导读:本文包含了药物输送体系论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:药物输送,聚合物前药,乏氧,肿瘤微环境
药物输送体系论文文献综述
郭东波[1]（2018）在《基于肿瘤乏氧微环境的纳米药物输送体系的构建及其应用》一文中研究指出随着全球人类社会的老龄化及生态坏境的恶化,恶性肿瘤的发病率、死亡率都呈现逐年上升趋势。由于恶性肿瘤具有特殊的微环境,包括乏氧、高的渗透压和致密的细胞外基质等,因此导致其难以被治愈。传统的治疗方式包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、光学治疗和免疫治疗,其中化学治疗与光学治疗(包括光动力治疗和光热治疗等)是近年来研究最广泛的治疗方法。然而,传统的化疗药物对肿瘤选择性低,导致药物具有较高的毒副作用,严重限制着其在临床上的应用。此外,人们发现实体瘤中乏氧区域会诱导肿瘤对化疗药物产生耐药性,进一步降低化疗的效果。相比化学治疗,光学治疗具有更低的侵袭性、更小的创口、无累积毒性和可重复利用等特点,成为辅助手术治疗晚期肿瘤的重要手段。但是,传统光敏剂由于在治疗过程中需要消耗氧气,导致其在肿瘤乏氧区域的治疗效果不佳,并且会使乏氧环境恶化,诱导肿瘤的复发、转移、侵袭。除此之外,肿瘤外部致密的细胞外基质和高的渗透压也会阻碍小分子药物进入肿瘤乏氧区域,降低整体治疗效果。因此,本论文围绕着化学治疗与光学治疗中遇到的“乏氧耐药性、输送效率低和单一治疗方式局限性”等问题,合理设计了一系列纳米药物输送体系,利用化学治疗与光学治疗之间的协同效应,提高系统抗肿瘤活性。具体包括以下四个工作:1.两亲性小分子输送体系:光动力治疗诱导乏氧激活药物用于肿瘤协同治疗肿瘤乏氧环境会导致光动力治疗的失效,通常的做法是将氧气输送到乏氧部位,提高肿瘤内部氧分压,从而逆转乏氧对光动力治疗的抗性。然而,输送氧气策略并不能完全逆转乏氧的微环境。与氧气输送方法相反,本章巧妙利用了传统光动力治疗耗氧的特征,大大增强生物还原性药物替拉扎明(TPZ)的毒性。同时诱导的乏氧环境又会导致血管新生,有利于纳米药物靶向到肿瘤。基于此,我们设计了一种两亲性小分子药物输送体系(TPC-GX1),该体系通过酰胺化反应将疏水的光敏剂(TPC)与亲水的靶向多肽(GX1)缀合而成,在水溶液中可以自组装成纳米粒子,从而装载生物还原性药物替拉扎明。这种小分子药物输送体系具有新生血管靶向、单线态氧(~1O_2)生成和药物可控释放等优点,达到化疗-光动力的协同治疗。体内实验证实光动力治疗诱导的乏氧可以促进血管生成,不仅有利于更多的纳米粒子富集到肿瘤部位,而且激活替拉扎明的毒性,从而实现对乳腺癌肿瘤高效的治疗。该项研究工作提供了一种放大器的思路,合理利用光动力治疗耗氧这一“副作用”,诱导肿瘤微环境的改变,为光动力治疗与化疗协同效应开辟了一种新的研究思路。2.Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶诱导乏氧响应的协同肿瘤治疗除了传统的光动力治疗过程中会消耗氧气之外,目前临床上广泛使用的铂类药物在参与细胞的氧化应激过程中,会激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX),消耗氧气,产生活性氧。基于上一章工作,我们更换了消耗氧气的手段,设计了一种Pt(Ⅳ)聚合物药物输送体系。该Pt(Ⅳ)聚合物通过Pt(Ⅳ)单体(PPM)与具有长循环功能的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)单体原位聚合成纳米凝胶,用于装载生物还原性药物替拉扎明(TPZ)。Pt(Ⅳ)聚合物前药可以诱导NOX高表达,消耗肿瘤细胞中的氧气,激活替拉扎明的毒性,同时产生活性氧,并且与释放的铂类药物协同化疗提高肿瘤的治疗效果。实验结果显示该纳米粒子具有长循环、高效的肿瘤富集、系统毒性低等优点,对于非小细胞肺癌A549细胞的移植瘤抑制效果显着优于两种单药的混合。本工作通过利用化疗药物调控肿瘤细胞微环境,提高TPZ的治疗效果,从而实现化疗药与化疗药之间的协同化疗作用,显着增强体系的肿瘤治疗效果。3.一种“二合一”Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶的光动力治疗-化疗协同肿瘤治疗尽管利用光动力治疗或者化疗消耗氧气的特性与生物还原性药物联用取得了重要进展,然而该协同治疗依然存在几个主要问题。第一,实体肿瘤具有乏氧微环境,该区域氧气含量低导致传统的光动力治疗和化疗效果不佳;第二,消耗氧气的同时,恶化乏氧微环境,诱导血管新生,容易导致肿瘤复发、侵袭和转移;第叁,大多数的生物还原性药物需要通过物理包覆的方式装载,输送过程中的药物渗漏导致系统毒性增加等问题。