导读:本文包含了多靶标论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:槲皮素,蛋白质组学,阿霉素,心肌毒性
多靶标论文文献综述
贾静,刘增娟,朱臻宇,柴逸峰,陈思[1]（2019）在《槲皮素抗阿霉素诱导心肌毒性的网络多靶标研究》一文中研究指出目的研究槲皮素抗阿霉素诱导心肌毒性的网络多靶标机制。方法成年ICR小鼠随机分为对照组、阿霉素组和槲皮素组(每组8只)。给药结束后收集血清,用于测量肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)水平。同时快速取心脏组织液氮冷冻,用于蛋白质组学研究,将得到的差异蛋白与槲皮素已知靶标蛋白进行网络分析,筛选其抗阿霉素诱导心肌毒性所靶向的蛋白。结果槲皮素能显着抑制阿霉素诱导的血清CK和LDH的升高,缓解阿霉素诱导的心肌损伤。蛋白质组学分析结果表明槲皮素通过调节40个差异蛋白的表达来发挥心肌保护作用。基因本体分析和通路富集分析结果表明,槲皮素主要通过调节氧化还原、能量代谢、脂肪酸代谢、高密度脂蛋白和凋亡来发挥心肌保护作用。进一步的网络分析结果筛选出了槲皮素调节以上生物过程和通路靶向的11个靶标蛋白。结论槲皮素主要通过靶向11个靶标蛋白调节氧化还原、能量代谢、脂肪酸代谢、高密度脂蛋白和凋亡来缓解阿霉素诱导的心肌毒性。(本文来源于《中草药》期刊2019年18期）
邢心睿[2]（2019）在《扶正化瘀方抗肝纤维化的网络多靶标作用机制研究》一文中研究指出肝纤维化是慢性肝损伤所致的病理改变,是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段,可严重影响肝脏功能,产生多种并发症,甚至危及生命。肝纤维化的特征在于细胞外基质蛋白(Extracellular matrix protein,ECM)过度积累,而具有纤维化和增殖性的活化状态的肝星状细胞是ECM的主要来源,因此抑制肝星状细胞活化是治疗肝纤维化的重要策略之一。扶正化瘀方是由上海中医药大学针对肝纤维化血瘀研制,该复方由丹参、桃仁、五味子、冬虫夏草、绞股蓝、松花粉六味药材组成,丹参在方中活血祛瘀作为君药;冬虫夏草补虚损、益精气,桃仁助丹参活血祛瘀,共为臣药;松花粉益气润燥,绞股蓝清热解毒,共为佐药;五味子味酸,为引经使药。诸药合用,活血化瘀,益精养肝,从而达到抗肝纤维化的效果。目前对于扶正化瘀方化学物质基础和抗肝纤维化的作用机制研究尚不全面。而以整体性、系统性为特点的网络药理学,注重从整体出发探索药物与疾病之间的关系,这与中医药整体观、辨证论治、方剂配伍的原则不谋而合。因此本课题以扶正化瘀方化学物质组研究为基础,运用网络药理学与多种组学结合的方法初步探讨扶正化瘀方抗肝纤维化的作用机制。本文研究内容主要分为以下叁个部分:1、扶正化瘀方体内外化学成分的快速鉴别采用UHPLC-Q-TOF/MS方法快速鉴别扶正化瘀方的体内外化学成分。正、负离子模式下采集的质谱信息,并建立扶正化瘀方化学成分库进行数据分析,在扶正化瘀方中共鉴别到153种体外化学成分和49种体内化学成分,为下一步运用网络药理学方法探讨扶正化瘀方中抗肝纤维化的有效成分及作用机制奠定基础。2、联合网络药理学和转录组学方法探讨扶正化瘀方抑制肝星状细胞活化的活性成分及作用机制基于扶正化瘀方的体内外化学物质组,采用文本挖掘的方法筛选出复方的潜在活性成分。然后,联合相似性匹配和分子对接的方法,从扶正化瘀方中筛选出抗肝纤维化的40个有效成分和79种潜在靶标。为了提高靶标鉴别的准确性,我们联合转录组学数据构建了“成分-靶标-差异基因蛋白”网络,将79种潜在靶标减少至31种。对靶蛋白的富集分析结果表明:扶正化瘀方可能主要通过调节HIF-1、PI3KAkt、FoxO和趋化因子等信号通路抑制肝星状细胞活性,从而具有治疗肝纤维化的作用。