一、单独发生的非综合征型唇腭裂的病因学研究进展（论文文献综述）
孙嘉琳,林岩松,石冰,贾仲林[1]（2021）在《5种常见综合征型唇腭裂遗传学研究进展》文中进行了进一步梳理唇腭裂是最常见的先天畸形之一。根据是否伴有全身其他部位的先天疾病,可分为非综合征型唇腭裂和综合征型唇腭裂。研究发现非综合征型唇腭裂为多因素遗传病,同时受多种遗传和环境危险因素的影响。而综合征型唇腭裂人群发病率相对较低,为单基因病,符合孟德尔遗传定律,呈明显的家族遗传性,且大多有明确的致病基因。本文将就5种发病率较高,较为常见的综合征型唇腭裂近年来遗传学方面的进展进行介绍,为将来综合征型唇腭裂遗传研究提供参考。
王世奎[2]（2021）在《锌缺乏对胎鼠腭胚突发育不同时期Sp5表达变化研究》文中研究指明目的:通过缺锌饲料喂养孕鼠观察子代腭胚突发育情况,检测Sp5在缺锌及不缺锌腭组织发育过程中的表达变化及差异,初步探索Sp5在腭发育过程中的作用。方法:将SPF级C57BL/6J孕鼠随机分为常锌组和缺锌组,两组分别于ED0.5开始自由食用常锌饲料（含锌30mg/kg）和缺锌饲料（含锌1mg/kg）。ED12.5,两组选3只孕鼠获取全血测量血清锌浓度变化,再于ED12.5、ED13.5、ED14.5及ED15.5各处死3只孕鼠,取出胚胎头部,包埋后制取头部标本,切片后行苏木精-伊红（HE）染色观察胎鼠腭胚突不同时期发育状况,利用免疫组织化学染色检测Sp5表达变化及差异。ED17.5,各选6只孕鼠处死,观察腭裂发生情况,统计腭裂发病率。结果:（1）ED17.5,常锌组共获得胎鼠42只,无腭裂个体;缺锌组35只,腭裂畸形鼠13只,腭裂发病率为37.1%。（2）ED12.5,常锌组和缺锌组血清锌浓度分别是9.4±0.781μmol/L和3.23±0.231μmol/L,具有统计学意义（P<0.05）。（3）HE染色结果显示:常锌组腭突形态发育正常,ED12.5、ED13.5腭突垂直下生长,ED14.5舌体下降腭突上抬,ED15.5双侧腭突在中线处完成融合,可见部分残余的中嵴上皮带。缺锌组ED12.5、ED13.5腭突发育短小,ED14.5舌体未见下降,腭突无法上抬,ED15.5腭突即使完成上抬,双侧腭突仍然无法接触融合。（4）免疫组化染色结果显示:Sp5阳性呈现在腭突的间充质及上皮细胞的胞核胞质中。常锌组中Sp5均为阳性表达,在ED14.5及ED15.5组染色较深。缺锌组ED14.5间充质及上皮细胞中染色最深呈深棕色,ED15.5染色下降,除ED15.5以外其余各天数染色与常锌组相比均较深。两组平均光密度值比较ED12.5、ED13.5、ED14.5及ED15.5均有显着差异（P<0.05）,常锌组Sp5在ED12.5、ED13.5、ED14.5表达均弱于缺锌组,但ED15.5表达强于缺锌组。常锌组组内平均光密度值之间相互比较均有差异（P<0.05）,缺锌组组内ED13.5与ED15.5比较差异无统计学意义（P>0.05）,其余各天相互比较差异均有统计学意义（P<0.05）。常锌组内Sp5在ED15.5表达最强,呈现逐渐上升趋势;缺锌组内Sp5在ED14.5表达最强,呈现先上升后下降趋势。结论:Sp5在腭胚突间充质及上皮细胞中,从腭突形成到完成融合期间均有表达,在缺锌导致小鼠腭裂过程中Sp5表达明显高于对照组,尤其在腭突垂直向生长发育及上抬的关键期呈现较强表达,推测Sp5与腭裂的形成有关。