因此,基于上章合成的Pt(Ⅳ)单体和Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶,我们发现了它们在光照下可降解释放顺铂等Pt(II)化合物并产生活性氧,可用于“二合一”的光动力治疗与化疗的联合治疗。该体系所产生的活性氧不需要消耗周围的氧气,不仅克服了乏氧肿瘤对传统光动力治疗的抗性,而且可以下调多药耐药蛋白(MRP1)表达,抑制了药物外排,逆转顺铂的多药耐药性。体内实验结果表明“二合一”的Pt(Ⅳ)聚合物前药纳米凝胶相比顺铂和Pt(Ⅳ)单体,具有更低的系统毒性和更长的循环时间,对非小细胞肺癌肿瘤及顺铂耐药肿瘤均具有良好的疗效,并且对于原位黑色素瘤具有良好的抑制效果。4.一种金棒-聚合物纳米凝胶用于肿瘤的化疗-光热协同肿瘤治疗肿瘤乏氧区域难以根治的原因除了本身的耐药性以外,还包括肿瘤致密的细胞外基质以及界面间的高渗透压,从而降低了药物在乏氧区域内的累积量。提高药物进入肿瘤内部乏氧区域的效率,有助于克服肿瘤的乏氧耐药性。金纳米棒由于其表面的等离子体效应和光热效应,可舒张血管并提高血流速度,被广泛应用于生物医药领域。因此,基于第叁章合成的Pt(Ⅳ)单体,我们结合金纳米棒的光热效应与Pt(Ⅳ)单体的可聚合性,成功设计合成了一种金棒-聚合物纳米凝胶(GNR@polydrug)输送体系。通过Pt(Ⅳ)单体和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)单体共聚合,金纳米棒表面原位修饰一层聚合物。修饰后的金棒-聚合物纳米凝胶不仅降低金纳米棒的系统毒性,并且提高了循环时间。此外,利用金纳米棒产生的光热效应,近红外光照后显着提高纳米凝胶在肿瘤的富集,导致更多的金棒-聚合物纳米凝胶进入肿瘤内部。同时,肿瘤细胞中还原性的微环境有助于表面聚合物纳米凝胶降解释放活性二价铂,与光热疗协同治疗肿瘤。(本文来源于《上海交通大学》期刊2018-06-01）
赵娜[2]（2018）在《近红外光学探针及MMP酶响应型药物输送体系在肿瘤治疗中的研究》一文中研究指出传统临床上的癌症诊断和治疗过程间隔时间较长,容易错过最佳治疗时机,其中化疗手段需要反复大剂量给药来达到治疗肿瘤的目的,在此过程中会引发肿瘤细胞的多药耐药性。联合光学影像探针和化疗药物对恶性肿瘤化疗过程的病理学变化进行直观成像,示踪药物分布,调控给药剂量,是提高治疗效果的一种有效途径。但是化疗药物的选择性差,在引起癌细胞凋亡的同时也会不可避免地损伤人体正常细胞,因此,构建肿瘤响应型药物输送体系,对肿瘤进行特异性监测和治疗,已经引起了肿瘤研究领域的广泛关注。针对这一研究趋势,本论文将化疗药物吉西他滨与水溶性近红外染料CyINC偶联构建近红外光学探针CyINC-GEM,同时引入MMP-2酶响应型多肽构建肿瘤靶向型药物输送体系GPLGIAGQ-GEM,并探究了两者在生物治疗方面的应用:利用一步法合成了叁种单羧基功能化近红外花菁染料CyINC、CyBIC和CyQUC。利用~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定染料结构。检测其光谱特性,结果表明:叁种染料的最大吸收峰和荧光发射峰都位于近红外区,其中CyBIC和CyQUC在培养基中具有较高的荧光量子产率。将染料应用于激光扫描共聚焦显微镜成像和流式细胞术实验,结果表明:叁种染料背景干扰较小,其中CyBIC和CyQUC具有良好的膜通透性和较高的荧光强度,可对细胞进行荧光标记,在活体成像方面具有较大潜力,CyINC的膜通透性较差,适用于监测细胞凋亡;利用一步法设计合成了一种近红外光学探针CyINC-GEM,利用HRMS鉴定探针结构并检测了光谱特性。通过激光扫描共聚焦显微镜成像、流式细胞术实验、高内涵毒性分析及胃癌肿瘤模型裸鼠在体实验探究其在肿瘤治疗中的作用,结果表明:CyINC-GEM能够诱导并监测细胞凋亡,联合诊断和治疗,在发现肿瘤的第一时间进行治疗,同时可以示踪药物分布,调控给药剂量;构建MMP-2响应型多肽药物输送体系GPLGIAGQ-GEM,利用HRMS和HPLC对其结构和产率进行分析。Western blot免疫印迹实验结果表明MMP-2在4T1细胞中表达量相对较高,在MCF7细胞中只有极少量表达。通过CCK-8细胞毒性实验和MMP-2高表达的4T1乳腺癌模型裸鼠在体实验,证明了GPLGIAGQ-GEM可以特异性抑制4T1细胞增殖,且毒副作用低。为了示踪GPLGIAGQ-GEM的治疗过程,将其与染料CyINC通过氨基羧基之间的缩合反应偶联,合成了近红外探针CyINC-GPLGIAGQ-GEM。通过激光扫描共聚焦显微镜成像表明,CyINC-GPLGIAGQ-GEM对4T1细胞的产生增殖抑制作用的同时可以检测到明亮的荧光,利用光学成像的方法证明了GPLGIAGQ-GEM对MMP-2的特异性响应治疗的作用。(本文来源于《西安电子科技大学》期刊2018-06-01）
