型释放能力、细胞摄取进行考察。同时在细胞水平对声动力疗法的机制进行深入考察,在体内对化疗-声动力联合疗法对肿瘤及肿瘤转移的治疗效果进行了评价。本论文主要研究内容和结果主要概括如下:(1)构建两亲性CSAD聚合物纳米粒,考察取代度对纳米粒的影响通过两步酰胺反应,将疏水性小分子DOCA通过连接臂ADH修饰到硫酸软骨素CS亲水骨架上,构建两亲性聚合物CSAD。通过控制DOCA与CS的投料比,获得叁种不同取代度的CSAD聚合物,紫外分光光度法定量 DOCA的取代度范围为2.5%-7.0%。CSAD聚合物的CAC值在0.027-0.050 mg/ml范围内。通过探头超声方法成功制备了 CSAD聚合物自组装纳米粒,形成的纳米粒形态呈球状,水化粒径分布均一且在160-190nm以内,Zeta电位在-18 mV到-27 mV之间。纳米粒的溶血率均低于5%,表现出良好的生物相容性。采用超声-透析方法制备载药自组装纳米粒DTX-CSAD,当药物-聚合物质量比为3:10时,载药量达到11.8%,粒径分布在180 nm左右,纳米粒呈现球体、形态圆整、分布均一。载药纳米粒的体外释放呈现突释-缓慢释放两个阶段,对于纳米粒来说,较高取代度的载药纳米粒具有较为延缓的释放速率,120 h时DTX的释放百分比随着取代度的增加从75%增加到86%。细胞摄取结果证明了 CSAD纳米粒可通过CD44受体分子介导的细胞内吞实现细胞摄取,且具有一定的时间和浓度依赖性。细胞毒性结果表明,DTX-CSAD纳米粒具有良好的细胞杀伤效果且细胞存活率随着取代度的的增加而降低。综上所示,CSAD纳米粒中疏水端DOCA取代度对纳米粒的自组装行为和药物递释有着一定的影响,取代度增加,粒径降低,CAC值降低,药物释放速度减慢。这主要是因为在两亲性骨架上,疏水基团增加可以提高骨架疏水端分子间作用力,从而赋予纳米粒更易于自组装的能力,因此更易形成紧实的疏水内核。包载疏水性药物DTX后,DTX与DOCA之间疏水作用增强,从而聚合物纳米粒中的药物更加难以释放。此外,取代度越高,CSAD纳米粒的细胞摄取量相应增加,DTX-CSAD纳米粒的细胞毒性越强。通过对取代度的深入研究,可调节取代度实现不同的药物释放速率、以达到不同的治疗效果。(2)还原/酶响应型CSCD纳米粒的设计及抗肿瘤作用的研究将DOCA通过含有二硫键的CYS连接到CS上,构建两亲性聚合物CSCD。CSCD聚合物可以在水溶液中自组装形成纳米粒,获得还原/酶敏感的智能CSCD纳米粒用于DTX的递送。其CAC值较低(0.022-0.048 mg/ml),形成纳米粒呈球状,水化粒径分布均一且在130-170 nm以内,Zeta电位在-18 mV到-22 mV之间;纳米粒的溶血率均低于5%。通过优化的超声-透析方法制备了 DTX-CSCD载药纳米粒,当药物-聚合物质量比为3:10时,载药量达到15.6%,粒径分布在175 nm左右,纳米粒形态圆整。CSCD纳米粒具有良好的环境响应性,在体外通过模拟肿瘤细胞环境中(GSH或/和Hyal-1酶的孵育下),CSCD粒径分布从100-200 nm之间的单峰分布变成双峰,这是因为CSCD纳米粒中亲水骨架CS在酶的作用下发生降解或氧化或CSCD纳米粒中二硫键在GSH的作用下断裂导致纳米粒亲水疏水作用失衡,从而发生结构解离和粒径改变。考察DTX-CSCD载药纳米粒的药物释放,在GSH或Hyal-1酶作用下,药物释放速率均有一定的提升,在GSH/Hyal-1酶的协同作用,释放速率进一步增大。以上结果均证明了制备的纳米载药体系具有良好的还原/酶响应性。细胞水平上,CSCD可以被细胞有效摄取,且摄取机制主要依赖于CD44分子受体介导的细胞内吞,这一主动摄取的过程需要能量的支持;也有部分纳米粒可通过网格蛋白和渗透压介导完成细胞摄取。DTX-CSCD具有良好的细胞毒性,在纳米粒中DTX浓度为50μg/ml孵育72h,细胞存活率低于20%。分别在Wistar大鼠和C57小鼠中进行了DTX-CSCD的药动学和组织分布实验,同时以无还原响应性的DTX-CSAD纳米粒作为对照。大鼠药动学结果表明,DTX-CSCD和DTX-CSAD显着延长了DTX在血液中的滞留时间,减慢药物被清除的速率,半衰期分别为Taxotere(?)的4.3倍和3.5倍。小鼠组织分布特征结果得出以下结论:DTX-CSCD和DTX-CSAD显着提高了药物在肿瘤部位的聚集,2 h时DTX-CSCD和DTX-CSAD在肿瘤部位的药物浓度分别为Taxotere(?)的6.1倍和3.2倍。载药纳米粒还降低了药物在心脏中的分布,降低了药物在体内的非特异性毒性。此外,相对于Taxotere(?),DTX-CSCD和DTX-CSAD在肺中分布较多,这有利于纳米粒发挥抗肺中肿瘤转移的功能。体内药效学结果表明,载药纳米粒具有良好的抗肿瘤和抑制肿瘤转移的效果。可以显着的抑制荷瘤小鼠的瘤体积,1 8天时DTX-CSCD和DTX-CSAD纳米粒和Taxotere(?)组的肿瘤体积分别为生理盐水对照组的12.6%、25.6%和38.4%。肿瘤组织H&E染色和TUNEL分析进一步证明了载药纳米粒通过促进细胞凋亡和死亡来达到抑制肿瘤生长的效果。载药纳米粒可以显着降低肺部肿瘤转移结节的数量,减轻肺部病理状态。同时,肿瘤组织的免疫组化分析结果表明,DTX-CSCD和DTX-CSAD纳米粒能显着降低肿瘤转移相关蛋白环氧化酶-2(COX-2)的表达水平。