1.广东省广州市中山大学附属第一医院急诊科510000；2.广东省中山大学附属第一医院急诊科510000
摘要：药源性间质性肺疾病（DI-ILD）是一类已知病因的间质性肺疾病，其致病因素为多种已知药物，发病机制与药物引起的变态反应和直接细胞毒性作用有关。此类疾病临床症状、影像学及组织病理学表现均无特异性。临床疑诊DI-ILD时应立刻停药并应用糖皮质激素。若及时干预，预后良好。
关键词：药源性间质性肺疾病；间质性肺疾病；药物；肺纤维化
间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是发病隐袭、进展过程缓慢的一种肺疾病，是以肺泡壁为主要病变所引起的异质性疾病构成的疾病谱，主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，引起一系列病理和生理变化，也称为“弥漫性实质性肺疾病”[1，2]。间质性肺病病因已明者占35%，病因不明者占65%左右。病因明确者中药源性ILD仅占所有ILD的3%左右[3，4]，已知有450多种药物可致ILD。药源性间质性肺疾病（drug-inducedILD，DI-ILD）是指由药物引起的以肺泡壁为主要病变，也可波及细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，从而引起一系列病理和生理变化的一组疾病［5，6］。迄今为止，已有许多DI-ILD的报道。本文就DI-ILD的流行病学、发病机制、临床表现、致病药物、治疗与预后等方面进行介绍。
一、流行病学
DI-ILD的报道最早见于20世纪50年代[7]，目前已知的可导致ILD的药物除了多种处方药物及一些新型治疗方法（如化疗药物、集落刺激因子、干扰素及单克隆抗体等）外，还包括某些非处方药、违禁药品、中药以及饮食成分［8］。龙锐等[9]通过回顾性分析指出DI-ILD发病人群中男性明显高于女性（2.5：1.0）且在用药后出现ILD的时间分布在2天～10年，死亡率高达37.7％左右。
二、发病机制
本病的发病机制可分为药物及其代谢产物引起的变态反应和直接细胞毒性两种情况：由变态反应引起者发病较快，数日或数周发病，如及时停药，预后较好；由细胞毒反应引起者发病较缓慢，常需数月甚至数年，预后较差[6，10]。引起DI-ILD的变态反应主要是Ⅲ型或Ⅳ型。在Ⅲ型变态反应时，免疫复合物形成并在组织中沉着，通过激活补体引起肺组织损害；在Ⅳ型变态反应时，致敏淋巴细胞被激活，导致淋巴因子释放和效应细胞分化，产生组织损害作用。药物的直接细胞毒性则与氧化应激、氧化还原反应、细胞内脂质沉积等机制有关。
DI-ILD早期表现为肺泡炎：致病因子弥漫性损害血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，炎性免疫反应被启动，炎性细胞聚集，释放各种细胞因子和炎性介质，引起间质增生；同时，成纤维细胞、内皮细胞迁移、增殖以及胶原和其他细胞外基质的代谢紊乱使炎性损伤和增生反应加重，晚期出现弥漫性肺间质纤维化［11］。
三、临床表现
DI-ILD根据其用药后发病的时间不同，可分为急性型和慢性型：一种表现为“过敏性肺病变”，发病较急，常伴外周和组织嗜酸细胞增多；另一种表现为慢性间质病变。[12]DI-ILD主要表现为呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛，其中呼吸困难是ILD患者的共有表现，也是最具特征性的症状，多为隐袭性，最初只发生于运动后，渐进性加重。ILD患者早期接触抗原后4～8h可出现持续的干咳，达12～48h或更长。患者身上可出现红色斑丘疹、多形红斑、红皮症等皮疹（药疹）。吸频率增快、心动过速是ILD患者的最早表现。重症患者多出现发绀；部分ILD患者同时出现严重贫血。晚期可见杵状指。肺部听诊有捻发音或表浅、连续、细小、高调的湿啰音，晚期ILD患者出现体循环淤血体征，严重缺氧、酸中毒可引起心肌损害，出现血压下降，心律失常甚至心跳停搏。肺功能呈限制性通气功能障碍伴弥散功能减退。
同一种药物可引起不同的影像学及病理改变，常见的类型是寻常型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、嗜酸粒细胞性肺炎及肺纤维化；而机化性肺炎（OP）和脱屑型间质性肺炎（DIP）相对少见，胸部影像学都表现为间质或混合性间质肺泡浸润影[13，14]。