最后,我们采用CCK8法对扶正化瘀方中的15个潜在活性成分抑制肝星状细胞活化的活力进行了检测,实验结果表明二氢丹参酮Ⅰ、五味子酯甲、五味子乙素、丹酚酸A、丹酚酸B、丹参酮II-A、虫草素和山奈酚可以显着地降低肝星状细胞(大鼠肝星状细胞系-T6细胞和人肝星状细胞系-LX-2细胞)的活性,进而发挥抗纤维化作用,其中二氢丹参酮Ⅰ的抑制活力最强(T6细胞IC50=5.6μM;LX-2细胞IC50=14.4μM)。在筛选得到的31个潜在靶蛋白中,我们选择过氧化物酶体增殖物激活剂受体γ(Peroxisome proliferative activated receptorγ,PPARG)进行了细胞水平和分子水平的实验验证。结果表明,五味子乙素、丹酚酸A和山奈酚可直接与PPARG结合,降低肝星状细胞(T6细胞和LX-2细胞)的活力,发挥抗纤维化作用。3、基于“蛋白-代谢物相互作用”策略研究二氢丹参酮Ⅰ抑制肝星状细胞活化的网络多靶标作用机制基于上述研究,我们采用文本挖掘、相似性匹配和分子对接等网络药理学方法识别了182个二氢丹参酮Ⅰ抗肝纤维化的潜在靶标,为了更准确的定位其靶蛋白,我们进一步结合代谢组学数据,构建了“二氢丹参酮Ⅰ-肝纤维化相关蛋白-代谢物相关蛋白-代谢物”网络,经网络分析后筛选出二氢丹参酮Ⅰ最相关的靶标STAT3和P53。最后,通过体内外实验,具体为流式细胞仪、表面等离子共振(Surface plasmon resonance,SPR)分析、免疫印迹实验(Western blotting)、代谢组学实验以及硫代乙酰胺诱导的肝纤维化大鼠实验对二氢丹参酮Ⅰ与STAT3和P53之间的相互作用和效应进行了验证,实验结果表明二氢丹参酮Ⅰ通过靶向STAT3和P53抑制肝星状细胞活化,进而缓解肝纤维化的发生发展。(本文来源于《中国人民解放军海军军医大学》期刊2019-05-01）
李云峰[3]（2018）在《基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发》一文中研究指出目的自从首个抗抑郁药丙咪嗪上市以来至今已有60年历史,总体是新药物-新理论的循环发展的过程,大体分为有效高毒、有效低毒以及快速低毒3个阶段。本研究拟在成功发现新药的基础上归纳新药研发的潜在靶标策略,为新一代药物研究提供理论依据。方法和结果 (1)在化学药方面,采用优化的多靶标定向设计策略,发现2个1.1类抗抑郁化学新药并获得国家CFDA批准的Ⅰ~Ⅲ期临床批件,即盐酸羟哌吡酮(YL-0919)和盐酸阿姆西汀(071031B)。羟哌吡酮是原创化学结构的小分子化合物,是5-HT重摄取抑制剂、5-HT1A部分激动剂和5-HT6激动剂,较一线药物具有靶标新颖(国内外尚无同靶标组合的新药上市)、起效迅速、兼有增强认知作用、无性功能障碍等优势。阿姆西汀是具有5-HT/NE重摄取抑制剂作用的全新结构化合物,其具有更强效、肝毒性低和生物利用度高等优点。(2)在中药方面,发现补肾类中药多具有抗抑郁作用,基于此成功研发我国首个中药5类抗抑郁新药巴戟天寡糖胶囊并于2012年上市,其主要成分为菊淀粉型4-7聚寡糖,主要机制是增强神经营养与可塑性。该药是目前唯一以寡糖为主要成分的抗抑郁药,其有效率与化药相当,毒副作用罕有,兼有增强免疫、改善性功能和起效较快等特点,为抑郁症治疗开辟了新的物质类别。结论 (1)基于药理学基础的多靶标同向、多脑区协同和多系统调节设计是实现快速起效抗抑郁重要策略,研发中应注重药物作用特点与优势的早期发现和评价。(2)单胺与非单胺是相互整合的环路,作者提出"单胺-非单胺长程反馈神经环路"潜在候选假说,为新一代快速抗抑郁药研究候选策略的发现提供理论和实验基础。(本文来源于《中国药理学与毒理学杂志》期刊2018年09期）