黄娅[3]（2021）在《贵州燃煤污染型氟中毒地区唇腭裂的发病特点》文中研究指明目的:分析贵州燃煤污染型氟中毒地区（以下简称氟地区）非综合征型唇腭裂的病例资料,探寻贵州氟地区非综合征型唇腭裂发病特点,进一步了解非综合征型唇腭裂的发病原因,更好的为唇腭裂预防提供参考依据。方法:本研究调取贵阳市口腔医院2015年1月-2020年9月共6年口腔颌面外科收治并确诊的非综合征型唇腭裂患者临床资料1081例。用Spss21软件包进行分析,数据构成比的差异性用卡方检验,P<0.05数据具有显着差异。结果:纳入的1081例患者资料中,唇裂有343例,占31.73%;腭裂有188例,占17.39%;唇裂伴腭裂有550例,占50.88%。左侧:右侧=1.64:1,单侧:双侧=10.06:1。唇裂发生以单侧较为多见,左侧多于右侧。单侧不完全性唇裂发生多于单侧完全性唇裂。先天性不完全性腭裂最多。单侧唇腭裂也高于双侧唇腭裂,其中左侧完全性唇腭裂占大多数。在整个数据中各类型唇腭裂之间胎次比较差异具有显着性（χ2=20.94,P=0.02）,各类型唇腭裂之间性别比较差异也具有显着性（χ2=51.37,P=0.00）。氟地区的患者资料中,唇裂有239例,占30.48%;腭裂有145例,占18.49%;唇裂伴有腭裂有400例,占51.03%。非氟地区唇裂有104例,占34.67%;腭裂有43例,占14.33%;唇腭裂有150例,占50.50%。氟地区与非氟地区各唇腭裂类型比较差异无显着性（χ2=3.40,P=0.18）。单侧不完全性唇裂患者多于单侧完全性唇裂患者,单侧唇裂多于双侧唇裂。两地区先天性不完全性腭裂都占多数。氟地区与非氟地区唇裂伴腭裂之比为2.67:1。氟地区唇裂患者唇裂裂隙位置左侧129例,占53.97%;右侧83例,占34.78%;双侧27例,占11.31%;左侧:右侧=1.55:1。非氟地区唇裂的裂隙位置左侧有65例,占62.50%;右侧有35例,占33.65%;双侧有4例,占3.85%;左侧:右侧=1.86:1。在氟地区患者资料中男:女=1.72:1。氟地区各类型唇腭裂之间性别比较差异具有显着性（χ2=45.41,P=0.00）。非氟地区中男:女=1.54:1。非氟地区各类型唇腭裂性别比较差异具有显着性（χ2=7.75,P=0.02）。氟地区各类型唇腭裂胎次有显着差异（χ2=19.98,P=0.03）。非氟地区各类型唇腭裂胎次无显着性差异（χ2=3.25,P=0.77）。氟地区各类型唇腭裂喂养方式之间比较有显着性差异（χ2=131.10,P=0.00）。非氟地区各类型唇腭裂喂养方式之间比较有显着性差异（χ2=57.05,P=0.00）。结论:本研究对非综合征型唇腭裂患者临床资料进行统计分析,得到了氟地区与非氟地区唇腭裂的流行病学特征与一般唇腭裂流行病学特征无明显区别,但氟地区唇腭裂患者严重程度高于非氟地区唇腭裂患者:氟地区双侧唇裂、双侧腭裂、双侧唇裂伴腭裂均多于非氟地区;氟地区单侧完全性唇腭裂最多,且高于非氟地区。
薛恩慈,王斯悦,郑鸿尘,王梦莹,王雪珩,陈曦,江锦,李静,李楠,周治波,朱洪平,吴涛[4]（2021）在《非综合征型单纯腭裂遗传流行病学研究进展》文中研究说明单纯腭裂是一种较为常见的出生缺陷,其中非综合征型单纯腭裂（NSCPO）占50%。NSCPO是受遗传和环境共同作用的复杂疾病,与非综合征型唇裂伴或不伴腭裂（NSCL/P）不同,通过全基因组关联研究发现的与NSCPO相关的常见遗传变异相对较少。本文对NSCPO的遗传流行病学研究进展进行综述。根据现有研究证据将已发现的NSCPO候选基因分为研究证据比较充分的候选基因、具备一定研究证据的候选基因和现有研究证据较少的候选基因三类,展望了表观遗传学研究、新一代测序技术、交互作用分析在NSCPO病因探索中的应用,为进一步开展病因学研究提供线索。
