导读:本文包含了小檗胺衍生物论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:DLBCL,c-Myc,小分子抑制剂,4-氯苯甲酰小檗胺
小檗胺衍生物论文文献综述
张蕾[1]（2018）在《新型小檗胺衍生物4-氯苯甲酰小檗胺在c-Myc表达阳性弥漫大B细胞淋巴瘤中的抗肿瘤作用及其机制研究》一文中研究指出研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤(DiffuseLargeB cell Lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)中所占比例最高的一种B细胞淋巴瘤。近年来,利妥昔单抗和自体干细胞移植等新治疗措施的应用明显改善了 DLBCL的疗效,但仍有约40%的DLBCL病例进展为复发难治。从临床表现和基因表达谱来看,DLBCL是一组高度异质性肿瘤。近年来研究发现,c-Myc蛋白表达阳性DLCBL病例往往侵袭程度高,易结外浸润,对常规化疗如利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松联合化疗(R-CHOP)反应差,且总体生存率低。由于c-Myc蛋白具有半衰期短、代谢快以及其自身特殊bHLHZ(carboxy-terminal basic-helix-loop-helix-zipper)结构药物不易结合等特点,目前尚无有效的靶向治疗药物,被认为是最引人注目的抗肿瘤靶点之一。小檗胺(Berbamine)是一种天然植物提取结构特殊的双苄基异喹啉类生物碱药物,它作为一种免疫调节剂在国内临床应用多年。前期研究发现Berbamine对急慢性白血病、骨髓瘤、黑色素瘤、肝癌等多种肿瘤均具有抑制作用,但因治疗浓度较高阻碍了其临床应用。为了增进Berbamine的疗效,我们对其结构进行改造,发现4-氯苯甲酰小檗胺(4-chlorobenzoyl berbamine,CBBM)作为一种高效衍生物比原药具有更强的抗肿瘤活性。本课题首先对c-Myc表达阳性DLBCL病例进行临床分析,观察c-Myc表达阳性DLBCL的临床特点、治疗效果及对生存影响;同时,评价CBBM是否对c-Myc表达阳性DLBCL具有抗肿瘤作用并初步探讨其机制,为c-Myc表达阳性DLBCL的靶向性治疗提供新的思路。第一部分 c-Myc表达阳性在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中临床意义研究:116例初发弥漫大B细胞淋巴瘤病例临床分析目的:通过分析c-Myc表达阳性DLBCL的发生率、临床特点、治疗疗效以及对预后的影响,明确以c-Myc作为靶点对DLBCL的价值和意义。方法:回顾性分析2015年-2018年经浙江大学医学院附属XX血液科和浙江大学医学院附属XXX血液科治疗、病史资料完备的116例DLBCL病例,利用免疫组化的方法检测福尔马林固定石蜡包埋标本中c-Myc、BCL2、CD10、BCL6、MUM1、Ki-67的表达情况,分析c-Myc表达阳性与患者年龄、临床分期、国际预后指数评分(International Prognostic Index,IPI)、乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)、GCB/non-GCB亚型、Ki-67增殖指数、中枢神经系统浸润、胃肠道浸润、对治疗反应和总生存(Overall Survival,OS)的关系。结果:1.116例初发DLBCL患者中c-Myc表达阳性比例约占40.52%(47/116),其中c-Myc高表达(>80%)占6.90%(8/116),c-Myc和BCL2双阳性表达比例占34.48%(40/116)。2.与c-Myc表达阴性患者相比,c-Myc表达阳性DLBCL IPI评分较高(年龄大于60岁组)(p=0.033)、Ki-67指数倾向高增殖活性(>80%)(p=0.002)、更易发生中枢神经系统浸润(p =0.003),而六个疗程后的完全缓解率(Complete rsaponse,CR)更低(p =0.028)。