杨帆,魏小果[4]（2018）在《液相芯片技术在胃癌多靶标基因联合检测中的应用》一文中研究指出目的探讨采用液相芯片技术联合检测胃癌多靶标基因的应用价值。方法选取87例拟行手术治疗的胃癌患者为受试者,根据TNM分期分为3组,Ⅰ期19例、Ⅱ期33例、Ⅲ期35例。留取肿瘤组织,采用免疫组织化学染色法检测3类微管蛋白β3(TUBB3)、人表皮生长因子受体2(HER2)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、无催化亚基核酸内切酶ERCC剪切修复基因1(ERCC1)、乳腺癌基因1(BRCA1)、胸苷酸合成酶(TYMS)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、微管不稳定蛋白1(STMN1)的表达,采用Luminex液相芯片技术测定上述靶标基因的mRNA水平;随访2年,绘制无瘤生存曲线。结果免疫组织化学染色结果显示不同分期胃癌的ERCC1、TYMS、MTHFR和TUBB3蛋白表达强度无明显差异; BRCA1、STMN1、HER2、VEGF蛋白表达强度存在明显差异,TNM分期越高,BRCA1强度越弱,STMN1、HER2、VEGF强度越强。Luminex液相芯片检测结果显示,不同分期胃癌的ERCC1、TYMS和MTHFR mRNA水平无明显差异; BRCA1、STMN1、TUBB3、HER2、VEGF mRNA水平差异明显,TNM分期越高,BRCA1的mRNA水平越低,STMN1、TUBB3、HER2、VEGF的mRNA水平越高。Log-Rank检验分析结果显示,BRCA1、STMN1、HER2及VEGF的mRNA水平影响患者的无瘤生存期,其中BRCA1高表达者的无瘤生存时间长,STMN1、HER2、VEGF高表达者的无瘤生存时间短。结论多靶标基因联合检测对胃癌患者临床病理分期和预后评估具有一定的指导意义。(本文来源于《细胞与分子免疫学杂志》期刊2018年08期）
陈桂林,郭明全[5]（2017）在《多靶标生物亲和超滤技术研究鼠李的多成分作用机制》一文中研究指出鼠李(Rhamnus davurica Pall)为鼠李科(Rhamnaceae)、鼠李属(Rhamnus)植物。树皮,根和叶均可供药用,是一种具有历史悠久的传统中药。药理学研究表明,鼠李具有较好的利尿、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等功效[1]。但由于其化学成分复杂、结构多样,目前对其药理研究多集中于植物粗提物,而对代表该植物特定药理活性的特异功能成分及其相应的作用靶点的研究较少。如何高效地从鼠李中筛选出具有高特异活性的目标活性成分并阐释其机理已成为制约其进一步研究开发的瓶。中药鼠李多成分、多靶点的作用特点使其在疾病治疗过程中具有多种功效,同时也给药物活性成(本文来源于《第21届全国色谱学术报告会及仪器展览会会议论文集》期刊2017-05-19）
汪纪楠[6]（2017）在《基于系统药理学的多靶标弱结合药物发现方法与应用》一文中研究指出药物-靶标亲和力是药物开发中的重要指标,传统药物设计开发的中心法则即针对单个靶标设计高选择性、高亲和力的小分子配体,认为靶标越单一、亲和力越高,药效就越好。然而,人们逐渐发现面对复杂疾病时(例如肿瘤、心血管病、阿尔兹海默病),靶向多个靶标的低亲和力药物比单一靶标的高亲和力药物更优秀。近年来网络药理学、多向药理学、系统药理学等新兴学科蓬勃发展,为多靶标弱结合药物的开发奠定了基础。但是目前仍然缺乏行之有效的多靶标弱结合药物的发现方法。为了解决多靶标弱结合药物发现中的基本问题,本研究工作基于药物靶标之间的网络拓扑结构和动力学参数,以及多靶标弱结合药物对网络的扰动特点,提出了一整套药物发现新方法,并与药物发现实践相结合,开展了系统性的研究工作。主要发现如下:(1)提出一种系统动力学方法推理网络基元模块,并模拟网络基元模块对多点扰动的响应。归纳总结出了33个基元模块,采用动力学模拟研究了它们在多点扰动下的拓扑结构和动力学参数变化。结果表明基元模块的协同/拮抗效果可以由拓扑结构单独决定,或者由拓扑结构和动力学参数共同决定。(2)利用生物范围合理的参数集以及常微分方程数值积分重新构建了浓缩的MAPK信号网络,并将基元模块应用于重建的网络中。重建的系统可以由LPS诱导激活,并且对不同模块的扰动效果可由IL-6和TNF-α的信号水平来评价。模拟了单靶标强结合药物以及多靶标弱结合药物对网络的扰动情况,从而筛选最优靶标组合。