相对于DTX-CSAD纳米粒组,DTX-CSCD纳米粒组具有较小的肿瘤体积和诱导更高的细胞凋亡百分比,体现了还原/酶敏感的CSCD纳米粒作为多重环境响应的药物递送载体在促进药物释放,提高抗肿瘤及抗肿瘤转移效果的优越性。(3)还原/酶响应型可逆交联X-NPs纳米粒的设计及其化疗-声动力联合疗法抗肿瘤作用的研究基于CSCD的设计,为进一步提高聚合物纳米粒的稳定性,同时结合多种抗肿瘤手段,采用超声敏感剂Ce6疏水小分子作为疏水改性剂,从而引入声动力疗法(SDT);采取交联手段与还原响应相结合,引入可逆交联策略,以期实现更加优越的抗肿瘤效果。依次将Ce6和交联剂LA分别通过ADH连接到CS上,获得两亲性聚合物CS-Ce6-LA。聚合物自组装获得非交联纳米粒(NX-NPs),通过分子间二硫键交联得到可逆交联纳米粒(X-NPs),作为DTX的载体。X-NPs具有还原/酶敏感特性,可实现化疗-声动力治疗的联合治疗手段。形成的纳米粒呈球状,粒径分布均一。其中,NX-NPs粒径在133-233 nm以内,Zeta电位在-12 mV到-22 mV之间。经过交联,X-NPs粒径比NX-NPs的粒径低,分布范围为118-197 nm,Zeta电位在-16 mV到-23 mV之间。X-NPs的溶血率均低于5%。利用超声-透析方法制备了载药纳米粒DTX/X-NPs,当药物-聚合物质量比为3:10时,载药量达到16.6%,粒径分布在160.9 nm左右。X-NPs具有良好的稳定性,在高离子强度溶剂、有机溶剂以及高倍稀释的刺激下,X-NPs保持了胶体稳定性,粒径只有稍许增加。而NX-NPs在同样条件下,难以保持原有的纳米粒特性,部分降解为单聚体。X-NPs在GSH/Hyal-1酶作用下发生明显的还原/酶敏感性裂解。交联纳米粒显着降低了药物的释放速率,72 h时,约62.3%DTX从非交联纳米粒DTX/NX-NPs中释放,而DTX/X-NPs的释放量不足DTX/NX-NPs的一半。但DTX/X-NPs在GSH和GSH/Hyal-1酶的作用下,释放百分比分别增加到72.3%和97.8%。对比之下,DTX/NX-NPs的药物释放不受GSH的影响。以上结果说明了 X-NPs可以显着提高纳米粒的稳定性和减缓药物释放,而在模拟肿瘤细胞环境中去交联从而加速药物的释放;体现了交联与响应刺激相结合的优越性,这一特性也完美的解决了化学交联方式药物在靶部位难以释放的缺点。细胞对X-NPs具有理想的摄取量。DTX/X-NPs+SDT的化疗-声动力协同治疗具有显着的肿瘤杀伤能力,DTX/X-NPs+SDT联合疗法的细胞毒性显着高于单纯DTX/X-NPs化疗方式的结果,且细胞毒性随着超声时间从1 min到3 min显着增加,超声5 min中未见更优越的效果。X-NPs+SDT诱导细胞凋亡率约为Ce6+SDT结果的2倍,这可能与X-NPs具有较高的细胞摄取量有关。进一步对SDT促进凋亡机制进行研究,发现SDT可诱导活性氧(ROS)产生,jc-1探针检测线粒体膜电位MMP发现SDT促进MMP的降低;通过PCR检测发现SDT促进线粒体内的凋亡相关mRNA表达的变化,通过Western Blot检测部分细胞凋亡相关蛋白表达上升。因此SDT诱导细胞凋亡的方式可概括如下:X-NPs被细胞摄取入胞后,纳米粒骨架中Ce6在超声的刺激下促进胞内ROS大量产生,ROS具有一定的细胞毒性,激活线粒体-半胱天冬酶(Caspase)凋亡通路,促进细胞凋亡。即线粒体受损失,MMP下降,线粒体Bax表达上升,Bal-1表达下降,即引起下游Cytochrome C表达上升,激活Caspase家族,引起Caspase-9的降解,进而激活下游信号,引起下游Caspase-3的降解。Caspase-3的降解引起PARP的降解,PARP可能参与细胞凋亡的后期过程。DTX/X-NPs的药代动力学结果表明,DTX/X-NPs通过改变DTX在血液中的存在形式,显着地提高血药浓度,延长DTX在血液中的滞留时间。小鼠注射游离Ce6或X-NPs后,在不同时间点取出各组织,用小动物活体成像仪进行体外显影,记录Ce6的荧光强度。结果发现:相比于Ce6溶液,基于CS-Ce6-LA聚合物制备的X-NPs可提高Ce6在肿瘤的荧光强度,并延长在肿瘤部位的滞留时间。X-NPs在肺中分布较多,这有利于纳米粒发挥抗肺中肿瘤转移的功能。体内药效学结果表明,化疗-声动力疗法联合治疗比单一疗法具有更显着的抗肿瘤作用,实验 18 天后,DTX/X-NPs+SDT、X-NPs+SDT、DTX/X-NPs 和 Taxotere(?)分别为生理盐水对照组瘤体积的0.6%、10.0%、14.9%和61.8%。肺部肿瘤转移结节数量结果、Western Blot和免疫组化考察肿瘤组织的转移相关蛋白的表达结果表明,化疗、SDT以及联合治疗可显着降低肺中转移结节的数量,降低肿瘤转移相关蛋白COX-2和uPA的表达水平,其中联合疗法结果最优。这体现了还原/酶敏感的DTX/X-NPs作为药物递送载体在肿瘤细胞中实现化疗药物快速释放和在超声作用下诱导细胞凋亡的联合治疗的优越性。值得关注的是,DTX/X-NPs+SDT、X-NPs+SDT两组促进了肿瘤微环境CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润,两组的CTLs百分比分别为1.6%和1.4%。对于无SDT参与的生理盐水组,Taxotere(?)组和DTX/X-NPs组,CTLs的百分比均小于0.3%。SDT同时也促进细胞因子γ-干扰素(INF-γ)的浸润,引起机体自身的抗肿瘤免疫反应。这一结果增加了 SDT用于抗肿瘤治疗的潜力,为肿瘤免疫治疗的应用提供了实验基础。(本文来源于《山东大学》期刊2019-05-25）