3.c-Myc表达阳性DLBCL患者中位生存时间为23个月,c-Myc表达阴性DLBCL患者中位时间未达到(p=0.005);c-Myc、BCL2双阳性表达DLBCL患者中位生存时间为23个月,而其他组中位生存时间未达到(p=0.004)。结论:c-Myc表达阳性DLBCL患者表现为更具侵袭性的临床特点,对治疗的反应更差;c-Myc表达阳性和c-Myc、BCL2双阳性表达是影响DLBCL患者OS的不良预后因素。第二部分CBBM体外抑制c-Myc表达阳性弥漫大B细胞淋巴瘤细胞增殖及其机制研究目的:通过比较Berbamine及其衍生物CBBM对DLBCL细胞增殖活性的抑制作用,观察不同浓度CBBM对DLBCL细胞凋亡诱导和周期阻滞影响,评价CBBM作为一种新的小分子抑制剂在DLBCL中的抗肿瘤潜能;通过观察CBBM对OCI-Ly3细胞c-Myc及其相关蛋白表达、自分泌白介素10(Interleukin 10,IL10)及其下游JAK2/STAT3信号转导通路的影响,明确CBBM抑制c-Myc表达阳性DLBCL细胞可能的分子机制。方法:1.应用MTT方法检测Berbamine及其新型衍生物CBBM对OCI-Ly3、OCI-Ly 10、U2932、SU-DHL 16和Pfeiffer五种DLBCL细胞系的增殖抑制作用;同样方法检测CBBM对两例健康供者外周血干细胞的增殖抑制影响,评价CBBM对正常血细胞的毒性作用。2.应用流式细胞术检测不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞前后凋亡细胞数量的变化和细胞周期分布情况。3.采用Western Blot技术检测不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞前后Caspase 3、Cleaved-Caspase 3、PARP、Cleaved-PARP、LC3B 等凋亡和自噬相关蛋白的表达变化。4.采用Western Blot技术检测不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞前后c-Myc蛋白表达变化;实时定量PCR的方法检测不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞前后c-Myc mRNA水平的变化;观察MG132和/或CBBM共培养对OCI-Ly3细胞c-Myc蛋白水平表达变化来确定CBBM抑制c-Myc蛋白水平可能的机制。5.采用Western Blot技术检测CBBM靶分子CaMKIIγ在五种DLBCL细胞中的表达情况,并在OCI-Ly3细胞中验证CBBM对CaMKIIy和phosphate-CaMKIIy表达的影响。6.采用实时定量 PCR 方法检测 OCI-Ly3、OCI-Lyl0、U2932、SU-DHL16 和Pfeiffer细胞IL10 mRNA水平的表达,酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法检测五种DLBCL细胞自分泌IL10的情况,并观察不同浓度CBBM处理前后对OCI-Ly3细胞mRNA水平和蛋白水平自分泌IL10的影响。7.采用 Western Blot 技术检测 CBBM 对 OCI-Ly3 细胞 IL10 下游 JAK2/STAT3信号转导通路、BCL2蛋白的影响。8.采用Western Blot技术检测外源性重组人IL10刺激后对JAK2/STAT3通路和c-Myc、BCL2的表达影响,并同时观察加入CBBM后的上述分子的表达变化。9.采用Western Blot技术检测不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞前后程序性死亡配体-1(Programmed death-1 ligand,PD-L1)蛋白表达的变化。