结果表明,为了降低MAPK信号通路对炎性刺激的响应水平,设计多靶标弱结合药物应该优先考虑含有p38激酶的靶标组合。(3)以最优靶标组合为基础,采用系统药理学方法,从中药系统药理学数据库中的所有天然产物以及Drugbank数据库中的小分子药物里反向筛选出32个多靶标化合物,运用分子动力学模拟与结合自由能计算评价了这些化合物的亲和力。随后选取木犀草素与丹参酮IIA作为多靶标弱结合化合物,以几种激酶抑制剂作为单靶标强结合化合物对照,进行了体外实验验证。结果表明,在酶学水平上木犀草素和丹参酮IIA对其靶标的IC50在微摩尔浓度范围,远大于现有的激酶抑制剂,但是在细胞抗炎实验中显示出与激酶抑制剂相当甚至更好的药效。综上所述,本研究系统地分析了网络基元模块的性质以及如何利用基元模块选取信号通路中的最优靶标组合。同时,基于系统药理学提出了多靶标弱结合药物的发现方法,为新药开发,老药新用,天然产物开发利用提供了新思路。(本文来源于《西北农林科技大学》期刊2017-05-01）
罗云霞,王奇,方坚松[7]（2017）在《基于网络多靶标探讨补肾益智方抗AD药效物质基础及作用机制》一文中研究指出目的:探索补肾益智方(BSYZ)治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的药效物质基础及其作用机制。方法:采用网络药理学理论与方法,首先从中草药相关数据库中收集BSYZ化学成分,以药代动力学参数(吸收、分布、代谢、排泄、毒性)为条件筛选出候选活性成分,然后基于叁维形状匹配的WEGA程序对筛选出的候选活性成分进行靶标预测,基于靶标预测的结果构建药物-靶标网络并进行网络分析以及KEGG通路富集分析。同时采用APP/PS1双转基因小鼠模型验证BSYZ的体内药效并在网络药理学预测结果指导下进行体内分子机制的相关验证,从而全面深入地揭示BSYZ治疗AD的药效物质基础及作用机制。结果:BSYZ共有276个化学成分,其中17个关键化合物发挥主要治疗作用,包括Eriodictyol,Vitamin c以及Physcione等。BSYZ可作用于156个靶标,其中ACHE(acetylcholinesterase)、SIGMAR1(sigma non-opioid intracellular receptor1)、SLC6A4(sodium-dependent serotonin transporter)、CHRNA7(neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-7)以及NOS1(nitric oxide synthase,brain)是BSYZ治疗AD发挥疗效的主要作用靶点。网络分析可知,蛇床子、人参、枸杞子/女贞子在BSYZ治疗AD中通过同时作用于相同的蛋白靶标而发挥协同增强作用。通路富集分析可知,BSYZ主要作用于两大AD相关的病理网络:一方面BSYZ作用于导致AD的上游病理通路,抑制Aβ以及NFTs生成,发挥阻止疾病进展的作用;另一方面作用于缓解AD疾病症状的下游靶点,调节神经营养因子生存以及调节长时程增强效应,提高BSYZ治疗AD的综合疗效。动物行为学结果表明BSYZ中高剂量组可改善APP/PS1小鼠的学习记忆能力,包括显着缩短逃避潜伏期、显着增加穿越平台的次数等。尼氏染色结果表明BSYZ可减少APP/PS1小鼠海马中Aβ以及老年斑。Western Blot实验表明,BSYZ中高剂量组通过显着下调APH1B(gamma-secretase subunit APH-1B)水平,上调IDE(insulin-degrading enzyme)以及NEP(neprilysin)水平等途径从而减少Aβ在APP/PS1小鼠中的生成聚集。同时Western Blot实验还表明,BSYZ高剂量组可减少活化型Caspase-3与Caspzse-8含量,说明BSYZ具有神经保护作用。结论:本研究从网络多靶标的角度阐明了BSYZ治疗AD的药效物质基础及作用机制,为中药复方的网络药理学研究提供方法学参考。(本文来源于《神经药理学报》期刊2017年02期）