刘瑞玲[4]（2019）在《阿糖胞苷前药自组装纳米给药系统的构建与临床前抗肿瘤研究》一文中研究指出恶性肿瘤是严重威胁全球人类健康的公共卫生问题。其中,白血病的发病率居第六位,是全球十大高发恶性肿瘤之一。白血病是一种以造血干细胞异常增殖且弥散浸润至其他组织和器官为主要特征的恶性克隆性疾病。阿糖胞苷是嘧啶核苷类似物,用于治疗以急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤为主的各种类型的白血病。阿糖胞苷发挥抗白血病的主要原理为:阿糖胞苷经胞内磷酸化,转化为叁磷酸阿糖胞苷的形式,该活性形式通过抑制DNA多聚酶活性从而干扰DNA的合成,使癌细胞死亡。目前阿糖胞苷在治疗过程中存在严重缺陷:(1)在体内容易在脱氨酶的作用下发生脱氨基反应,转变为无活性的阿糖尿苷;(2)分子水溶性大,膜透过性差;(3)半衰期短,只有10-20分钟;(4)用于实体瘤的治疗效果差;(5)常出现手足综合征(HFS)和口腔炎等副作用。因此,临床上阿糖胞苷主要经静脉注射给药,大大限制了临床的使用范围。因此开发安全高效的阿糖胞苷纳米给药系统具有重要的研究价值和意义。小分子自组装前药是将药物通过化学键连接低分子量惰性材料形成前药,前药分子可以自组装成结构多样的纳米制剂,通过EPR效应被动靶向至肿瘤组织;同时,具有载药量高,释药效率高的优点,并且可以实现药物的自递送过程。其中脂溶性好的脂肪酸链与核苷类亲水性药物共价结合形成的小分子自组装前药纳米递送系统,可以提高药物的脂溶性,增加细胞膜通透性,同时增加对实体瘤的浸润,扩大核苷类药物用于实体瘤的治疗范围。针对阿糖胞苷存在的缺陷,我们课题组已经设计并合成了叁种不同碳链长度的单链脂肪酸阿糖胞苷前药,并进行体外生物活性评价:通过酰胺键分别将六个碳的己酸(HA)、十二个碳的月桂酸(LA)、十八个碳的油酸(OA)和阿糖胞苷共价连接,构建出具有多功能的前药HA-Ara、LA-Ara及OA-Ara。研究发现,叁种不同疏水链长度的阿糖胞苷前药具有不同的组装行为,可以自组装形成纳米球、纳米纤维和纳米带,且均表现出良好的抗白血病活性。本课题中,为进一步研究两个链的疏水脂肪酸连接阿糖胞苷形成的前药,以及纳米组装行为和抗白血病效果,我们将生物相容性好的双链脂肪酸(DTA)与亲水性的阿糖胞苷(Ara-C)共价结合形成前药DTA-Ara。该分子与Ara-C及单链脂肪酸前药相比,具有脂溶性和膜通透性增加,血浆稳定性增强,可长期保存的优点。在以上研究的基础上,我们对上述四种疏水性不同的阿糖胞苷前药的体外抗白血病效果进行比较,结果发现,月桂酸-阿糖胞苷(LA-Ara)对白血病细胞的细胞毒性最强,且体内药动学研究结果表明LA-Ara的口服生物利用度显着提高,口服给药有效。因此,基于增加脂溶性可以提高核苷类亲水性药物对实体瘤浸润的原理,我们选用LA-Ar 口服纳米制剂作为抗实体瘤的模型药物,并开展抗实体瘤的临床前研究,为阿糖胞苷在治疗实体瘤方面提供临床前研究数据,为申报临床研究奠定基础。课题的研究内容包括:(1)将阿糖胞苷的4位氨基与双链脂肪酸的羧基共价结合,构筑小分子前药自组装体系;(2)将构筑好的月桂酸-阿糖胞苷(LA-Ara)进行抗实体瘤的一系列临床前评价。具体研究内容如下:1.小分子2-癸基十四酸-阿糖胞苷前药自组装纳米粒的合成与生物学评价阿糖胞苷是亲水性抗肿瘤药,通过抑制DNA的合成干扰细胞的代谢过程,从而产生细胞毒性作用。但是由于其分子极性大,半衰期短,临床使用受到限制。本课题采用生物相容性好的双链脂肪酸2-癸基十四酸(DTA)与阿糖胞苷通过酰胺键进行共价结合,形成小分子前药(DTA-Ara),核磁共振氢谱(1H-NMR),质谱(MS)和傅里叶红外光谱(FT-IR)均证明产物合成成功。饱和溶解度实验表明,和阿糖胞苷相比,前药的脂溶性和膜通透性明显增加。前药分子可以自组装形成纳米粒,通过透射电镜(TEM)观察纳米粒呈现均匀的球形,动态光散射仪(DLS)测得的粒径在130 nm左右,电势大约在-31.6 mV。体外稳定性实验表明,DTA-Ara在水或pH 7.4 PBS溶液中稳定存在一周以上,可长期保存。体外溶血实验初步判定纳米粒具有良好的生物相容性,可经静脉注射。采用两种白血病细胞K562和HL60细胞作为细胞毒性实验模型,结果表明,与原料药相比,DTA-Ara对两种细胞均呈现出较高的细胞毒性。以上研究表明,DTA-Ara纳米粒在白血病治疗方面显示了巨大的临床潜在价值。2.月桂酸-阿糖胞苷前药口服纳米制剂用于治疗实体瘤的临床前评价基于课题组对月桂酸-阿糖胞苷(LA-Ara)具有较好的体外抗白血病活性的研究,体内药动学实验表明,LA-Ara纳米纤维(NFs)的口服生物利用度显着提高。本课题选用鼠源乳腺癌细胞4T1和人源乳腺癌细胞MCF-7作为实体瘤细胞模型研究前药对实体瘤细胞的毒性。体外细胞实验表明,LA-Ara比阿糖胞苷具有更高的细胞毒性。