结果:l.CBBM 对 OCI-Ly3、OCI-Lyl0、U2932、SU-DHL 16 和 Pfeiffer 五种 DLBCL细胞系 24h 的 IC50值分别为 1.39±0.04、2.56±0.04、3.89±0.07、1.82±0.05、3.73±0.06μmol/L,分别是 Berbamine 的 8.78±0.25、9.24±0.33、4.57±0.017、9.64±0.53 和7.01±0.031倍;CBBM10μmol/L高浓度作用下,对外周血干细胞的增殖并无明显抑制作用,存活率分别为87.93±4.70%和93.15±1.50%。CBBM对OCI-Ly3细胞的选择指数为7.20±0.22。2.凋亡分析发现经CBBM处理的OCI-Ly3细胞凋亡细胞数明显增加。而细胞周期分析表明经CBBM处理的OCI-Ly3细胞G0/G1期的细胞明显增加,S期、G2/M期数量明显减少。两种变化均随着药物浓度的升高更显着。3.不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞24h后,与对照组相比,总的Caspase 3、PARP 无明显变化,Cleaved-Caspase 3、Cleaved-PARP、LC-3B 表达量明显增加。4.不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞24h后,与对照组相比,c-Myc mRNA水平和蛋白水平均下降,蛋白下降更明显。4μmol/LCBBM联合MG132组作用OCI-Ly3细胞6 h后c-Myc蛋白水平较CBBM组有一定程度的回升。5.通过分析CBBM对五种细胞的IC50值和CaMKIIγ的表达灰度值相关性发现两者具有显著相关性,R2=0.8269。经CBBM作用后OCI-Ly3细胞phosphate-CaMKIIγ和CaMKIIy蛋白表达明显下降。6.低浓度CBBM作用OCI-Ly3细胞后,与对照组相比,自分泌IL10水平明显下降,其中 48 h 组 1 μmol/L、2 μmol/L CBBM 处理后分别由 66.02 ± 033 pg/mL降至 38.99 ± 0.57 pg/mL、26.67 ± 0.47 pg/mL。7.不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞24h后,与对照组相比,phosphate-JAK2和phosphate-STAT3的表达明显下降,而检测其下游分子BCL2蛋白也发现明显下降。8.外源性重组人IL10可以增强phosphate-STAT3和c-Myc的表达。而CBBM能显着降低IL10引起的phosphate-STAT3、c-Myc、BCL2表达增高。9.不同浓度CBBM处理OCI-Ly3细胞24h后,与对照组相比,c-Myc下游分子PD-L1表达明显下降,CBBM联合MG132组作用OCI-Ly3细胞PD-L1蛋白水平未见上升。结论:1.CBBM和Berbamine对DLBCL细胞均有增殖抑制作用,但CBBM比Berbamine具有更强的抗淋巴瘤活性。同时,CBBM选择性抑制DLBCL细胞的增殖,对外周血干细胞无明显毒性。2.CBBM阻止细胞进入细胞周期,通过激活细胞内凋亡和自噬相关蛋白诱导OCI-Ly3细胞凋亡。3.CBBM在mRNA水平和蛋白水平均可抑制OCI-Ly3细胞c-Myc的表达。其中对c-Myc蛋白水平的抑制更明显。这种抑制是可能通过蛋白酶体途径实现的,对c-Myc稳定因子CaMKIIγ及其磷酸化的抑制也可能是其机制之一。4.CBBM可以抑制OCI-Ly3细胞自分泌IL10的水平,但并不影响IL 10 mRNA的变化。CBBM通过抑制OCI-Ly3细胞自分泌IL10来调控JAK2/STAT3信号转导通路、c-Myc和BCL2的表达。5.CBBM可抑制c-Myc下游分子PD-L1的表达。(本文来源于《浙江大学》期刊2018-05-01）