郑新川[8]（2016）在《基于苦柯胺B多靶标抗脓毒症作用的分子设计、合成及生物活性研究》一文中研究指出目的:脓毒症(sepsis)是临床上严重感染患者常见的致命性并发症,发病率和病死率一直居高不下,迄今为止除了抗感染和抗休克等对症治疗措施以外,仍然没有理想的特效治疗手段。因此,临床上对于抗脓毒症药物存在巨大需求。现有研究已经证实,脓毒症是由于侵入人体的病原体释放的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)被体内相应的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)结合与识别,引发全身性的过度炎症反应。统计显示,在发生脓毒症的患者体内,90%以上的病原体为细菌,而细菌产生的PAMPs中毒性强、数量多、分布广的PAMPs主要是内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS),细菌基因组DNA(细菌非甲基化Cp G DNA)以及肽聚糖(peptidoglycan,PGN)等。因此,以细菌产生的主要PAMPs为靶标拮抗脓毒症是一条可行的治疗策略。在这一策略指导下,我们利用生物传感器定向垂钓技术,从中药中发现了一个具有同时拮抗LPS和Cp G DNA活性的先导化合物苦柯胺B(kukoamine B,KB)。KB能够结合并中和LPS和Cp G DNA,阻断它们与各自受体的结合,从而抑制炎症反应,改善脓毒症模型动物各项生理指标,提高生存率。尽管KB的药理活性与作用机制已经得到证实,但其为何能同时作用于两种靶标尚不清楚。本课题拟通过分子相互作用的动力学和热力学分析以及分子对接等手段揭示KB与LPS和Cp G DNA的结合模式,阐明其结合作用机理,据此设计一系列衍生物,并进行生物学活性评价,以期发现具有更强活性的化合物,为开发更好的抗脓毒症药物奠定基础。方法:1.采用共振镜生物传感器,将LPS的活性中心lipid A包被于芯片表面,检测KB与lipid A的结合作用;采用双偏振极化干涉仪(dual polarization interferometry,DPI),将Cp G DNA包被于芯片表面,检测KB与Cp G DNA的结合作用;采用等温滴定量热仪(isothermal titration calorimetry,ITC),分别检测KB与LPS和Cp G DNA的结合作用;采用分子对接,分别分析KB与LPS和Cp G DNA的结合模式。从分子结合动力学、热力学以及计算机模拟等不同角度分析KB与LPS和Cp G DNA的结合作用;2.根据KB与LPS和Cp G DNA相互作用的结构特征和模式,设计一系列KB衍生物,并采用基于分子对接和药效团搜索的方法进行首轮虚拟筛选,从中遴选出活性预测较好的化合物进行合成;3.通过共振镜生物传感器检测KB衍生物与LPS和Cp G DNA的结合作用;动态浊度法鲎试剂检测KB衍生物(0.1和1μM)对LPS(5 ng/ml)引发鲎试剂凝集反应的抑制作用;酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测KB衍生物(0.3和1μM)对LPS(100 ng/ml)和Cp G DNA(10μg/ml)诱导RAW264.7细胞释放细胞因子TNF-α的抑制作用。通过生物活性评价对合成的KB衍生物进行进一步的筛选,从中选择活性最好的化合物进行体内外活性评价;4.对最终筛选出的KB衍生物H1,采用ELISA检测H1(0.01~1μM)对LPS(100 ng/ml)和Cp G DNA(10μg/ml)诱导RAW264.7细胞释放细胞因子TNF-α的抑制作用;盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture,CLP)建立脓毒症小鼠模型,采用尾静脉给药方式,观察H1(1~10μg/kg)对模型小鼠的保护作用。结果:1.