以鼠源乳腺癌作为体内药效学实验的肿瘤模型,发现LA-Ara NFs可以显着抑制肿瘤生长。临床前安全性评价和组织学实验表明LA-Ara NFs无明显系统毒性(如肝肾功能障碍和血液异常),且可以经口服给药。此外,和游离药物相比,LA-Ara NFs能避免皮肤的毒副作用(如手足综合征HFS和黏膜炎)的发生。因此,LA-Ara NFs用于实体瘤治疗具有很大的发展前景,以期促进阿糖胞苷前药进入临床推广应用。综上所述,本文对两种阿糖胞苷小分子前药自组装纳米给药系统进行了抗肿瘤的生物学评价和临床前研究。研究结果表明,DTA-Ara纳米粒实现了药物的自递送过程,显着增强了阿糖胞苷的脂溶性和膜透过性,延长了药物半衰期;而LA-Ara 口服纳米纤维和Ara-C相比,可以增强抗实体瘤的治疗效果。因此,本文研究的两种小分子阿糖胞苷前药提供了一种有效扩大阿糖胞苷临床使用范围的解决方案,具有巨大的实践意义。(本文来源于《山东大学》期刊2019-05-24）
孙进[5]（2018）在《前药自组装纳米药物递送系统在肿瘤治疗中的应用》一文中研究指出近年来,前体药物和纳米技术在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。基于小分子前体药物的自组装纳米药物递送系统将前体药物和纳米技术的优点结合到一起,以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势,已成为化疗药物递送研究的热点。基于此,我们开展了以下几方面工作:(1)设计了一系列二硫键桥连的紫杉醇-香茅醇前药。我们发现二硫键具有氧化还原双敏感性,并对其氧化还原敏感机制进行了研究。同时,我们发现二硫键在前药结构中的位置会对氧化还原敏感性产生影响,进而影响前药自组装纳米粒的药物释放,细胞毒性,药动学,组织分布和药效学;(2)设计了一系列硒/硫/碳键桥连的紫杉醇-香茅醇前药,考察不同化学桥连在键角/二面角、氧化还原敏感响应能力以及抗肿瘤活性等方面的差异,以及对前药自组装纳米粒的稳定性、药物释放、细胞毒性、药动学、组织分布以及药效学产生的影响;(3)合成了单硫键桥连的ROS触发释药的光敏剂-化疗药"光化一体"小分子前药,并构建自增敏型ROS触发释药的"光化一体"小分子前药自组装纳米递药系统,通过共价键合的方式实现卟啉类光敏剂和化疗药的高效共载和同步递送;(4)合成了光敏剂-二肽小分子前药,并与肿瘤低氧微环境敏感的喜树碱前药共同自组装,提高了光敏剂的递送效率和协同抗肿瘤效果。(本文来源于《2018年第十二届中国药物制剂大会论文集》期刊2018-11-30）
刘坤[6]（2018）在《淀粉基自组装胶束递送系统的构建及其M细胞靶向特性研究》一文中研究指出随着人们生活水平的提高,稳定地获得具有生理调节的功能活性物质,提高人体健康水平已成为当前国内外营养健康食品领域的研究热点。通过构建适合的功能活性物质靶向控释递送系统,解决功能活性物质面临的加工和生理屏障,对其营养功能的有效发挥至关重要。论文基于M细胞特殊的转运及免疫应答机制,提出从淀粉基自组装纳米胶束与肠道M细胞相互作用水平上,通过对淀粉分子进行疏水与靶向修饰,控制组装加工与储藏、消化道环境和细胞环境条件下淀粉基自组装载体材料与免疫功能因子之间相互作用的动态变化,设计出适合M细胞靶向递送的淀粉基自组装载体材料及其纳米胶束递送系统,并明晰相关调控机制,对于提升健康食品营养与功能的有效性具有重要的学术价值和指导意义。论文基于分子间相互作用及自组装聚集行为,结合纳米胶束及M细胞表面靶向识别受体的结构特点,采用酯化反应的方法,从分子水平上,调节淀粉分子链中脂肪酸酯疏水侧链、CC9等M细胞靶向肽侧链引入的程度,诱导淀粉基载体材料分子的组装、聚集行为,获得了淀粉基自组装载体材料结构特征、浓度、温度、pH、离子强度等对胶束微粒自组装与聚集行为、稳定性和对免疫多肽装载的影响规律,及M细胞靶向性的影响机制,设计出了M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料。研究结果表明,淀粉分子经脂肪酸酯疏水侧链修饰后,疏水侧链链长的增加及取代度、材料浓度、组装温度及离子强度的提高均有利于材料在水溶液中自组装,可形成平均粒径50~380 nm大小不等的带负电荷的球形胶束微粒;其中,硬脂酸酯两亲性淀粉分子形成的自组装胶束微粒尺寸分布较月桂酸酯两亲性淀粉分子形成的自组装胶束尺寸相对均一,且随着疏水侧链长和取代度的增加,有利于提高胶束微粒在水溶液中的稀释和储藏稳定性。在此基础上,将通过荧光标记及激光共聚焦显微技术筛选出的具有M细胞靶向的CC9多肽引入两亲性淀粉分子中,采用现代分析技术对M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料在水溶液中自组装形成胶束微粒的行为进行了系统分析,获得了材料结构与浓度、pH、离子强度、储藏时间及稀释倍数等因素对M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料在水溶液中的自组装与聚集行为的影响规律。结果表明,随着CC9靶向多肽接支量的增加,自组装形成的胶束微粒的粒径相对均一。随着材料浓度增加,胶束微粒粒径分布范围变窄,尺寸相对均一,并形成更大尺寸的胶束微粒或胶束微粒聚集体。