马媛[3]（2018）在《组分精准的纳米药物输送体系的构建及其性能研究》一文中研究指出伴随着纳米技术的蓬勃发展,纳米药物逐渐成为疾病治疗中的一种重要剂型,受到广泛的关注。经过几十年的努力,科研人员制备了胶束、囊泡、凝胶、无机纳米粒子、蛋白质纳米粒子以及DNA纳米粒子等众多纳米药物,在药物递送、基因转染等相关领域得到了广泛应用。尤其是在肿瘤治疗中,纳米药物的应用最为广泛。但大多数报道的肿瘤治疗纳米药物存在批次间质量难以控制的问题,因而限制了这些纳米药物的临床转化。如何构建组成精准的纳米药物是药物在临床转化过程中遇到的一个难题。本论文受到药-药缀合物纳米药物及核酸合成方法的启发,成功制备了一系列组成精准的纳米药物,并评估了这类纳米药物的体内外抗肿瘤效果。本论文工作分为叁部分,具体研究内容和结论概况如下:1.组分精准的靶向性纳米药物输送体系的构建及其性能研究靶向药物输送是癌症治疗中广泛使用的一种药物输送方式,但常用的靶向递送纳米载体存在批次间制备差异、质量难以控制以及载体长期使用带来的潜在毒副作用等问题。因此,很有必要发展一种无载体的纳米药物递送系统。我们将小分子抗肿瘤药物特有的细胞毒性、靶向分子的优异靶向性以及纳米药物的长循环特性结合起来,制备了一种仅由靶向分子和抗肿瘤药物组成的新型靶向性自输送小分子纳米药物。为了验证这样的想法,我们将靶向分子乳糖酸和抗肿瘤药物阿霉素通过pH响应性的酰腙键缀合形成两亲性乳糖酸-阿霉素缀合物,该缀合物可在水溶液中自组装形成组分精准的靶向性纳米药物。我们进一步通过体内外实验考察了乳糖酸-阿霉素缀合物纳米药物的抗肿瘤活性、治疗过程中的毒副作用,结果显示,乳糖酸-阿霉素缀合物纳米药物具有优异的治疗效果、较低的毒副作用。2.组分精准的可示踪纳米药物输送体系的构建及其性能研究为了推进纳米药物递送系统在肿瘤治疗中的应用,纳米药物不仅需要有优异的靶向性,也需要优异的生物安全性。然而目前大部分纳米药物会长时间停留在体内,从而引起毒副作用,严重限制其临床转化。与纳米药物经肝脏缓慢代谢不同的是,小分子药物能很快经肾脏清除,这可有效减少药物引起的毒性。受此启发,我们制备了一种由磁共振造影剂和化疗药物缀合而成的小分子纳米药物。该纳米药物兼具磁共振成像和化疗的能力,因此我们通过磁共振成像考察了它在体内的代谢行为。结果显示,该小分子纳米药物能通过被动靶向高效聚集在肿瘤组织中,其余的缀合物会解组装成小分子,并快速经肾脏代谢出体外。我们进而评估了该小分子纳米药物的抗肿瘤活性和毒副作用,并发现其具有优异的治疗效果、较低的毒副作用和慢性毒性。这种兼具被动靶向特点和快速代谢特性的新型功能性小分子纳米药物递送系统将会为肿瘤治疗中药物的递送提供新思路。3.组成精准的含氟尿苷核酸纳米凝胶的构建及其性能研究目前,除了小分子可以实现精准合成,一些生物大分子,例如核酸也可实现精准合成、并具有优异的生物相容性,因此其在生物领域被广泛使用。核酸组装体能有效负载治疗试剂,并增强其疗效。然而许多核酸纳米药物递送体系仍然存在一些问题,包括:(1)结构设计和制备过程非常繁琐、复杂;(2)通过物理负载的方式递送药物,载药率难以精准控制;通过化学方式负载药物,可能会降低体系的体内稳定性。这些问题都会阻碍核酸纳米递送系统的临床转化。因此,很有必要发展一种能克服上述问题的新型纳米药物。我们成功制备了整合氟尿苷的DNA纳米凝胶和RNA纳米凝胶,且纳米凝胶的药物含量精准可控。凝胶制备时,主要利用氟尿苷和胸苷的结构相似性,将氟尿苷通过DNA固相合成和酶介导的转录法分别整合到DNA和RNA链段中,这些整合氟尿苷的链段可经碱基识别程序化自组装形成核酸纳米凝胶,纳米凝胶具有精准的药物负载量。我们进一步通过体外实验评估了纳米凝胶的细胞内摄情况和抗肿瘤活性。结果证实,这些纳米凝胶能快速被肿瘤细胞摄取,并在细胞内核酸酶的作用下降解并释放药物,最终高效地抑制肿瘤细胞的增殖活性。该核酸凝胶的成功合成为制备组成精准的纳米药物提供了新思路。(本文来源于《上海交通大学》期刊2018-05-01）
韦兵[4]（2018）在《多功能天然高分子纳米药物输送体系的构建及抗肿瘤研究》一文中研究指出近年来,随着材料科学和纳米技术的发展,纳米药物输送体系的研究不断深入,目前已成为肿瘤治疗的研究热点。与传统小分子化疗药物相比,纳米药物载体能显着提高负载药物的肿瘤传输效率并降低药物的副作用。纳米药物载体之所以能够向肿瘤和正常组织差异性的输送治疗药物,是基于其对肿瘤组织的高渗透性和滞留效应(EPReffect)。由于肿瘤周围血管异常和淋巴回流缺失,纳米药物载体可穿透肿瘤组织并在特定部位释放药物,从而减少对正常组织的损伤,减少副作用。然而,纳米药物载体在肿瘤中的传输过程主要包括血管传输,跨血管传输和肿瘤间质传输叁个主要步骤,而由于肿瘤生理的异常,如致密的细胞外基质(ECM)、淋巴系统的缺失引起升高的间隙压力等,每一个传输过程都是纳米药物载体向肿瘤实质渗透时需要克服的屏障。