王群李涛
（山东肥矿集团陶阳矿医院271624）
【摘要】持续胰岛素皮下输注（CSII）是胰岛素强化治疗的一种方法，近年来的研究发现，新诊断的及处于高血糖急性期的2型糖尿病患者短期应用CSII治疗后，可迅速取得良好的血糖控制，胰岛β细胞功能在治疗后获得显著改善，甚至可以恢复典型的胰岛素第一时相分泌尖峰，并在停止CSII治疗后，可获得长时间的血糖缓解。为更好的使用胰岛素治疗糖尿病提供了新的方式。
【关键词】持续胰岛素皮下输注新诊断2型糖尿病
【中图分类号】R587.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）03-0374-02
2型糖尿病（T2DM）发病和病情进展的主要原因是胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗，而高血糖、高血脂的糖脂毒性则是引起胰岛β细胞功能进行性下降、胰岛素抵抗加重的主要因素，理想的血糖控制是改善糖尿病病情的关键[1]。
1持续胰岛素皮下输注治疗方式的提出
国际卫生组织于1993年6月公布的北美“糖尿病控制与并发症试验（DCCT）”的临床研究报告中首次提出持续胰岛素皮下输注（CSII）。即利用胰岛素泵，模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素。其输注方式主要分为两部分：基础输注率，可以控制两餐间和夜间血糖的基础胰岛素输注量；餐前负荷量，控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量。近年来的研究普遍将CSII的强化治疗时间定在2-3周。CSII作为T2DM患者胰岛素强化治疗的一种新手段，特别适用于新诊断的及处于高血糖急性期的2型糖尿病患者，尤其对清晨高血糖（包括黎明现象和低血糖后反应性高血糖）是一种理想的治疗措施。是目前糖尿病胰岛素强化治疗的主要手段。2003年ADA年会明确提出，采用强化治疗严格控制血糖对初诊T2DM治疗有长期意义。
2CSII临床疗效
2.1在新诊断中青年T2DM患者中的应用尽管胰岛素是控制血糖最有效的药物，但部分患者经皮下3-4次/d注射胰岛素治疗，仍不能迅速获良好的血糖控制水平。国内外的多项研究已经表明，CSII治疗不仅可迅速获良好的血糖控制水平，并且在停止CSII治疗后仍可获得较长时间的血糖缓解。Ikova等[2]的研究发现，新诊断的T2DM患者经CSII治疗2周血糖达到了正常水平，并重新建立了对进餐后的反应性，血糖可长时间不需任何药物治疗而血糖仍维持于正常水平，并据此提出胰岛β细胞休息和修复假说。李延兵等[3]的研究表明，在平均年龄49±12岁的36例新诊断的T2DM患者中进行2周的CSII治疗，快速控制了血糖水平，其中35例患者的空腹、餐后2小时血糖分别于治疗后（2.7±1.9）d、（8.5±3.5）d达到良好控制，胰岛β细胞功能在治疗后获得显著改善，更有部分患者可以见到典型的胰岛素第一时相分泌尖峰，胰岛素、C-肽曲线下面积和由Homa模型计算的Homaβ值均较治疗前明显提高。陈明卫等[4]在平均年龄46±6岁的42例新诊断的T2DM患者CSII治疗10-14天后随访观察1年，16例患者仅靠饮食控制和运动将空腹血糖控制在＜7mmol/L、餐后2小时血糖＜10mmol/L的目标值内。Edmond等[5]的研究表明，16例年龄在36-64岁之间的新诊断T2DM患者，经过2-3周的CSII治疗可取得长期血糖缓解。