王巨存,冯亦颖,胡永成,张桂贤,胡人杰[2]（2012）在《小檗胺及其衍生物抗肿瘤作用及机制研究进展》一文中研究指出小檗胺(berbamine,BER)系自清热燥湿、泻火解毒中草药黄芦木(Berberis amurensisRupr.)根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱(分子式C37H40N2O6,相对分子质量608.71,结构式见图1),不溶于水,溶于乙醇等有机溶剂,其盐酸盐微溶于水(小于30g/L),作为升白细胞药已长期应用于临床,不良反应较小。BER具有多种药理作用,如抗炎、免疫调节[1]、增(本文来源于《天津医药》期刊2012年12期）
李伟栩[3]（2010）在《小檗胺衍生物BBD24体内外抗骨肉瘤作用及其机制的研究》一文中研究指出骨肉瘤是儿童及青少年最常见的骨的原发性恶性肿瘤,其发生率为每百万人口中4至5例,各种族间无差异。目前临床治疗骨肉瘤的化疗药物仍以阿霉素(ADM)、顺铂(DDP)、和大剂量的甲氨蝶岭(MTX)为主,其他还有近年来应用的异环磷酰胺(IFO)等。虽然化疗明显改善骨肉瘤患者的预后,并且近年来骨肉瘤的治疗取得了一定进展。但近二十多年来骨肉瘤患者的5年生存率仍徘徊在60%上下。在过去的20年中,新的化疗药层出不穷,如肺癌在新药物的使用下疗效明显改善。但是少有发现抗骨肉瘤的新药。仅Navid F发现联合应用吉西他滨和紫杉萜治疗骨与软组织肉瘤转移患者,有良好的抗肿瘤作用及耐受性。因此,开发新的高效低毒的抗骨肉瘤药物或新的化疗增效药,是目前骨肉瘤治疗中的重要课题。小檗胺(Berbamine)是从小檗属植物的根茎中提取的一种药物。近年来,研究发现小檗胺对肝癌细胞(SMMC7721).宫颈癌细胞(Hela).白血病细胞(K562和HL-60)等都有抑制增殖作用,但是小檗胺对骨肉瘤作用的研究还未见报道。为近一步提高抗肿瘤作用,通过结构修饰化学合成了新型小檗胺衍生物BBD24。因此,本论文以小檗胺衍生物BBD24为切入点,旨在研究小檗胺衍生物BBD24体内外抗骨肉瘤的作用及其机制。MTT实验结果表明,BBD24能显着抑制骨肉瘤细胞系MNNG/HOS和MG63的生长,并且呈剂量依赖性和时间依赖性。进一步研究了BBD24对骨肉瘤细胞增殖抑制的分子机制发现,可以诱导骨肉瘤细胞发生凋亡、坏死和自噬。为了明确小檗胺类化合物在细胞内的分布,我们应用生物素标记的小檗胺和免疫荧光技术对小檗胺在人MNNG/HOS骨肉瘤细胞内的分布进行动态示踪和观察后发现,随着作用时间的延长,小檗胺的分布逐渐向细胞核周边的胞浆集中,并且48小时在细胞核内也可见红色荧光,提示小檗胺有可能进入细胞核内,发挥抗肿瘤活性。进一步对增殖相关的多个信号通路的研究发现,BBD24下调人骨肉瘤MNNG/HOS细胞Wnt/p-catenin信号通路和NF-κB信号通路。对BBD24和临床常用的骨肉瘤化疗药物顺铂联合作用骨肉瘤细胞系MNNG/HOS发现,二者具有协同作用。本实验收集了8例骨肉瘤患者原代标本,通过MTT测定后发现,小檗胺衍生物BBD24可以有效杀伤原代骨肉瘤细胞,且呈现明显的剂量依赖性,IC50基本在1.0-2.0μg／ml。我们同时收集了4例正常人外周血单个核细胞标本,BBD24对正常细胞的毒性实验提示IC50基本在8.0-10.0μg／ml,明显低于骨肉瘤患者原代细胞。小檗胺衍生物BBD24对裸鼠骨肉瘤移植模型的作用实验,以3×106／0.2ml细胞浓度接种于背部肩胛附近皮下,造模成功率为100%,接种24h后开始给药,给药时间及剂量为小檗胺衍生物BBD24 10mg／kg,灌胃,一天两次,连续给药20天。结果显示,BBD24可以显着抑制MNNG/HOS移植瘤,且对BALB/c-nu/nu裸鼠没有任何可见的毒副反应。本研究表明小檗胺衍生物BBD24具有显着地体内外抗骨肉瘤作用,提示其具有一定的临床应用价值和开发前景。(本文来源于《浙江大学》期刊2010-04-01）