通过EPR效应被动富集在肿瘤的纳米载体,虽然可以从血管中渗出,但不能有效的穿过ECM,只能在血管周围不均匀堆积,无法有效的被癌细胞摄取,大大降低了抗肿瘤效果。另外由于EPR效应受肿瘤位置,巨噬细胞浸润量,孔径大小等因素的影响,被动靶向仅限于某些类型的肿瘤,而且EPR效应仅限于一些直径大于约4.6 mm的实体瘤。为了克服这些缺点,本论文通过在纳米载体表面共价修饰肿瘤靶向配体(苯硼酸、乳糖酸)及可以降解ECM的蛋白酶(菠萝蛋白酶),构成多功能纳米载体,有望克服单功能纳米药物载体在肿瘤中的渗透障碍,增强药物的肿瘤富集、渗透和细胞摄取,从而提高抗肿瘤效果。此外,由于天然高分子材料不仅来源广泛,价格便宜,易修饰,能够大批量的分离和提纯,以及良好的生物相容性和生物可降解性,安全无毒等优点。因此,本论文选择以天然高分子为基材设计制备了一系列纳米药物传递系统。总之,本论文设计的多功能纳米粒子具有设计简单、结构与功能精确可控以及生物可降解等优点,对纳米载体在抗肿瘤治疗领域的应用和新型纳米载药体系的发展意义重大。研究内容主要分如下叁个部分:(1)以生物相容性良好的明胶(Type B)为起始材料,通过去溶剂法成功制备了明胶纳米粒子(NP1)。将肿瘤靶向配体3-羧基苯硼酸(3-CPBA)通过共价作用修饰在NP1表面构建了具有肿瘤靶向功能的纳米粒子(NP2)。通过透射电镜(TEM)、扫描电镜(SEM)和动态光散射(DLS)研究了 NP1和NP2的形貌结构和稳定性。结果表明,NP1和NP2均呈球形结构,并在各种条件下具有较好的动力学稳定性。选择阿霉素(DOX)作为抗肿瘤药物模型并将其负载到NP1和NP2分别得到载药纳米粒子NP1-DOX和NP2-DOX,在不同pH值下考察了载药纳米粒子的药物释放行为,发现随着pH从7.4下降到5.0,纳米粒子的阿霉素释放速率显着增加。分别利用平面细胞模型(SH-SY5Y细胞、H22细胞和HepG2细胞)和叁维(3D)培养的多细胞球体(SH-SY5YMCS)通过激光共聚焦显微镜(CLSM)、流式细胞仪(FCM)和MTT法等系统研究了 NP1-DOX和NP2-DOX的体外细胞摄取及细胞毒性。最后,通过H22荷瘤小鼠模型利用近红外活体成像仪、肿瘤组织病理学分析、抗肿瘤实验等方法研究了两种载药纳米粒子的肿瘤富集、渗透及抑制能力。所有结果表明,通过3-CPBA的修饰,可以显着提高纳米粒子的肿瘤识别能力,从而提高其在肿瘤部位的富集和抗肿瘤效果。(2)以水溶性和生物相容性优良的羧甲基壳聚糖(CMCS)为起始材料,通过去溶剂法制备了羧甲基壳聚糖纳米粒子(CM NPs)。选择3-羧基苯硼酸(3-CPBA)作为肿瘤靶向配体,将其修饰到CMNPs表面得到具有肿瘤靶向功能的纳米粒子(CB NPs)。利用动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)和扫描电镜(SEM)对两种纳米粒子的粒径大小、形貌结构和稳定性进行表征。结果表明,CMNPs和CBNPs均显示接近球形结构,大小均一,且在各种条件下具有较好的动力学稳定性。阿霉素(DOX)作为模型药物成功包载于纳米粒子得到载药纳米粒子CM-DOX和CB-DOX NPs。通过单层细胞模型和叁维多细胞球体(MCS)研究了这些载药纳米粒子的生物学效应。结果表明3-CPBA的修饰可以提高纳米粒子的肿瘤富集和渗透能力。利用H22肿瘤肺转移小鼠模型评价了这些载药纳米粒子的体内抗肿瘤效果。结果表明,与CM-DOXNPs相比,CB-DOX NPs具有较好的肿瘤富集和滞留能力,从而显着减小了 H22肿瘤肺转移小鼠的肿瘤大小。所有结果证明,CBNPs作为一种新型纳米药物载体,在肿瘤靶向给药方面具有很大的潜力。(3)肿瘤细胞外基质(ECM)是阻碍药物在肿瘤组织中扩散的主要障碍。针对此问题,选择良好生物相容性的壳聚糖作为起始材料,首先利用乳糖酸与肿瘤细胞表面过表达受体(脱唾液酸糖蛋白)的特异性识别作用,将肿瘤靶向配体乳糖酸修饰到壳聚糖表面得到肿瘤靶向的聚合物(CLA),通过去溶剂法成功制备了 CLANPs。随后通过共价作用将菠萝蛋白酶修饰在CLANPs表面得到CLAB NPs,提高其穿透ECM到达肿瘤细胞的能力。利用动态光散射(DLS)、透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)测定和观察了这些纳米粒子的粒径大小、形貌结构以及在不同条件下的稳定性。将阿霉素(DOX)作为模型药物成功包载于CLA和CLABNPs,并在叁种不同pH(7.4,6.5和5.5)下考察了其药物释放曲线。酶活性实验证明,修饰到纳米粒子表面的菠萝蛋白酶仍保持其酶活性。利用HepG2和SH-SY5Y细胞进行了细胞摄取和细胞毒性实验,结果表明,与游离DOX相比,乳糖酸修饰的肿瘤靶向纳米粒子显示出对肝癌细胞的高选择性以诱导有效的细胞毒性作用。体外叁维(3-D)培养的多细胞球体(SH-SY5Y和 HepG2MCS)实验表明 CLAB-DOXNPs显着提高了 DOX 在 MCS中的渗透。体内药物分布和抗肿瘤活性结果表明,乳糖酸和菠萝蛋白酶双功能化的纳米粒子,由于其具有主动靶向功能和降解ECM能力,因此可以递送更多的药物到达肿瘤组织,具有较好的肿瘤抑制能力。(本文来源于《安徽大学》期刊2018-05-01）