2.2CSII在老年T2DM中的应用老年T2DM患者是需要胰岛素治疗的主要群体[6]，近年来应用CSII治疗老年人2型糖尿病的研究受到广泛的关注。刘福平等[7]将CSII治疗用于急需良好血糖控制以及黎明血糖难以控制的老年T2DM患者，可迅速、有效、安全的降低空腹及餐后血糖水平，胰岛素用量只与微量血糖水平以及睡前血糖有线性回归关系，并且CSII胰岛素用量比MSII少约15%。由于老年患者在诊断初即伴随多种并发症或存在多种合并症，对低血糖反应性较差，血糖波动幅度较大，因此，目前较少有关于新诊断老年T2DMCSII治疗的数据。
3CSII治疗的作用机制
3.1对胰岛β细胞功能的影响
对葡萄糖反应的敏感性是胰岛β细胞维持正常血糖的前提，而持续高血糖可直接损伤胰岛β细胞,加重胰岛素抵抗，即所谓葡糖糖毒性。而糖代谢失调的情况下往往伴有脂代谢的紊乱，即脂毒性。长期的糖脂毒性会导致β细胞凋亡率显著增多，最终使整体的胰岛细胞数量下降。因此，及早消除糖、脂毒性能为胰岛细胞再生提供一个良好的内环境，尽快使患者的空腹及餐后血糖达到良好控制，以减少高血糖对胰岛β细胞的毒性作用，最大限度地恢复β细胞的功能，改善胰岛素抵抗，可能是初诊T2DM患者经CSII治疗后能得到长期血糖缓解的主要因素之一[8]。李延兵等[3]研究发现部分患者在CSII治疗后可以见到典型的胰岛素第一时相分泌尖峰，胰岛素、C-肽曲线下面积和由Homa模型计算的Homaβ值均较治疗前明显提高。
3.2对静息能量消耗的影响
长期胰岛素治疗常伴体重的增加，有研究认为与胰岛素治疗引起静息能量消耗降低有关。而黄镇河等[9]的研究认为，静息能量消耗增高是糖尿病患者各种代谢紊乱的一部分，CSII治疗通过抑制糖异生、减少肝糖输出在降糖的同时降低了糖尿病患者的静息能量消耗。刘汉成等[10]对胃癌根治术后应激性高血糖应用胰岛素微量泵强化治疗，可明显降低静息能量消耗，减少蛋白质消耗和降低胰岛素抵抗的作用。Meta分析[11]发现，重症胰腺炎患者胰岛素强化治疗后可较早的缓解患者病情，并明显缩短了住院时间，且没有严重不良反应。
3.3对肠促胰素水平的影响
主要包括小肠黏膜上皮L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及十二指肠和空肠近端的上皮K细胞分泌的葡萄糖依赖性胰岛素肽（GIP）。GLP-1具有多重生理作用：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，促进胰岛素的生物合成；减少胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞的复制及再生抑制食欲，增加饱腹感，减少食物摄食，延缓胃排空和肠道蠕动，减少食物摄入，降低收缩压，改善内皮功能，减少心血管危险因素。研究发现[12]，空腹血糖调节受损（IFG）、IGT、新诊断T2DM患者空腹及餐后2小时GLP-1的分泌水平及糖负荷后GLP-1刺激胰岛素的分泌反应均已显著降低。熊静等[13]研究发现，新诊断T2DM给予14天的CSII治疗，GLP-1水平及糖负荷后GLP-1刺激胰岛素的分泌能力均得到明显改善，胰高血糖素水平明显降低。这或许是CSII治疗后能得到长期血糖缓解的另一重要原因。
3.4对心肌细胞凋亡的影响
胰岛素强化治疗能够显著改善危重患者重要器官功能，明显降低多器官功能障碍综合症的发病率和死亡率。心脏在缺血、缺氧时，胰岛素具有显著的保护心肌细胞的作用。吕根法等[14]的研究发现，胰岛素强化治疗可通过调节caspase-3、Bax和Bcl-23中细胞凋亡相关基因的表达，对重度烫伤后大鼠心肌细胞发挥抗凋亡作用。