梁赟[4]（2010）在《小檗胺和小檗胺衍生物抗骨髓瘤细胞增殖及其机制的研究》一文中研究指出多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种B淋巴细胞的恶性肿瘤,特点是骨髓中浆细胞异常增生并产生单克隆的免疫球蛋白,其发病率占血液系统恶性肿瘤10%,占所有肿瘤死亡率的2%左右。目前骨髓瘤的治疗包括联合化疗,大剂量化疗联合自体干细胞移植以及干扰素,近年来靶向性药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib),沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(lenalidomide)等应用于临床,有效提高了治疗缓解率。但是,骨髓瘤迄今为止仍不可治愈,大部分患者因为对化疗药物耐药或者难以耐受药物的毒副反应而不能维持长期缓解,寻求高效低毒的药物仍是MM研究的重点。小檗胺(Berbamine, BBM)是一种从我国中草药小檗属植物中提取的双苄基异喹啉类生物碱,具有促进造血和调节免疫的功能,目前已广泛应用于肿瘤病人化疗、放疗引起的白细胞减少症的治疗。我们课题组前期的工作已经证实BBM可以明显诱导K562、K562/r、Jurkat、NB4等多种白血病细胞凋亡,而在治疗浓度对正常骨髓细胞的增殖没有明显影响。进一步对K562细胞的研究发现,BBM诱导细胞凋亡的机制涉及到下调K562细胞bcr/abl融合基因和p210蛋白的表达、抑制分子伴侣热休克蛋白90(Hsp90)、下调survivin基因、增加caspase3活性并涉及到多种与细胞增殖分化密切相关的信号通路,这些分子机制的发现提示BBM可能具有更广泛的抗肿瘤谱。同时,小檗胺为一种天然的小分子化合物,其结构式公开,可以对其进行化学结构修饰从而产生系列小檗胺衍生物。本研究首次以人骨髓瘤细胞株为研究对象,探讨小檗胺体外抗骨髓瘤作用及其可能机制,并从小檗胺衍生物中筛选出高效低毒的抗骨髓瘤的先导化合物,进一步从分子水平明确小檗胺衍生物对肿瘤相关信号通路的影响及可能的作用靶位,从而为后续新型抗骨髓瘤药物的研发奠定实验基础。第一部分小檗胺抗骨髓瘤细胞增殖及其机制的研究目的：研究小檗胺对人骨髓瘤细胞株增殖抑制和诱导凋亡的作用并探讨其相关机制。方法：MTT法检测小檗胺单用及联合常规抗骨髓瘤药物(地塞米松,阿霉素,砷剂)对人骨髓瘤细胞株KM3,RPMI8226和U266的增殖抑制作用；Wright-Giemsa染色观察药物作用前后细胞形态学改变；流式细胞术分析细胞周期及凋亡细胞百分比；间接免疫荧法观察BBM干预后p65蛋白改变及亚细胞定位；Western blot检测BBM作用前后p65,IκBα激酶α(IκBαkinase, IKKa), IκBα, p-IκBa, TNFAIP3 (A20), cyclin D1, Bcl-2, BAX, Bcl-XL, Bid及survivin蛋白的表达。结果：BBM可以抑制KM3, RPMI8226和U266细胞的增殖,呈浓度依赖及时间依赖性,48h对叁株细胞的IC50值分别为5.091μg/ml,3.83μg/pml,4.71μg／ml,并且低剂量的BBM与常规化疗药物联合48h后可以增加抗肿瘤效应；流式细胞术检测BBM作用后KM3细胞发生G1／S期阻滞,8μg／ml BBM作用36h后KM3细胞凋亡率从对照组的0.54%升至51.83%,并且光镜下可见凋亡特征性形态学改变；8μg/ml BBM作用KM3细胞24h后能明显下调IKKα,p-IκBα,上调A20,抑制骨髓瘤细胞NF-κB活性,下调核内p65表达,继而下调NF-κB下游cyclinDl, Bcl-XL,Bid及survivin等蛋白的表达。结论：小檗胺对人骨髓瘤细胞株具有增殖抑制和诱导凋亡作用,并能增加骨髓瘤细胞对常规化疗药物的敏感性,抑制NF-κB信号通路的活化可能是其抗骨髓瘤细胞增殖的重要机制之一,小檗胺可能成为一种新型的NF-κB抑制剂,其抗骨髓瘤作用值得进一步研究。第二部分小檗胺衍生物抗骨髓瘤细胞增殖及其机制的研究目的：从系列小檗胺衍生物中筛选出更有效的抗骨髓瘤的化合物并探讨其作用的靶位。