与脂肪酸酯两亲性淀粉分子相比,M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料对pH、离子强度、储藏时间及稀释倍数的敏感程度增加,其稀释稳定性有所下降,但储藏稳定性有所增加。通过控制M细胞靶向多肽侧链的接支程度、材料浓度、pH、离子强度可以调节M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料在水溶液中的自组装形成胶束的能力;筛选出了具有一定耐受pH、离子强度、稀释程度变化和储藏稳定性的自组装胶束微粒所需的M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料。通过控制分子间的疏水相互作用,调节M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料分子与免疫多肽分子间的装载,采用现代分析技术,系统揭示了具有M细胞靶向性的两亲性淀粉载体材料分子与多肽分子之间的分子间相互作用、组装、聚集行为、M细胞靶向控释递送特性及其调控机制,构建出了具有M细胞靶向的淀粉基自组装纳米胶束递送体系。结果表明,通过控制脂肪酸酯疏水侧链的取代度和侧链长度、浓度、温度、pH及离子强度可以调节两亲性淀粉自组装载体材料对TRP2多肽的组装行为,获得了具有良好装载能力、稳定性的SES-3淀粉基自组装纳米胶束微粒递送系统,其可将约有59.25%的TRP2多肽转运至小肠上皮细胞。在此基础上,系统考察了经M细胞靶向多肽修饰后两亲性淀粉自组装载体材料在水溶液中对TRP2多肽的装载规律,及自组装形成胶束微粒粒径大小及分布、载体材料与TRP2多肽分子间相互作用行为、稀释和储藏稳定性,体外模拟释放行为及M细胞靶向特性。结果表明,经M细胞靶向多肽修饰后的M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料,在pH=6.8、未加NaCl及0.1 mg/mL载体材料浓度条件下,获得了具有良好装载能力、稳定性和M细胞靶向控释递送特性的淀粉基M细胞靶向自组装纳米胶束微粒递送系统,其可将71.98%的多肽转运至小肠上皮细胞并显着提高其在M细胞处的靶向集聚与转运。本论文从分子水平上,通过对淀粉分子进行疏水与靶向修饰,调节其自组装行为与M细胞靶向递送行为的匹配程度,筛选出适合的M细胞靶向两亲性淀粉自组装载体材料,建立了淀粉基载体分子结构、自组装纳米胶束结构与M细胞靶向递送特性之间的相互影响关系,获得了具有良好装载能力、稳定性和M细胞靶向控释递送特性的淀粉基M细胞靶向自组装纳米胶束递送系统及其构建方法,可望为功能活性物质的M细胞靶向控释递送及提高其生物利用的有效性提供技术支撑和理论依据。(本文来源于《华南理工大学》期刊2018-07-13）
周金慧[7]（2018）在《利用仿生自组装Liesegang环构建脉冲式药物系统》一文中研究指出本文主要将liesegang环图案应用于构建药物释放系统,我们采用氯化钙和磷酸氢二钠反应得到的磷酸氢钙沉淀作为研究对象,使用对人体没有伤害的卡拉胶作为凝胶介质来得到liesegang环图案。将卡拉胶配成溶液,当卡拉胶和氯化钙溶液在试管中固化以后,再从试管口加入磷酸氢二钠溶液,使其从上到下缓慢的扩散到凝胶介质中从而形成周期性liesegang环图案。本文主要探究了lieseagang环图案形成的各种影响因素。我们采用表面活性剂来包裹脂溶性的药物,然后将包裹以后的药物胶囊混合在卡拉胶介质中,当果胶酶将卡拉胶水解以后,药物将会被释放出来,随着卡拉胶的水解,我们将会得到一个阶梯状的药物释放曲线,这是因为形成的磷酸钙沉淀对药物的释放起到了一个阻碍作用,本文主要采用了两种阴离子表面活性剂来包裹药物,然后利用liesegang环图案来构建脉冲式药物缓释系统。在卡拉胶中磷酸氢钙沉淀形成了liesegang环图案,我们以氯化钙作为内电介质,以磷酸氢二钠作为外电解质,很多的因素都会影响liesegang环周期性图案的形成,例如卡拉胶浓度、内外电解质浓度、温度、pH值、以及不同种表面活性剂。通过研究我们发现,环的个数、环位置、环间距等都会随着卡拉胶浓度的增加而增大,当内外电解质的浓度比较大时形成的环的数目也比较多,然而当内电解质的浓度超过0.1M时,环的个数反而减少。当内外电解质的浓度增加时,环位置以及环间距将减小。当温度增加时,成环的数目将增多,但是环的形貌将变差,并且温度升高时环位置以及环间距将减小,并且我们还发现,当凝胶介质中掺有阴离子表面活性剂或者非表面活性剂时可以形成liesegang环图案,但是介质中有阳离子表面活性剂时却没有liesegang环图案的形成。通过探讨影响liesegang环图案形成的因素,我们可以通过调控环的形成来实现药物的释放。在卡拉胶水解过程中,当没有liesegang环图案时无法得到一个阶梯形式的泼尼松浓度变化,而当在liesegang环体系中,水中泼尼松浓度将成阶梯形式增加,由于环带对卡拉胶酶解的阻碍作用,我们可以控制泼尼松药物浓度,并且不同的liesegang环体系可以起到不同的阻碍作用。通过对以上研究结果的分析,进一步说明了liesegang环图案对药物释放方面具有很大的利用价值。利用liesegang环图案构建脉冲药物释放系统为将来的医学研究提供了必要的指导意义。(本文来源于《东南大学》期刊2018-05-31）