李博文,吴昊,谢鑫,曾钫,吴水珠[5]（2017）在《基于生物正交反应的纳米药物输送体系在成像及活体中的应用与研究》一文中研究指出生物正交反应在调控生理过程中得到了广泛的应用,然而目前用此类型反应来实现药物释放,成像以及考察其在活体中治疗效果的研究还处于起步阶段。因此,我们首次设计和合成了一种基于生物正交断键反应的前药药物输送及成像体系,该体系由以下叁部分构成:钯复合物可催化裂解的炔丙基,作为成像荧光团和可断裂中间体的香豆素以及抗癌药物氮芥。体外实验中发现钯复合物可有效的催化裂解炔丙基,从而引起可断裂香豆素发生一系列自断裂反应激活成像荧光团香豆素并释放出氮芥。同时,钯复合物以及前药分别装载脂质体中构建成双组分的两亲性聚合物纳米粒子,该纳米粒子进入HeL a细胞后在单光子和双光子激发下会产生香豆素荧光信号,此结果表明双组分纳米粒子在细胞内发生生物正交反应并激活的香豆素并释放出氮芥。更重要是我们将此前药释放体系应用到小鼠实验中,考察该体系对在小鼠体内对肿瘤的抑制作用。此策略为生物正交前药的成像及治疗提供了新的方法。(本文来源于《中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题G：药物控释载体高分子》期刊2017-10-10）
孟令杰,王大权,王菲[6]（2017）在《一步法构筑GSH响应的碳纳米管基聚磷腈药物输送体系》一文中研究指出聚磷腈是一种典型的有机无机杂化聚合物,其具有良好的生物相容性、可调的生物降解速率,降解产物为完全无毒副作用的无机盐类。以聚磷腈材料作为药物载体可有效改善抗肿瘤药物难溶于水、靶向性差和毒副作用较大等不足,并延长药物释放、体内循环时间,并同时负载多种药物利用其协同效应通过靶向药物输送实现高效的肿瘤治疗。利用肿瘤细胞内GSH含量远高于正常组织细胞的特点在药物分子或者载体中修饰二硫键或二硒键是开发GSH响应药物释放体系的一种有效策略。同时,碳纳米管以其极高的比表面积、特殊的管状结构等使其被广泛用于药物输送系统、生物传感器、成像等研究领域。碳纳米管的纤维状结构在羧化截短后可有利于其进入细胞内部。以碳纳米管作为基体材料,将抗肿瘤药物和GSH响应基团同时交联在聚磷腈中,利用其特殊的物理化学性质可有效提高载药率以及进入细胞的能力,同时实现药物的靶向输送和GSH响应释放。(本文来源于《中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题G：药物控释载体高分子》期刊2017-10-10）
[7]（2017）在《叶明舟博士构建新型级联放大纳米药物输送体系》一文中研究指出2017年8月21日,《先进材料》(Advanced Materials)在线发表了浙江大学药学院药物制剂研究所叶明舟博士的论文"A tumor-specific cascade amplification drug release nanoparticle for overcoming multidrug resistance in cancers"(http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/adma.201702342/full),报道了一种新型级联放大纳米药物输送系统,实现药物在肿瘤细胞中的精准释放,同时抑制肿瘤细胞的多药耐药性,为今后智能纳米药物输送系统提供了指导和借鉴。(本文来源于《浙江大学学报(医学版)》期刊2017年04期）
胡春林[8]（2017）在《基于儿茶酚化合物修饰介孔硅药物输送体系的研究》一文中研究指出介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)具有许多优异的特性,如良好的生物相容性,刚性,化学稳定性,光学透明性,高比表面积,均一和可调孔径大小,表面可控官能化和抗微生物等。此外,介孔硅在外部环境改变的过程(如pH,或者刺激响应)不会有肿胀或孔径的变化,从而保护其负载的药物不受酶促降解或变质。不仅如此,MSNs极易功能化,可以在介孔硅合成后接枝各种有机官能团,如硫醇,胺,羧酸,烷氧基,芳族基团,也可以通过共缩合(直接合成)改性溶胶-凝胶方法接枝上述基团,制备出有机-无机混合材料。因此介孔硅可以作为有前途的纳米载体和作为靶向药物控释体系的理想支架应用于“智能”癌症疗法。海洋生物贻贝通过其足腺分泌的具有超强黏附性能的蛋白,可在海水等潮湿环境中牢固黏附在各种材料的表面。