阐明了KB与LPS和Cp G DNA的结合模式,KB主要以氢键和疏水作用与LPS和Cp G DNA结合。KB与LPS结合的主要位点位于LPS的磷酸官能团,同时也与其脂肪酸和Kdo侧链有结合作用;KB与Cp G DNA结合的主要部位在于其GACGTT这一核心序列;2.设计了9个系列共计31个KB衍生物,虚拟筛选预测衍生物E1和H1活性优于KB,对此我们进行了化学合成。此外,我们还选择了预测活性与KB相当的A1和活性显着下降的SPM作为阴性对照进行了测试;3.体外生物传感器、鲎试剂检测以及ELISA检测结果从不同角度显示,H1活性最好。在RAW264.7细胞模型上,对LPS和Cp G DNA诱导释放TNF-α的抑制作用分别比KB提高了1倍和5倍。在CLP模型动物上,H1显着提高动物存活率,具有统计学差异,并呈剂量-效应依赖关系。结论:通过对KB与LPS和Cp G DNA结合作用的研究,阐明了KB双靶标作用的结构特征与基础。KB主要通过氢键和疏水作用与LPS和Cp G DNA的关键位点结合,从而阻断它们与各自受体的作用。在此基础上设计、筛选出了具有更好活性的衍生物H1。该研究对全面阐释KB的作用机制具有重要意义,也为进一步深入进行结构优化与合理药物设计,发现更好的抗脓毒症药物奠定了基础。(本文来源于《第叁军医大学》期刊2016-11-01）
张秀春,吴坤鑫,赵平娟,刘志昕[9]（2016）在《人工合成靶序列快速构建多靶标RNAi表达载体》一文中研究指出番木瓜环斑病毒(PRSV)正引起番木瓜毁灭性严重病害,番木瓜叶扭曲花叶病毒(PLDMV)也在威胁着目前转基因番木瓜的推广和应用。通过人工合成包含PRSV和PLDMV两种病毒的NIb和HcPro基因多个保守区域的靶序列作为模板,扩增两条长短不同但大部分重迭的靶序列,并通过引物设计时添加的特定酶切位点两个靶序列反向连接,形成以长靶序列的5’一部分序列作为发夹结构的环,不需要另外插入内含子序列的反向重复发夹结构的RNAi表达载体pPTN-LS。该方法构建的RNAi表达载体,不仅具有快速、稳定性高等优点,还能同时靶标PRSV和PLDMV两种病毒的NIb和Hc-Pro基因多个保守区域的靶序列,能有效提高沉默效率,为利用RNAi技术培育广谱、高效、稳定且安全性高,同时抗PRSV和PLDMV病毒病的转基因番木瓜新种质的奠定基础。(本文来源于《广东农业科学》期刊2016年07期）
马占芳[10]（2015）在《电化学免疫探针的设计、制备与多靶标肿瘤标志物检测应用》一文中研究指出在肿瘤诊断中,肿瘤标志物检测是有效的手段之一。但是每种肿瘤一般会对应多种肿瘤标志物,因此多肿瘤标志物的检测具有重要的意义。电化学以其设备简便、检测灵敏的突出特点,在多肿瘤标志物检测中受到人们的关注。电化学多肿瘤标志物检测中的关键在于设计电化学免疫探针,要求在一个电化学检窗口内多个探针材料的电化学信号可区分,互不干扰~[1]。我们通过纳米材料吸附金属离子制备出多种电化学免疫探针~[2,3],通过苯胺聚合制备出多(本文来源于《中国化学会第十五届胶体与界面化学会议论文集（第五分会）》期刊2015-07-17）
多靶标论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
肝纤维化是慢性肝损伤所致的病理改变,是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段,可严重影响肝脏功能,产生多种并发症,甚至危及生命。肝纤维化的特征在于细胞外基质蛋白(Extracellular matrix protein,ECM)过度积累,而具有纤维化和增殖性的活化状态的肝星状细胞是ECM的主要来源,因此抑制肝星状细胞活化是治疗肝纤维化的重要策略之一。扶正化瘀方是由上海中医药大学针对肝纤维化血瘀研制,该复方由丹参、桃仁、五味子、冬虫夏草、绞股蓝、松花粉六味药材组成,丹参在方中活血祛瘀作为君药;冬虫夏草补虚损、益精气,桃仁助丹参活血祛瘀,共为臣药;松花粉益气润燥,绞股蓝清热解毒,共为佐药;五味子味酸,为引经使药。