方法：采用课题组已合成的小檗胺衍生物中筛选出的BBD9#衍生物和BBD24#衍生物,用MTT方法检测衍生物对人骨髓瘤细胞株的增殖抑制作用以及对常规抗骨髓瘤药物(地塞米松,阿霉素,砷剂)的增敏作用,MTT法检测BBD9#对正常造血细胞的毒性作用；流式细胞术分析细胞周期及凋亡细胞百分比；间接免疫荧法观察BBD9#干预后RPMI8226细胞p65蛋白改变及亚细胞定位；Western blot检测BBD9#作用后NF-κB信号通路及上下游相关蛋白的改变,同样方法检测药物作用后ERK,AKT及JNK等信号分子是否存在活化表达。结果：小檗胺衍生物与小檗胺比较具有更强的抗骨髓瘤细胞增殖活性,从中筛选出9#衍生物和24#衍生物作用RPMI8226细胞48h后比较小檗胺效应增加6倍以上。通过MTT方法检测这2种衍生物对3种骨髓瘤细胞株(KM3, RPMI8226, U266)的增殖抑制率发现48h的IC50值在0.65μg/ml～0.81μg／ml之间。低剂量的BBD9#(0.5μg／ml)可以增加KM3, RPMI8226和U266细胞对常规化疗药物的敏感性,而在相同浓度范围内对正常造血细胞没有明显毒性。流式细胞术分析显示BBD9#可以引起细胞周期G1／S期阻滞,继而诱导凋亡,1μg/ml BBD9#作用KM3, RPMI8226和U266细胞36h后凋亡率分别从0.67%,1.12%,1.08%增至34.60%,47.30%,26.48%。进一步研究BBD9#抗骨髓瘤作用的分子靶点,间接免疫荧光可见到胞核内p65蛋白减少,Western blot检测核内p65蛋白表达减少,NF-κB活化关键的上游激酶IKK和p-IκBα受抑,同时NF-κB下游蛋白cyclin D1和survivin的表达减少。对其它相关信号通路的研究发现,BBD9#作用前后p-ERK和p-AKT蛋白表达没有明显改变,但可活化JNK信号通路,p-JNK表达明显增高且其下游c-Jun蛋白表达增高,联合应用JNK特异性抑制剂SP6000125后,BBD9#对骨髓瘤细胞增殖抑制作用部分受阻。结论：小檗胺衍生物与小檗胺比较具有更强的抗骨髓瘤活性,筛选出9#衍生物和24#抗骨髓瘤活性比较小檗胺效应增加。其抗肿瘤作用可能与抑制NF-κB活性表达和活化JNK信号通路相关,这些研究为后续新型抗骨髓瘤药物的研发奠定实验基础。(本文来源于《浙江大学》期刊2010-04-01）
谢进文[5]（2009）在《吲哚啉-2-酮和小檗胺衍生物的设计、合成及其生物活性研究》一文中研究指出蛋白激酶介导许多信号传导通路从而调节细胞的生长、分化、迁移和凋亡等各个方面。蛋白激酶的过量表达和/或活性调节紊乱等都能引发许多疾病例如恶性肿瘤。酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是最主要的两类蛋白激酶。近年来,酪氨酸蛋白激酶抑制剂应用于临床是肿瘤治疗上取得的令人鼓舞的重要进展之一。酪氨酸蛋白激酶主要分为两大类:受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。3-磷酸肌醇依赖蛋白激酶-1(PDK-1)和蛋白激酶B(PKB)是丝/苏氨酸蛋白激酶,它们在细胞信号传导途径中发挥关键作用。在多种人类肿瘤中发现蛋白激酶(例如EGFR、PDK-1或PKB)过表达或者活性失调。蛋白激酶是良好的抗肿瘤药物作用靶点。本论文第一部分介绍了几类蛋白激酶及其抑制剂。本论文以已知的吲哚啉-2-酮酪氨酸激酶抑制剂SU5416为先导化合物,设计了叁类的吲哚啉-2-酮衍生物。以巯甲基树脂为载体,采用固相合成法,无痕迹(traceless)平行合成了叁取代的吲哚啉-2-酮衍生物并分离得到16个单体化合物;在固相合成吲哚啉-2-酮的基础上,在溶液中平行合成了109个吲哚啉-2-酮衍生物;对所合成的吲哚啉-2-酮衍生物进行了体外抗肿瘤活性测试,结果显示,吲哚啉-2-酮衍生物对所选肿瘤细胞株具有一定的抑制活性。发现3个化合物2.94,2.96和2.171对K562抑制活性强于阳性对照药Sunitinib。