受此黏附蛋白的启发,研究发现,聚多巴胺具有类似于贻贝黏附蛋白的结构和超强黏附性能。在碱性条件下,多巴胺可在各种材料的表面迅速成膜,其中含有大量亲水的羟基和氨基官能团,可提高材料表面的亲水性和化学多功能性;聚多巴胺可作为中间层,在基底材料表面强力结合功能分子。由于聚多巴胺的形成过程简单且不需要有机溶剂,近年来常被应用于材料的表面改性。此外,聚多巴胺由于能有效对细胞进行黏附,同时无细胞毒性,在生物材料中也有较多的应用。本文将生物相容性好的多巴胺衍生物和刺激响应性开关引入到介孔硅中,得到了不同类型响应性的介孔硅载药体系。具体研究结果如下:(1)单宁酸修饰MCM-41型pH响应性的介孔硅药物输送系统的研究由于单宁酸具有超大空间位阻,并含有大量儿茶酚基团,关于单宁酸在介孔硅载药上的报道很少,本部分制备了一种以单宁酸做为“gatekeeper”的pH响应性介孔硅药物输送体系。即在修饰苯硼酸了的介孔硅载入药物后加入单宁酸形成pH响应的苯硼酸酯,使该体系能够在低pH环境下将药物释放出来,达到控释的目标。另外体外细胞实验结果表明,单宁酸-介孔硅载药体系具有良好的细胞相容性,非洲绿猴胚胎肾上皮细胞(Marc-145 cell)用于证明单宁酸的细胞相容性。最后,用激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)研究了盐酸阿霉素单宁酸-介孔硅载药体系在人宫颈癌细胞(Hela)中的细胞内吞行为。这一方法可为制备介孔硅药物输送体系提供一种新途径。(2)酶响应性仿生涂层修饰MCM-41型介孔硅药物输送系统的研究含肽键的酶响应性功能单元在生物可降解材料和脂质体药物输送体系中得到广泛应用,然后在介孔硅药物输送体系的报道很少。本文报道了利用一种含肽键的儿茶酚小分子在碱性溶液中制备酶响应介孔硅药物输送体系。即利用合成的一种含儿茶酚的化合物赖氨酸-多巴胺,将赖氨酸-多巴胺、罗丹明或盐酸阿霉素溶解于Tris 8.5的缓冲溶液中,利用赖氨酸-多巴胺的自聚合特性,在MCM-41型介孔硅表面形成聚赖氨酸多巴胺包覆层,得到可控制释放的药物输送体系。研究显示聚赖氨酸-多巴胺-介孔硅体系具有很好的胃蛋白酶响应性,完全能够达到药物控释的目的;另外,赖氨酸-多巴胺膜具有很好的细胞相容性,以及聚赖氨酸-多巴胺-介孔硅药物释放系统对肿瘤细胞Hela的具有一定的抑制率;而且测试结果表明,DOX@PLDA-MSNs是通过内吞作用机制将药物释放。(3)双重响应性贻贝仿生涂层修饰MCM-41型介孔硅药物输送系统的研究众所周知,已经报道的介孔硅药物输送体系的制备至少需要3步,偶联剂修饰介孔硅,接枝响应性开关,最后引入“gatekeeper”,而每一步反应的化合物滞留在介孔硅内都有可能危害人体健康。因此设计一种一锅法制备介孔硅药物输送体系具有很大的市场应用潜力。本章报道了一锅法制备酶-氧化还原的双重响应性仿生涂层用于MCM-41型介孔硅药物控释系统。首先通过酰胺化合成含儿茶酚的化合物胱氨酸-多巴胺,利用胱氨酸-多巴胺的自聚合特性,在MCM-41型介孔硅表面形成一层聚胱氨酸-多巴胺包覆涂层,制得聚胱氨酸-多巴胺修饰MCM-41型介孔硅的药物控释输送体系。对聚赖氨酸-多巴胺-介孔硅体系的体外释放测试显示该体系具有很好的氧化还原响应和胃蛋白酶响应,达到多重响应性药物控释体系的设计目标。此外,体外细胞实验验证了聚胱氨酸-多巴胺膜具有良好的细胞相容性,以及优秀的肿瘤细胞Hela的抑制率;激光共聚焦结果证明释放出药物。上述结果表明,polyCy-DA-MSNs有潜力用作构建氧化还原-酶响应受控的药物递送系统,用于癌症和胃部药物缓释治疗。(4)聚胱氨酸-多巴胺双重响应性的贻贝仿生涂层修饰SBA-15型介孔硅药物释放系统的研究聚多巴胺由于能在不同的材料表面进行改性,使其在表面改性方面得到广泛的应用。本章为证明合成的据胱氨酸-多巴胺具有同样的性能,制备了基于SBA-15型介孔硅药物输送体系,以及在玻璃上制备了贻贝仿生涂层。TEM-EDS、XRD、BET等测试证明,聚赖氨酸-多巴胺成功的包覆在介孔硅上。体外释放结果表明,聚赖氨酸-多巴胺-介孔硅体系具有很好的氧化还原响应和胃蛋白酶响应。另外玻璃上的涂层的模拟释放结果更为直观的验证了涂层的双重响应性,同时水接触角实验表明聚胱氨酸-多巴胺具有表面改性的作用。上述结果表明:聚胱氨酸-多巴胺不仅可以应用于制备双重响应性药物释放体系,同时还可以作为一种双重响应的贻贝仿生涂层应用于表面改性领域。(本文来源于《上海交通大学》期刊2017-06-01）