张庭婷[5]（2021）在《某医院近10年非综合征型唇腭裂临床资料回顾性分析》文中研究表明目的:通过分析遵义医科大学附属口腔医院非综合征型唇腭裂患者的临床病例资料,了解遵义地区非综合征型唇腭裂的流行病学特征,初步探讨不同类型非综合征型唇腭裂之间发病因素差异,以期为非综合征型唇腭裂的病因学研究及预防提供临床依据。方法:本研究回顾性调查了近10年遵义医科大学附属口腔医院非综合征型唇腭裂患者的病例资料1983例,将收集的相关数据录入EXCEL表格,并用SPSS23.0软件进行统计分析。结果:1.唇腭裂类型及构成比:单纯唇裂（CL）为713例,占36.0%;单纯腭裂（CP）为568例,占28.6%;唇裂合并腭裂（CL+P）为702例,占35.4%。2.裂隙单双侧及构成比:单纯唇裂（CL）中,单侧:双侧=5.9:1;单纯腭裂（CP）单侧:双侧=62.1:1;唇裂合并腭裂（CL+P）单侧:双侧=2.5:1。3.裂隙左右侧及构成比:单侧唇裂中左侧:右侧=1.6:1。单侧唇裂合并腭裂左侧:右侧=1.8:1。4.性别构成比:总体资料的男女性别比为1.3:1,其中单纯唇裂（CL）为1.5:1,单纯腭裂（CP）为0.7:1,唇裂合并腭裂（CL+P）为2.0:1。5.民族构成:汉族唇腭裂患者明显多于其他少数民族,占78.5%。6.出生月份及构成比:5、6、7月份出生的唇腭裂患者最少,即出生于夏季的患者少于其他季节。7.家族遗传史:本资料中有家族遗传史的患者有184例,占9.3%;其中一级亲属占61.4%。8.地区分布及构成比:大部分唇腭裂患者居住在遵义地区,占68.0%。9.唇腭裂患者居住地及构成比:来源于城镇的有227例,占47.6%。来源于农村的有250例,占52.4%,农村:城镇=1.1:1。10.唇腭裂患者出生胎次:患者为第一胎次的有199例,占41.7%,第二胎次及以上的有278例,占58.3%。11.母亲怀孕时年龄及构成:将35-39岁组、≥40岁组看着高龄组,即母亲为高龄孕妇者共计57例,占12.0%。12.父母文化程度:父母文化程度均为低文化程度348例,占73.0%;高文化程度129例,占27.0%。13.唇腭裂相关的环境因素:母亲孕早期患病率为39.4%,以感冒为主,其中119例有服药史,占24.9%;母亲主动吸烟的只有12例,占2.5%;被动吸烟者有412例,占86.4%;严重妊娠反应者有147例,占30.8%;母亲有不良情绪者103例,占21.6%;母亲补充叶酸有305例,占63.9%;母亲怀孕之前三个月父亲有职业暴露者196例,占41.1%;父亲有吸烟者318例,占66.7%;父亲有饮酒者211例,占44.2%。结论:1.遵义地区唇腭裂患者中,单纯唇裂在唇腭裂类型构成中占多数;单侧唇腭裂多于双侧;左侧唇腭裂多于右侧;男性多于女性是该地区唇腭裂的性别差异,而单纯腭裂则为女性多于男性;出生于5、6、7月份的唇腭裂患者最少;CL及CL+P的发生中遗传因素作用比例均高于CP,且各类型唇腭裂中亲缘关系越近,越有可能遗传给后代;本资料中大部分患者分布于遵义地区,且农村的唇腭裂患者多余城镇。2.遵义地区与全国或其他地区相比,流行病学特点的特征性差异:遵义地区以单纯唇裂为主,而在全国或其他地区如广西地区则以唇裂合并腭裂为主,这可能是由于不同地域及不同人群之间唇腭裂各类型发生率有差异所导致。