所有化合物中,对K562细胞和HepG2细胞抑制活性最强的是2.94,IC_(50)为0.089μM和1.7μM,均强于阳性对照药Sunitinib,而且2.94还显示出较好的选择性,其对A549细胞和PC-3细胞抑制活性较弱;对前列腺癌PC-3细胞抑制活性最强的是2.171,IC_(50)为9.0μM。天然产物的结构修饰与改造一直是药物化学研究的重点和热点之一。小檗胺是从小檗属植物中提取分离得到的双苄基异喹啉型生物碱,近年的研究发现,虚薨范园籽∠赴乇鹗悄鸵┑陌籽∠赴允玖肆己玫囊种苹钚浴１韭畚囊孕￠薨肺奘味韵?在保留其双苄基异喹啉核心结构的基础上,对其游离的酚羟基作了醚化、酯化和磺酸酯化叁类修饰,合成了30个小檗胺衍生物;对合成的小檗胺衍生物进行了耐药白血病细胞株K562-R细胞毒活性测试,发现大部分化合物均显示出良好的体外抗白血病活性,其中有14个化合物的IC_(50)小于1.0μM,化合物3.6,3.8,3.19和3.29具有较好的抑制活性,对K562-R细胞的IC_(50)分别为0.36μM,0.40μM,0.40μM和0.46μM;流式细胞术检测发现,衍生物3.16可以有效的诱导K562-R白血病细胞凋亡,并且能够抑制处于静止期(G0/G1)的白血病细胞,显示其可能具有杀死白血病干细胞的能力;测试了小檗胺衍生物对NF-κB的抑制活性,结果显示,化合物3.14,3.15,3.16和3.17可以显着的降低白血病细胞核内NF-κB p65的水平,NF-κB p65对于白血病干细胞的存活发挥重要作用。(本文来源于《浙江大学》期刊2009-06-01）
代晓华,刘荣,周圆,杨铭,范冬梅[6]（2009）在《小檗胺衍生物EBB抑制人乳腺癌细胞MCF-7生长及其相关机制的研究》一文中研究指出目的探讨小檗胺衍生物EBB对人乳腺癌MCF-7细胞的增殖抑制作用及其相关作用机制。方法采用四唑盐(MTT)比色法检测EBB对MCF-7细胞的生长抑制作用,用流式细胞仪检测EBB对MCF-7细胞周期的影响,用激光扫描共聚焦显微镜和荧光标记技术检测EBB作用后MCF-7细胞微丝、微管、线粒体、内质网等亚细胞结构的变化。结果EBB对MCF-7的IC_(50)为13±3.7μmol/L;EBB作用后,S期MCF-7细胞显着增加(P<0.05);EBB作用使MCF-7细胞出现微管解聚,微丝重排,线粒体破裂,细胞核单侧的内质网肿胀,且随着EBB浓度的提高明显加重。结论实验表明,EBB将MCF-7细胞阻断在S期,影响细胞骨架、线粒体和内质网的结构和功能,抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡,并呈剂量依赖性正相关。(本文来源于《2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集》期刊2009-04-09）
张金红,许乃寒,徐畅,陈家童,刘惠君[7]（2001）在《小檗胺衍生物(EBB)体外抑制肺癌细胞增殖机制的初探》一文中研究指出本文研究并发现了新型半天然钙调素(CaM)拮抗剂——O-4-乙氧基丁基小檗胺(O-4-ethoxy-butyl-berbamine,EBB),具有选择性抑制肺巨细胞癌(PG)的增殖和降低细胞内CaM水平的能力,对人胚肺细胞(HEL)的增殖和细胞内CaM的水平影响较小。同时观察到EBB引起肿瘤细胞内CaM水平降低的原因,是对CaM基因的转录产物(mRNA)和翻译产物(CaM)两方面作用的结果。此外,EBB还能部分降低PG细胞内原癌基因和突变的抑癌基因转录产物mRNA的水平。EBB抑制肿瘤细胞增殖的机制,除了对CaM基因的表达水平和CaM活性调控外,可能还直接或间接地影响了相关的原癌基因和突变的抑癌基因的表达。(本文来源于《细胞生物学杂志》期刊2001年04期）