四、致病药物
（一）抗肿瘤药物
大多数抗肿瘤药物均可能引起ILD，如：抗生素类（博来霉素、丝裂霉素）、烷化剂类（白消安、环磷酰胺）、抗代谢类（甲氨蝶呤、吉西他滨）、亚硝胺类（亚硝基脲）和鬼臼毒素（紫杉醇、多西紫杉醇）等[15]。其中，马利兰是最早报道的引起ILD的细胞毒药物，可引起所谓的“马利兰肺”，而博来霉素则有高达50%的病死率[16，17]。
（二）抗肿瘤靶向药物
抗肿瘤靶向药物包括厄洛替尼、吉非替尼、艾洛替尼、伊马替尼、硼替佐米、利妥昔单抗等。吉非替尼是最早报道能致ILD的分子靶向治疗药物，发生率为0.3%～3.98%，病死率为0.12%～1.6%[18]。
（三）抗菌素类药物
抗菌素类药物包括抗生素及呋喃类药物，其中青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、磺胺类、克林霉素，以及抗结核药物、抗真菌药物两性霉素月、抗病毒药物阿昔洛韦和治疗泌尿系感染的呋喃妥因等均可引起ILD[19]。
（四）心血管药物
心血管药物种类较多，其中已有病例报道抗心律失常药——胺碘酮和降压药——血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）均能引起ILD。
（五）抗风湿药物
现已明确，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、注射金制剂及青霉胺等抗风湿药物均可导致ILD。若长期应用甲氨蝶呤发生急性进展性ILD的病变类型较多，是由与剂量无关的过敏性反应以及剂量依赖性的细胞损害机制引起的，有的预后极差[20]。
（六）其它药物
现国内外已有报道小柴胡汤、干扰素、非甾体类抗炎药均可引起ILD，可能与药物的直接毒性、相互作用等有关。
五、治疗与预后
DI-ILD的诊断尚无客观、统一的标准，可参考Camus等［15］提出的诊断标准：（1）明确药物因素：应详细询问用药史，包括正在使用或已停用的处方药、非处方药、中药、饮食成分、违禁药品及放射性治疗史；（2）识别可疑药物：当患者使用多种药物时，应根据每种药物的肺损害发生率及常见肺损害类型来评析其致病的可能性；（3）相关入选条件：使用特定药物后出现症状及影像学表现（应明确使用该药物前无ILD），停用特定药物后症状改善（肺纤维化除外），再次使用特定药物后病情再发（有发生不可逆损伤甚至致死风险）；（4）具有与使用特定药物相关的典型临床、影像学、支气管肺泡灌洗液及组织病理学特征；（5）除外其他可导致ILD的原因。
DI-ILD目前无统一、标准的治疗方案。因药物是DI-ILD的诱因，因此监测药物的不良反应，显得尤为重要。一旦确诊为DI-ILD应立即停用可能引起间质性肺炎的药物。而其发病机制提示其早期为肺泡炎表现，应争取早期抗炎治疗，糖皮质激素能抑制炎症和免疫过程免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，也有抑制炎症反应的作用，故糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物等抗炎药物是ILD治疗的基本药物。当病变处于急性肺泡炎和肺间质炎阶段，或在某些肉芽肿性疾病，单独使用糖皮质激素，疗效也较为理想。然而，在病理上已形成肺纤维化的ILD，应进行抗纤维化治疗，可根据2011特发性肺纤维化最新指南，给予吡啡尼酮、N-乙酰半胱氨酸或三联疗法等治疗。目前对于抗纤维化治疗仍没有令人满意的药物，而肺移植术是提高纤维化患者存活率最有效的手段。因此对那些在治疗中出现严重的肺功能损害、氧依赖和病情恶化、且符合肺移植标准的ILD患者可考虑肺移植术[21]。
DI-ILD若能早发现，早治疗，大部分患者经治疗可逐渐恢复，预后较好。部分患者因发现不及时，错过最佳治疗时期，最终发展为肺纤维化，这类患者预后较差。
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作者单位：510000，中山大学附属第一医院急诊科。
通讯作者：詹红，email：zhanhong81@126.com