秦靖雯[9]（2017）在《用于乳腺癌联合化疗的双层纳米药物输送体系的研究》一文中研究指出背景肿瘤血管的生成对乳腺癌等肿瘤的生长、侵袭和转移有至关重要的作用。根据本课题组前期研究,核壳结构的双层纳米颗粒可以作为靶向共递送化疗药物和抗血管生成药物的载体。肿瘤细胞和血管内皮细胞总是相互依存,相互促进。抗肿瘤血管生成治疗与放疗或化疗联同治疗,能够同时靶向肿瘤细胞和肿瘤上的血管内皮细胞,具有协同抗肿瘤的效果[1]。随着纳米技术的快速发展及其与医学领域的结合,这种新型的双层纳米体系可能为未来肿瘤的治疗开辟了新的途径。目的1.探索新制备的多功能双层控缓释纳米粒制剂作为基因治疗与联合化疗药物载体的可行性;2.阐明双层纳米粒靶向抑制肿瘤血管及乳腺癌的作用,发挥系统抑制肿瘤的体内外作用机制。方法1.纳米粒的制备及理化性质表征。使用透析法以及乳液溶剂挥发法制备合成单、双层纳米粒。通过粒径分析仪测量纳米粒的粒径和表面Zeta电位,通过TEM观察纳米粒的形态,通过HPLC测定载药纳米粒的药物含量及药物的体外释放量。2.纳米粒体外细胞毒实验。通过体外细胞毒评价空白和载药纳米粒对细胞活力的影响;通过激光共聚焦与流式细胞分析仪定性、定量分析细胞摄取纳米粒情况。3.纳米粒体内靶向抑瘤实验。通过纳米粒的急毒实验进行纳米粒体内安全性评价;通过活体成像仪考察纳米粒进入荷瘤裸鼠体内的药物分布及代谢情况;通过荷瘤裸鼠体内生物发光成像以及免疫组化考察体内抑瘤效应。4.载基因/化疗药物双层纳米粒的制备及其体内外抑瘤作用。通过琼脂糖凝胶电泳阻滞实验、细胞转染实验等研究单层纳米粒作为DNA载体的可行性;通过体外细胞毒实验研究双层纳米粒作为si RNA载体的可行性;通过荷瘤裸鼠肿瘤体积的变化研究体内抑瘤效应。结果1.双层纳米粒呈核壳形状均匀的球形,且具有相对均匀的分布。与单层纳米粒相比,双层载药纳米粒的综合包封率和载药量均有所提高。双层载药纳米粒体外释放结果显示两种药物的释放呈现不同的释放速率,外层先释放,内层后释放。2.叁种空白纳米粒对细胞的增殖没有显着影响,即空白纳米粒在本研究中使用的浓度范围内无明显细胞毒性。共聚焦图像和流式细胞术结果表明,纳米粒能够被这些细胞高效摄取。3.纳米粒的急毒实验结果显示,与对照组相比,实验组体重、食量无显着差异,临床体征也无明显的差异。药物分布及代谢情况表明叁种纳米粒均可以延长体内循环时间,具有一定的靶向性,且双层纳米粒效果最佳。双层载药纳米粒与单层载药纳米粒相比,抗肿瘤和抗血管生成作用增强,血液中循环时间延长,肿瘤分布增加,且肿瘤组织中的微血管密度(MVD)显着降低。4.m PEG-g-CS能有效地与p DNA结合形成稳定的复合物。细胞转染实验表明,纳米粒可以成功转染MCF-7和HUVEC细胞,并稳定表达绿色荧光蛋白。双层纳米粒可作为si RNA载体,且在本研究中si RNA浓度为100 n M为最佳转染浓度,N/P为20为最佳转染比例。体内抑瘤实验结果显示,治疗组均显示出一定的抑瘤效果,比较而言,基因治疗与化疗相结合的双层纳米粒可显着抑制肿瘤生长。结论1.制备的双层纳米粒表现出良好的药物缓释性,长循环性和肿瘤靶向性,可作为基因治疗与联合化疗药物载体;化疗和抗血管生成基因治疗联合作用在乳腺癌等癌症治疗上具有协同作用;2.提供了用于药物缓控释放的新方法,具有良好的开发应用前景,有望成为一种新的药物输送体系。(本文来源于《新乡医学院》期刊2017-03-01）
马广龙[10]（2016）在《多肽两性离子材料的制备及其在抗癌药物输送体系中的应用》一文中研究指出两性离子材料优良的抗蛋白吸附效果,使其在生物医学领域有着越来越重要的地位。但传统基于磷酰胆碱、磺酸甜菜碱、羧酸甜菜碱的聚合物由有着无法被人体降解的问题。多肽作为蛋白质的组成成分,具有优良的生物相容性且可以被人体所降解。本文,我们将两性离子与多肽结合在一起,制备一系列多肽的两性离子材料,并考察他们在抗癌药物输送体系中的应用。本文主要包括以下几个部分:1、通过 α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides(NCA)开环聚合,制备了 由多肽组成的两亲性嵌段共聚物。并可以在水溶液中通过自组装,模拟蛋白质,形成具有两性离子外壳的纳米胶束。两性离子外层可以使纳米胶束具有抗非特异性蛋白吸附的性能,细胞实验表明,聚合物包载阿霉素后可以降低其细胞毒性,减少细胞内吞。同时可以通过控制亲疏水段的比例制备不同尺寸的纳米胶束,利用EPR效应达到在肿瘤组织处富集的目的。2、采用缩聚与NCA开环聚合相结合的方法,制备了由谷氨酸(E),赖氨酸(K),苯丙氨酸(F)叁种天然氨基酸组成的两亲性嵌段共聚物。在水溶液中,可以自组装成具有E/K=1/1两性离子外层和苯丙氨酸疏水内核的纳米胶束。3、控制谷氨酸(E)与赖氨酸(K)聚合比例,通过与阿霉素复合,简单,便捷的制备了高载药效率,高载药量的两性离子包被的纳米载药囊泡。该载药囊泡在生理环境及FBS环境下稳定,但在酸条件及酶环境下可以迅速释放药物。将囊泡进一步修饰靶向基团RGD后,提高了细胞的内吞和毒性,并通过组织分布实验检测到了其在肿瘤组织处的富集。4、通过谷氨酸(E)与赖氨酸(K)按照1:1的比例聚合,经过化学交联制备了两性离子水凝胶。该水凝胶通过减少非特异性蛋白质吸附和细胞附着来改善生物相容性。本章研究了负载模型药物盐酸阿霉素(DOX·HCl)(带正电荷的抗癌药物)和双氯芬酸钠(带负电荷的抗炎药物)水凝胶的释药行为。药物释放具有pH响应性。且在胰蛋白酶存在的条件下,水凝胶可以被完全降解。(本文来源于《浙江大学》期刊2016-10-20）