3.5对氧化应激的影响
高糖毒性引起的氧化应激反应是T2DM及其慢性并发症的共同作用因素。氧化应激可促进胰岛β细胞损伤、胰岛素抵抗及血管内皮损伤的发生发展。黄海等[15]的研究发现，新诊断T2DM经CSII治疗10-14天，血浆超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平明显升高，丙二醛水平明显降低，前两者具有清除氧自由基、保护细胞膜的作用。
3.6对炎症反应的影响
炎症反应与胰岛β细胞功能损伤及胰岛素抵抗密切相关，是T2DM微血管及神经病变的重要危险因素。黄镇河等[9]的研究认为，CSII治疗降低T2DM静息能量消耗与炎症反应明显改善有关。Zhao等[16]的研究发现，胰岛素强化治疗能拮抗创伤后内皮细胞损伤，迅速减轻炎症反应，明显改善创伤患者预后。
3.7对内脏脂肪的影响
Son等[17]的研究认为，CSII治疗可通过促进内脏脂肪向皮下脂肪转换、增加骨骼肌肉质量指数来改善新诊断T2DM患者胰岛β细胞功能。
4CSII治疗糖代谢紊乱的预测因素
CSII治疗并没有立即改善所有新诊断T2DM的血糖控制，即使在治疗后取得长时间血糖缓解的患者当中，其缓解时间也是长短不一。李延兵等[18]研究认为，更严重的高血糖和胰岛β细胞功能低下可能是新诊断T2DM短期CSII治疗血糖控制欠佳的主要原因。说明T2DM诊断、及诊断后开始CSII治疗的时间越早，获得血糖缓解的持续时间也越长。逐步Logistic回归分析显示[19]，CSII治疗后1个月内1,5脱水山梨醇水平的改善是能否取得血糖长期缓解的独立预测因素。多因素Logistic回归分析显示[20]，CSII治疗后空腹血糖水平是新诊断T2DM未取得12个月的血糖缓解的独立预测因素。与治疗后空腹血糖＜6.1mmol/L患者相比，6.1mmol/L≤空腹血糖≤7mmol/L的患者高血糖复发的可能性增加了60%，而大于7mmol/L时则增加了169%。
5CSII的不足
CSII治疗在T2DM中目前还仅限于在新诊断的患者有良好的疗效，特别是在胰岛β细胞的功能方面，对于病史较长者只是单纯对血糖的控制较好，而是否对胰岛β细胞的功能有无影响，还没有确切的证据。并且CSII治疗患者需佩戴胰岛素泵，需要专业的人员在医院中进行调整和检测，对使用者也有一定的要求，极大限制了它的推广和使用。另外，CSII治疗的花费也较高，对使用者的活动也有一定的限制。即使在新诊断的T2DM者中，尚缺乏足够的证据以及它是如何影响胰岛β细胞功能，也有研究认为胰岛素治疗会有长期的副作用，如对乳腺癌发病率的影响。
6结论和展望
总之，胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个最主要因素，长时间的高血糖进一步促进这两个因素的发展。CSII治疗能明显缩短高血糖的控制时间，更快地清除高血糖的毒性，更能将血糖维持在接近正常的水平。综上所述，CSII治疗会有较高的病情缓解率，从而说明尽早强化降糖治疗，逆转高血糖对β细胞的毒性作用，可最大限度地恢复β细胞的功能，改善胰岛素抵抗，从而达到远期控制糖尿病的目的。目前的研究理论以及胰岛素泵的一些局限性限制了CSII治疗的大规模推广使用，但是CSII治疗已经显示出了对T2DM治疗的明显优越性，需要我们进一步的深入研究。
参考文献
[1].PurrelloF,RabuazzaAM.Metabolicfactorsthataffectbetacellfunctionandsurvival[J].JDiabetesNutrMetab,2000,13:84-91.