温姝曼,任天斌,王怀基[8]（2018）在《自组装白蛋白共负载光敏剂及基因纳米递送系统的构建及初步评价》一文中研究指出通过小分子十二烷基硫酸钠(SDS)调节牛血清白蛋白(BSA)疏水区域暴露,使白蛋白分子在不借助额外催化剂和交联剂的相对温和条件下自组装,合成了一种可共载光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)及基因(CpG寡脱氧核苷酸)的白蛋白纳米载体。在其成功负载光敏剂Ce6后,用聚醚酰亚胺(PEI)对BSA纳米颗粒(BSA NP)表面进行了修饰,并通过调节合适的修饰比例得到高效负载基因的纳米体系。随后对纳米颗粒体系的形貌、尺寸分布、表面电荷、稳定性以及基因负载能力、产生活性氧能力进行了初步评估。结果表明合成得到的PEI修饰的白蛋白共负载Ce6及CpG(BSA-Ce6-PEI-CpG)的纳米颗粒尺寸分布均匀,微观形貌呈现光滑规整的圆球形,对CpG基因有较好的负载能力,并在光照下高效产生活性氧,且纳米体系能够在表面活性剂处理后依然保持结构稳定,可作为良好的光敏剂和基因递送载体。(本文来源于《材料导报》期刊2018年S1期）
杨博文[9]（2018）在《基于分子印迹自组装系统的温敏性聚合物的制备及成膜研究》一文中研究指出本文采用量子化学手段对温敏性分子印迹聚合物进行设计,基于用密度泛函理论(DFT),在M06-2X/6-311+G(d,p)和M05-2X/6-31G*计算水平下对以α-硫辛酸(α-Lipoic acid,ALA)为模板分子,N-乙烯基己内酰胺(NVCL)为功能单体的分子印迹自组装体系进行模拟计算和理论分析。研究将乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)作为交联剂,偶二氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,乙腈为溶剂,采用本体聚合法制备了非共价印迹法温敏硫辛酸印迹聚合物(ALA-MIPs),对ALA-MIPs的温敏性、微观形貌、红外光谱和ALA的吸附量进行了表征,并对ALA-MIPs的吸附特性和释放特性进行探究,为开展基于温敏性分子印迹的分子印迹膜(MIM)研究提供基础理论支撑。在抗氧化膜的研究中,以聚丙烯腈(PAN)和聚偏氟乙烯(PVDF)作为成膜材料,用异相粒子填充法制备了分子印迹共混膜,探究了成膜材料和ALA-MIPs颗粒添加量对于MIM的厚度、机械性能、亲水性、吸湿性的影响,通过扫描电镜考察了分子印迹膜的微观形貌,并揭示了MIM的温敏性释放特性。结合分子静电势(MEP)与RDG等值面可视化分析,筛选出了NVCL作为功能单体,结果表明,ALA活性位点主要为羧基氧原子和羟基氢原子,而NVCL的活性位点主要为羰基的氧原子和与氮原子相连碳原子上的氢原子。在预聚合物中,ALA与NVCL以主要氢键相互结合,当二者以1:4比例结合时,体系能量最低为-3030.32 kcal·mol-1,结合能为-27.89 kcal·mol-1。乙腈作为溶剂拥有最低的溶解自由能(-22.23 kcal/mol),以及最短的氢键长度,是复合物体系最合适的溶剂。在量子化学的结果上进行本体聚合,ALA与NVCL的印迹比例为1:4时,ALA印迹量达到最大值6.53 mg/g。扫描电镜(SEM)结果显示MIPs相比于非印迹聚合物(NIPs),具有更多能与ALA进行特异性结合的叁维印迹孔穴和更大的比表面积。FT-IR光谱表明MIPs中ALA羟基和羧基与NVCL的羰基之间形成结合位点。之后,对MIPs的等温吸附、特异性吸附性能进行了探究,发现NIPs的吸附容量明显小于MIPs。Scatchard作图法发现,MIPs对ALA的结合存在两类结合位点,NIPs中只有一种结合位点。并且与NIPs相比,MIPs对ALA具有较好的吸附选择性。MIPs对ALA的吸附效果在不同温度下存在明显差异,20℃条件下的吸附量很少,40℃时吸附量达到顶点,ALA-MIPs的LCST为25.7℃左右。最后,将MIP加入铸膜液制备分子印迹共混膜,结果显示PVDF膜相较于PAN膜有更好的机械性能,PAN为亲水性膜,PVDF为疏水性膜,MIPs的添加会使得PAN膜吸湿率上升,PVDF膜吸湿率下降。SEM表征显示PVDF结构更为致密,存在大量独立的小空腔,MIPs被包埋于膜内,不利于ALA释放;PAN表面有孔径较大的空腔,MIPs被包埋于内壁之上,更利于ALA释放。两种膜都在20℃左右对ALA有较大的释放量,PAN总体释放量更大,PVDF由于内部结构的截留,ALA的释放很大程度上依赖分子受热加速运动,在60℃有最大释放量。(本文来源于《贵州大学》期刊2018-05-01）