药物输送体系论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
传统临床上的癌症诊断和治疗过程间隔时间较长,容易错过最佳治疗时机,其中化疗手段需要反复大剂量给药来达到治疗肿瘤的目的,在此过程中会引发肿瘤细胞的多药耐药性。联合光学影像探针和化疗药物对恶性肿瘤化疗过程的病理学变化进行直观成像,示踪药物分布,调控给药剂量,是提高治疗效果的一种有效途径。但是化疗药物的选择性差,在引起癌细胞凋亡的同时也会不可避免地损伤人体正常细胞,因此,构建肿瘤响应型药物输送体系,对肿瘤进行特异性监测和治疗,已经引起了肿瘤研究领域的广泛关注。针对这一研究趋势,本论文将化疗药物吉西他滨与水溶性近红外染料CyINC偶联构建近红外光学探针CyINC-GEM,同时引入MMP-2酶响应型多肽构建肿瘤靶向型药物输送体系GPLGIAGQ-GEM,并探究了两者在生物治疗方面的应用:利用一步法合成了叁种单羧基功能化近红外花菁染料CyINC、CyBIC和CyQUC。利用~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定染料结构。检测其光谱特性,结果表明:叁种染料的最大吸收峰和荧光发射峰都位于近红外区,其中CyBIC和CyQUC在培养基中具有较高的荧光量子产率。将染料应用于激光扫描共聚焦显微镜成像和流式细胞术实验,结果表明:叁种染料背景干扰较小,其中CyBIC和CyQUC具有良好的膜通透性和较高的荧光强度,可对细胞进行荧光标记,在活体成像方面具有较大潜力,CyINC的膜通透性较差,适用于监测细胞凋亡;利用一步法设计合成了一种近红外光学探针CyINC-GEM,利用HRMS鉴定探针结构并检测了光谱特性。通过激光扫描共聚焦显微镜成像、流式细胞术实验、高内涵毒性分析及胃癌肿瘤模型裸鼠在体实验探究其在肿瘤治疗中的作用,结果表明:CyINC-GEM能够诱导并监测细胞凋亡,联合诊断和治疗,在发现肿瘤的第一时间进行治疗,同时可以示踪药物分布,调控给药剂量;构建MMP-2响应型多肽药物输送体系GPLGIAGQ-GEM,利用HRMS和HPLC对其结构和产率进行分析。Western blot免疫印迹实验结果表明MMP-2在4T1细胞中表达量相对较高,在MCF7细胞中只有极少量表达。通过CCK-8细胞毒性实验和MMP-2高表达的4T1乳腺癌模型裸鼠在体实验,证明了GPLGIAGQ-GEM可以特异性抑制4T1细胞增殖,且毒副作用低。为了示踪GPLGIAGQ-GEM的治疗过程,将其与染料CyINC通过氨基羧基之间的缩合反应偶联,合成了近红外探针CyINC-GPLGIAGQ-GEM。通过激光扫描共聚焦显微镜成像表明,CyINC-GPLGIAGQ-GEM对4T1细胞的产生增殖抑制作用的同时可以检测到明亮的荧光,利用光学成像的方法证明了GPLGIAGQ-GEM对MMP-2的特异性响应治疗的作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
药物输送体系论文参考文献
[1].郭东波.基于肿瘤乏氧微环境的纳米药物输送体系的构建及其应用[D].上海交通大学.2018
[2].赵娜.近红外光学探针及MMP酶响应型药物输送体系在肿瘤治疗中的研究[D].西安电子科技大学.2018
[3].马媛.组分精准的纳米药物输送体系的构建及其性能研究[D].上海交通大学.2018
[4].韦兵.多功能天然高分子纳米药物输送体系的构建及抗肿瘤研究[D].安徽大学.2018
[5].李博文,吴昊,谢鑫,曾钫,吴水珠.基于生物正交反应的纳米药物输送体系在成像及活体中的应用与研究[C].中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题G：药物控释载体高分子.2017
[6].孟令杰,王大权,王菲.一步法构筑GSH响应的碳纳米管基聚磷腈药物输送体系[C].中国化学会2017全国高分子学术论文报告会摘要集——主题G：药物控释载体高分子.2017
[7]..叶明舟博士构建新型级联放大纳米药物输送体系[J].浙江大学学报(医学版).2017
[8].胡春林.基于儿茶酚化合物修饰介孔硅药物输送体系的研究[D].上海交通大学.2017
[9].秦靖雯.用于乳腺癌联合化疗的双层纳米药物输送体系的研究[D].新乡医学院.2017
[10].马广龙.多肽两性离子材料的制备及其在抗癌药物输送体系中的应用[D].浙江大学.2016