[2].IlkovaH,GlaserB,TunckaleA,etal.Inductionoflongtermglycemiccontrolinnewlydiagnosedtype2diabeticpatientsbytransientintensiveinsulintreatment.DiabetesCare,1997,20:1353-1356.
[3].李延兵，翁建平，许雯等，短期持续胰岛素输注治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响[J].中国糖尿病杂志，2003，11：10-15.
[4].陈明卫，贾敬华，潘天荣等，初诊2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗的临床观察[J].中国糖尿病杂志，2010，18(2)：118-120.
[5].RyanEA,ImesS,WallaceC.Short-TermIntensiveInsulinTherapyinNewlyDiagnosedType2Diabetes[J].DiabetesCare.2004;27(5):1028-1032.
[6].李维辛，严祥，老年2型糖尿病和胰岛素泵[J].中国老年学杂志，2004，5(24)：470-471.
[7].刘福平，徐保真，武晋晓等，用胰岛素泵控制老年人2型糖尿病血糖水平的观察[J].中华老年医学杂志，2001，20(5)：334-336.
[8].RyanEA,ImesS,WallaceC.Short—termintensiveinsulintherapyinnewlydiagnosedtype2diabetes[J].DiabetesCare,2004;27:1028—1032.
[9].黄镇河，吕术昕，黎丽萍等，胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者静息能量消耗的影响[J].中国糖尿病杂志，2011，19(3)：207-209.
[10].刘汉成，周岩冰，陈栋等，胰岛素强化治疗对胃癌根治术患者静息能量代谢的影响[J].中华外科杂志，2011，49(9)：789-794.
[11].LiJ,ChenTR,GongHL,etal.Intensiveinsulintherapyinsevereacutepancreatitis:ameta-analysisandsystematicreview[J].WestIndianMedJ.2012,61(6):574-579.
[12].ZhangFang,TangXialian,CaoHongyi,etal.ImpairedSecretionofTotalGlucagon-likePeptide-1inPeoplewithImpairedFastingGlucoseCombinedImpairedGlucoseTolerance[J].IntJMedSci,2012,9(7):574-581.
[13].熊静，莫朝晖，谢艳红等，新诊断的2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后肠促胰岛素的变化[J].中国糖尿病杂志，2012，20(2)：120-123.
[14].吕根法，石宏伟，樊磊等，胰岛素强化治疗拮抗烫伤大鼠心肌细胞凋亡的机制研究[J].中国危重病急救医学，2011，23(12)：714-717.
[15].黄海，祝开思，王平等，新诊断的2型糖尿病患者胰岛素强化治疗前后氧化应激水平的变化[J].中国糖尿病杂志，2011，19(5)：338-339.
[16].ZhaoXiaodong,QinYuhong,MaJunXxun,etal.Influenceofintensiveinsulintherapyonvascularendothelialgrowthfactorinpatientswithseveretrauma.JHuazhongUnivSciTechnologMedSci.2013,33(1):107-110.
[17].SonJW,JeongHK,LeeSS,etal.Theefectofearlyintensiveinsulintherapyonbodyfatdistributionandβ-CellFunctioninNewlyDiagnosedType2Diabetes[J].EndocrRes.2013Jan3.[Epubaheadofprint].
[18].李延兵，朱慧丽，姚斌等，短期持续皮下胰岛素输注治疗对初诊2型糖尿病疗效的影响因素分析[J].中华医学杂志，2005，85(9)：602-605.
[19].LiuLiehua,WanXuesi,LiuJuan,etal.Increased1,5-anhydroglucitolpredictsglycemicremissioninpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetestreatedwithshort-termintensiveinsulintherapy[J].DiabetesTechnolTher.2012,14(9):756-761.
[20].LiuJianbing,LiuJuan,FangDonghong,etal.Fastingplasmaglucoseafterintensivetherapypredictedlong-termglycemiccontrolinnewlydiagnosedtype2diabeticpatients[J].EndocrJ.2013Feb20.[Epubaheadofprint].