刘畅[10]（2018）在《藤黄酸衍生物的合成、表征及其自组装给药系统的研究》一文中研究指出藤黄酸(Gambogic acid,GA)是由天然植物藤黄所分泌的块状脂类物质,它具有良好的抗肿瘤活性以及广谱抗肿瘤等特点。然而,藤黄酸毒性较高,水溶性、选择性低、半衰期短等天然劣势限制了其在抗癌领域的应用。对于藤黄酸而言,提高药物选择性,降低毒性,延长其体内半衰期很有必要。为了解决以上难题,本论文以GA为模型药物,构建两亲性化合物藤黄酸十六酰苷,使其在适宜的分散介质中自发的组装成胶束,并进行一系列的研究,考察其体内体外行为规律。本文具体研究内容包含:藤黄酸十六酰苷的合成、藤黄酸十六酰苷自组装体的制备与表征、藤黄酸十六酰苷自组装体的稳定性考察、藤黄酸十六酰苷自组装体的组织分布及药物代谢动力研究、藤黄酸自组装体的药效学研究。藤黄酸十六酰苷的合成,本章通过化学结构修饰的方法,设计并合成了两亲性化合物藤黄酸十六酰苷。通过薄层色谱法、液质联用仪器、核磁共振氢谱、红外光谱等分析检测手段对其进行结构确证。藤黄酸十六酰苷自组装体的制备与表征,本章通过用乙醇-丙酮注射法确立了藤黄酸十六酰苷自组装体的制备工艺。通过激光粒度分析仪,得出其粒径约为100 nm,符合纳米制剂粒径要求;Zeta电位为-30mV,稳定性良好。藤黄酸十六酰苷自组装体的稳定性考察,本章通过物理实验方法,考察不同温度对自组装体稳定性的影响。结果显示,自组装体在低温环境下稳定,高温条件下易分解变质;通过化学实验方法,考察不同pH缓冲液对自组装体稳定性的影响。阐明自组装体在酸性及近中性条件下稳定,在碱性条件下易水解变质。藤黄酸十六酰苷自组装体的组织分布及药物代谢动力研究,本章通过大鼠口服灌胃给药的方式考察了自组装体在大鼠体内的分布规律,在大鼠的肝脏中检测到较大量的藤黄酸,在肺中检测到微量的药物,心脾肾内未检测到药物,具有一定的肝肺靶向性。通过小鼠药代动力学实验,进一步验证了藤黄酸十六酰苷自组装体相较于原药藤黄酸,具有更优异的长循环特性。藤黄酸自组装体的药效学研究,本章通过以肺腺癌细胞A549、慢性粒细胞白血病细胞K562,采用MTT法检测藤黄酸十六酰苷的体外抗肿瘤活性,最终得出GA对A549和K562的IC50分别为0.689?M和0.021?(44);TSXG对A549和K562的IC50分别为12.52?M和0.086?M。通过S180荷瘤小鼠,以口服灌胃给药的方式,连续给药7天,考察其对肿瘤的抑制作用;最终得出,相同剂量下TSXG的肿瘤抑制率大于藤黄酸组,效果明显优于藤黄酸。(本文来源于《辽宁大学》期刊2018-05-01）
自组装系统论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
癌症严重威胁着全人类的健康。化疗是癌症治疗中最常用和最有效的策略之一。但是目前临床上应用的大部分化疗药都是细胞毒性药物,存在溶解度低、稳定性差、治疗窗窄和药动学性质不佳等缺点。近年来,前体药物和纳米技术在药物递送领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。而基于小分子前体药物的自组装纳米递送系统将前药策略和纳米技术的优点结合到一起,以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势,已成为近几年化疗药物递送研究的热点。不论是前药还是纳米递药系统,智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。与正常细胞相比,肿瘤细胞内存在更高浓度的活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH),这种特殊的肿瘤细胞氧化还原微环境已被广泛用于设计刺激-响应型药物递送系统。我们在前期工作中设计了一系列含有单硫键或二硫键的紫杉烷类小分子前药。我们发现这些前药都具有自组装能力,能够在水中自发形成稳定均一的纳米粒。单硫键具有氧化还原双重响应性,其中氧化敏感性非常强。而二硫键具有很强的还原敏感性。我们通过对二硫键的化学性质进行分析,推测二硫键可能也具有类似于单硫键的氧化敏感性,能够同时对肿瘤细胞高表达的ROS和GSH进行响应。同时,二硫键在前药中的位置可能会对自组装纳米粒的体内命运和药效产生影响。为了验证我们的猜想,我们选择紫杉醇(PTX)为模型药物,以香茅醇(CIT)为侧链,设计合成了不同位置二硫键桥连的紫杉醇-香茅醇前药,二硫键分别位于相邻酯键的α位(α-PTX-SS-CIT)、β位(β-PTX-SS-CIT)和γ位(γ-PTX-SS-CIT)。所设计的叁种前药均能在水中自发形成均匀稳定的纳米粒。我们发现二硫键桥连前药具有氧化还原双重响应性,并解析了其氧化响应机制,即通过形成亲水性的亚砜或砜进而促进紫杉醇的释放。同时,我们还发现二硫键在前药中的位置会影响前药纳米粒的氧化还原响应释药能力。各组纳米粒氧化响应释药速率大小顺序为:α-PTX-SS-CIT NPs>β-PTX-SS-CIT NPs>γ-PTX-SS-CIT NPs,还原响应释药速率大小顺序为:α-PTX-SS-CIT NPs>γ-PTX-SS-CIT NPs>β-PTX-SS-CIT NPs。其中,α-PTX-SS-CIT前药具有显着的氧化还原双重超敏性。考察了前药纳米粒对肿瘤细胞的细胞毒性和在肿瘤细胞内的药物释放情况。α-PTX-SS-CIT前药具有氧化还原双重超敏性,在肿瘤细胞内释放紫杉醇的速度最快,因此具有比β-PTX-SS-CIT NPs和y-PTX-SS-CIT NPs更强的细胞毒性。考察了前药自组装纳米粒的药动学行为。前药纳米粒显着提高了紫杉醇的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。