诸药合用,活血化瘀,益精养肝,从而达到抗肝纤维化的效果。目前对于扶正化瘀方化学物质基础和抗肝纤维化的作用机制研究尚不全面。而以整体性、系统性为特点的网络药理学,注重从整体出发探索药物与疾病之间的关系,这与中医药整体观、辨证论治、方剂配伍的原则不谋而合。因此本课题以扶正化瘀方化学物质组研究为基础,运用网络药理学与多种组学结合的方法初步探讨扶正化瘀方抗肝纤维化的作用机制。本文研究内容主要分为以下叁个部分:1、扶正化瘀方体内外化学成分的快速鉴别采用UHPLC-Q-TOF/MS方法快速鉴别扶正化瘀方的体内外化学成分。正、负离子模式下采集的质谱信息,并建立扶正化瘀方化学成分库进行数据分析,在扶正化瘀方中共鉴别到153种体外化学成分和49种体内化学成分,为下一步运用网络药理学方法探讨扶正化瘀方中抗肝纤维化的有效成分及作用机制奠定基础。2、联合网络药理学和转录组学方法探讨扶正化瘀方抑制肝星状细胞活化的活性成分及作用机制基于扶正化瘀方的体内外化学物质组,采用文本挖掘的方法筛选出复方的潜在活性成分。然后,联合相似性匹配和分子对接的方法,从扶正化瘀方中筛选出抗肝纤维化的40个有效成分和79种潜在靶标。为了提高靶标鉴别的准确性,我们联合转录组学数据构建了“成分-靶标-差异基因蛋白”网络,将79种潜在靶标减少至31种。对靶蛋白的富集分析结果表明:扶正化瘀方可能主要通过调节HIF-1、PI3KAkt、FoxO和趋化因子等信号通路抑制肝星状细胞活性,从而具有治疗肝纤维化的作用。最后,我们采用CCK8法对扶正化瘀方中的15个潜在活性成分抑制肝星状细胞活化的活力进行了检测,实验结果表明二氢丹参酮Ⅰ、五味子酯甲、五味子乙素、丹酚酸A、丹酚酸B、丹参酮II-A、虫草素和山奈酚可以显着地降低肝星状细胞(大鼠肝星状细胞系-T6细胞和人肝星状细胞系-LX-2细胞)的活性,进而发挥抗纤维化作用,其中二氢丹参酮Ⅰ的抑制活力最强(T6细胞IC50=5.6μM;LX-2细胞IC50=14.4μM)。在筛选得到的31个潜在靶蛋白中,我们选择过氧化物酶体增殖物激活剂受体γ(Peroxisome proliferative activated receptorγ,PPARG)进行了细胞水平和分子水平的实验验证。结果表明,五味子乙素、丹酚酸A和山奈酚可直接与PPARG结合,降低肝星状细胞(T6细胞和LX-2细胞)的活力,发挥抗纤维化作用。3、基于“蛋白-代谢物相互作用”策略研究二氢丹参酮Ⅰ抑制肝星状细胞活化的网络多靶标作用机制基于上述研究,我们采用文本挖掘、相似性匹配和分子对接等网络药理学方法识别了182个二氢丹参酮Ⅰ抗肝纤维化的潜在靶标,为了更准确的定位其靶蛋白,我们进一步结合代谢组学数据,构建了“二氢丹参酮Ⅰ-肝纤维化相关蛋白-代谢物相关蛋白-代谢物”网络,经网络分析后筛选出二氢丹参酮Ⅰ最相关的靶标STAT3和P53。最后,通过体内外实验,具体为流式细胞仪、表面等离子共振(Surface plasmon resonance,SPR)分析、免疫印迹实验(Western blotting)、代谢组学实验以及硫代乙酰胺诱导的肝纤维化大鼠实验对二氢丹参酮Ⅰ与STAT3和P53之间的相互作用和效应进行了验证,实验结果表明二氢丹参酮Ⅰ通过靶向STAT3和P53抑制肝星状细胞活化,进而缓解肝纤维化的发生发展。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
多靶标论文参考文献
[1].贾静,刘增娟,朱臻宇,柴逸峰,陈思.槲皮素抗阿霉素诱导心肌毒性的网络多靶标研究[J].中草药.2019
[2].邢心睿.扶正化瘀方抗肝纤维化的网络多靶标作用机制研究[D].中国人民解放军海军军医大学.2019
[3].李云峰.基于多靶标策略的快速起效抗抑郁新药研发[J].中国药理学与毒理学杂志.2018
[4].杨帆,魏小果.液相芯片技术在胃癌多靶标基因联合检测中的应用[J].细胞与分子免疫学杂志.2018
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