张金红,毛启龙,许乃寒,陈家童[8]（1998）在《小檗胺衍生物(EBB)体内抗肿瘤作用初探》一文中研究指出以荷S180瘤小鼠为模型，初步探讨了EBB抗肿瘤的作用及其特点。实验结果发现，EBB具有明显的抗体内移植瘤作用，其特点是单独使用EBB具有与抗肿瘤药环磷酰胺和丝裂霉素相同水平的抑制效果和延长存活期的作用；而EBB分别与这两种药联合使用时，能使抑瘤能力有所增强并能提高生存质量。此外，EBB无论是单独使用还是与抗癌药联合使用，都能逆转由于荷瘤造成的胸腺指数下降的现象；EBB与抗癌药联合使用也能使肿指数恢复基本正常；说明EBB在抑制体内肿瘤生长的同时，还能提高机体的免疫能力。提示EBB是一种有前途的抗肿瘤化合物。(本文来源于《中草药》期刊1998年04期）
张金红,段江燕,耿朝晖,陈家童,黄建英[9]（1997）在《小檗胺及其衍生物对恶性黑色素瘤细胞增殖的影响》一文中研究指出观察小檗胺及其衍生物（B2、B4、BB、EBB）对培养的恶性黑色素瘤细胞（BowesCell）增殖都有明显的抑制作用，其抑制增殖的IC50值分别为小檗胺（Bo）9．5μmol、B2：3．34μmol、B4：3.04μmol、BB：4．5μmol、EBB：1．5μmol。对3H-TdR掺入和单细胞集落形成（克隆）以及脱氢酶活性同样有明显的抑制作用，其作用特点是经化学修饰后的小梁胺的作用比母体小檗胺强；而4种衍生物中，EBB的抑制效果最强。(本文来源于《中草药》期刊1997年08期）
张金红,耿朝晖,段江燕,陈家童,贺宏[10]（1997）在《钙调蛋白拮抗剂——小檗胺及其衍生物对正常牛胚肾细胞毒性的影响》一文中研究指出本文研究了4种小檗胺类化合物对正常牛胚肾细胞(MDBK)生长增殖和细胞内钙调蛋白(CaM)水平的影响。结果发现,小檗胺及其衍生物对MDBK细胞的增殖都有抑制作用,但小檗胺的影响大于衍生物,而衍生物中,结构略复杂的EBB对MDBK细胞影响最小。实验结果还发现四种化合物均能不同程度地降低MDBK细胞内CaM的水平。(本文来源于《细胞生物学杂志》期刊1997年02期）
小檗胺衍生物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
小檗胺(berbamine,BER)系自清热燥湿、泻火解毒中草药黄芦木(Berberis amurensisRupr.)根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱(分子式C37H40N2O6,相对分子质量608.71,结构式见图1),不溶于水,溶于乙醇等有机溶剂,其盐酸盐微溶于水(小于30g/L),作为升白细胞药已长期应用于临床,不良反应较小。BER具有多种药理作用,如抗炎、免疫调节[1]、增
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
小檗胺衍生物论文参考文献
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[3].李伟栩.小檗胺衍生物BBD24体内外抗骨肉瘤作用及其机制的研究[D].浙江大学.2010
[4].梁赟.小檗胺和小檗胺衍生物抗骨髓瘤细胞增殖及其机制的研究[D].浙江大学.2010
[5].谢进文.吲哚啉-2-酮和小檗胺衍生物的设计、合成及其生物活性研究[D].浙江大学.2009
[6].代晓华,刘荣,周圆,杨铭,范冬梅.小檗胺衍生物EBB抑制人乳腺癌细胞MCF-7生长及其相关机制的研究[C].2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集.2009
[7].张金红,许乃寒,徐畅,陈家童,刘惠君.小檗胺衍生物(EBB)体外抑制肺癌细胞增殖机制的初探[J].细胞生物学杂志.2001
[8].张金红,毛启龙,许乃寒,陈家童.小檗胺衍生物(EBB)体内抗肿瘤作用初探[J].中草药.1998
[9].张金红,段江燕,耿朝晖,陈家童,黄建英.小檗胺及其衍生物对恶性黑色素瘤细胞增殖的影响[J].中草药.1997
[10].张金红,耿朝晖,段江燕,陈家童,贺宏.钙调蛋白拮抗剂——小檗胺及其衍生物对正常牛胚肾细胞毒性的影响[J].细胞生物学杂志.1997