二硫键的位置对药动学行为有显着的影响,α-PTX-SS-CIT NPs,β-PTX-SS-CIT NPs和γ-PTX-SS-CIT NPs的AUC分别为泰素(Taxol)的8.4倍、11.9倍和16.6倍。而前药纳米粒释放的紫杉醇的AUC值依次为α-PTX-SS-CIT NPs>β-PTX-SS-CIT NPs>γ-PTX-SS-CIT NPs。考察了DiR标记的前药自组装纳米粒的组织分布情况。与DiR溶液剂相比,前药纳米粒在肿瘤组织的荧光强度显着增加。γ-PTX-SS-CIT NPs的体内循环时间最长长,表现出比α-PTX-SS-CITNPs和β-PTX-SS-CIT NPs更高的肿瘤蓄积。考察了前药自组装纳米粒的体内抗肿瘤效果。与Taxol相比,前药纳米粒抗肿瘤活性更强,并具有良好的安全性。其中,α-PTX-SS-CIT NPs具有氧化还原双重超敏性,能够在肿瘤氧化还原微环境中更快的释放出紫杉醇,因此抗肿瘤活性最强。以上实验表明,二硫键在前药中的位置会显着影响前药纳米粒的药物释放、细胞毒性、药动学行为、组织分布和药效结果。目前针对肿瘤氧化还原微环境敏感的化学桥连以硫键为主,种类较少。因此,开发新型智能响应型化学桥连具有重要的科学意义和实用价值。与硫同族的硒同样具有一定的氧化还原敏感性。因此,我们设计合成了含有不同化学桥连的紫杉醇-香茅醇小分子前药,分别是:单硫键(PTX-S-CIT)、二硫键(PTX-SS-CIT)、单硒键(PTX-Se-CIT)、二硒键(PTX-SeSe-CIT)、单碳键(PTX-C-CIT)和碳碳键(PTX-CC-CIT)。所设计的六种前药均能在水中自发形成均一的纳米粒。我们发现硫/硒/碳键具有不同的键角和二面角,并对前药自组装纳米粒的稳定性有显着影响。其中,二硒键具有最接近90°的键角和二面角,在前药的自组装过程中,二硒键能够增加空间灵活性,平衡分子间作用力,增强纳米粒的稳定性,因此PTX-SeSe-CIT NPs具有最好的胶体稳定性。相比之下,单碳键和碳碳键的键角/二面角最大,不能提供良好的空间灵活性,因此PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs的胶体稳定性较差。我们发现硫/硒键均具有氧化还原双重响应性。其中,氧化敏感性大小顺序为单硒键>单硫键>二硒键>二硫键。还原敏感性则相反,二硫键>二硒键>单硫键>单硒键。与硫/硒键相比,碳键没有氧化还原响应性。考察了前药自组装纳米粒对不同肿瘤细胞的细胞毒性和细胞内的药物释放情况。各组纳米粒细胞毒性大小顺序为PTX-SeSe-CIT NPs>PTX-Se-CIT NPs>PTX-SS-CIT NPs>PTX-S-CIT NPs>PTX-C-CIT NPs/PTX-CC-CIT NPs。PTX-SeSe-CIT NPs和PTX-Se-CIT NPs在肿瘤细胞内释药速度最快,因此细胞毒性最强。而PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs在肿瘤细胞内几乎不释放紫杉醇,细胞毒性非常低。同时,考察了前药纳米粒对肿瘤细胞内ROS和GSH水平的影响。与硫键和碳键相比,单硒键和二硒键能够显着提高肿瘤细胞内ROS的含量并降低细胞内GSH的含量,通过改变细胞内氧化还原平衡态诱导肿瘤细胞凋亡。考察了前药自组装纳米粒的体内药动学行为。前药自组装纳米粒显着提高了紫杉醇的AUC。同时,硫/硒/碳键对前药纳米粒的药动学行为有显着影响。PTX-SeSe-CIT NPs 和PTX-SS-CIT NPs具有比PTX-Se-CIT NPs 和PTX-S-CIT NPs更高的AUC。这是因为二硒键和二硫键的键角/二面角增强了自组装纳米粒的胶体稳定性。同时,单硒键和单硫键具有极强的氧化敏感性,在血液循环中会更快地释放出母药,因此PTX-Se-CIT NPs和PTX-S-CIT NPs所释放出的紫杉醇的AUC更高。相比之下,PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs由于胶体稳定性较差,在血液循环中纳米结构解体,因此AUC低于PTX-SeSe-CIT NPs。考察了DiR标记的前药自组装纳米粒的组织分布情况。与DiR溶液剂相比,前药纳米粒在肿瘤组织的荧光强度显着增加。PTX-SeSe-CIT NPs稳定性最好,AUC最高,因此具有最高的肿瘤蓄积。考察了前药自组装纳米粒的体内抗肿瘤效果。硫/硒键桥连的前药自组装纳米粒显示出比Taxol更强的抗肿瘤活性。其中,PTX-SeSe-CIT NPs的抗肿瘤效果最好,其次为PTX-SS-CIT NPs。相比之下,PTX-Se-CIT NPs和PTX-S-CIT NPs由于胶体稳定性稍差,在体循环中过早的释放出母药,因此抗肿瘤效果不如PTX-SeSe-CIT NPs和PTX-SS-CIT NPs。而PTX-C-CIT NPs和PTX-CC-CIT NPs胶体稳定性最差,且在肿瘤部位不能及时释放出紫杉醇,因此抗肿瘤效果最弱。以上结果表明硫/硒/碳键会显着影响自组装纳米粒的稳定性、药物释放、细胞毒性、药动学行为、组织分布和抗肿瘤效果。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
自组装系统论文参考文献
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