唇腭裂患者出生季节构成中,遵义地区出生于秋季最多,出生于夏季的最少,而我国东北地区则是出生于夏季所占比例最大,春、冬两季最少,这可能是由于相同月份在不同的地区可能代表不同的气候变化。3.各类型唇腭裂患者中第二胎次及以上的构成比均大于第一胎次的构成比。高龄孕妇可能会增加本地区唇腭裂的患病风险。父母文化程度均为低文化程度明显多于高文化程度。CL与CL+P、CP与CL+P间孕早期母亲补充叶酸比较差异均有显着性。不同类型非综合征型唇腭裂间相关因素比较差异均无统计学意义。
王艳阳[6]（2021）在《全外显子测序筛选我国非综合征型唇腭裂遗传家系候选致病基因及应用CRISPR/Cas9技术构建LAR家族基因变异小鼠模型》文中进行了进一步梳理目的:1.通过对临床上收集的非综合征型唇腭裂家系血液样本进行DNA提取和全外显子测序获得遗传家系基因测序结果;2.应用生物信息技术对全外显子测序结果进行分析,筛选候选致病基因及位点;3.针对筛选出的候选致病位点及基因,构建携带目标基因和位点变异的基因工程动物模型,探究候选基因和位点的突变对动物模型的表型影响,以及对候选致病基因及位点的致病机制做出初步探索。方法:1.在充分取得患者及其家系成员知情同意的前提下,对家系成员进行流行病学调查,并对参与课题的成员进行全面的体格检查和影像学检查,排除综合征型唇腭裂的存在,收集我国非综合征型唇腭裂家系的血液样本,提取血样中的DNA进行全外显子测序;2.基于人类基因组参考序列hg19,通过GATK、FastQC等软件获取变异位点;通过SIFT、SnpEff、clinvar、DAVID、SeattleSeq等进行变异位点功能注释;以及通过NCBI dbSNP、HapMap、ESP、ExAC等数据库进行筛选。根据突变基因及位点的生物信息特点筛选与非综合征型唇腭裂的相关性较大的候选基因;3.通过应用 UniProt Browser、Mutationassessor、PSIPRED、SWISSMODEL 等软件对候选突变位点进行生物学功能评分,对相关的蛋白质结构进行建模和预测,对比突变前后的结构变化,评估突变可能造成的有害性;4.针对筛选和评估后所得的候选致病基因和位点,应用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建基因工程动物模型;本研究通过构建sgRNA载体、Cas9载体,目标动物超数排卵、显微注射、胚胎移植、动物传代、基因型鉴定,获得两个基因品系的纯合子小鼠模型,包括一个基因敲除的模型和点突变的模型;5.通过将纯合子小鼠与同一代出生的野生型小鼠进行对比,表型观察确认肉眼可见的异常发育情况,并拍照记录;应用影像学检查如MRI检查探究纯合子成年小鼠与野生型纯合子小鼠的发育差异;获得纯合子的雌、雄小鼠后,使其交配繁殖获得纯合子小鼠胚胎,应用组织胚胎学实验技术,对获得的胚胎进行组织切片制作及HE染色。结果:1.自2018年9月至2019年10月共收集5个唇腭裂遗传家系,并完成全外显子测序,选取其中遗传学资料相对完善、流行病学情况较为清楚的3个遗传家系进行候选致病基因筛选;2.对3个家系的全外显子测序结果进行位点注释、分析筛选,获得IRF6、CDH1、PTPRF、PTPRD等候选致病基因及位点;3.对候选致病位点进行生物信息学分析,对这些基因对应的蛋白质结构进行预测和建模分析,IRF6、CDH1、PTPRD等基因的突变位点对蛋白结构产生不良影响;4.针对候选致病基因PTPRF、PTPRD构建基因工程动物模型,构建Ptprd点突变的小鼠模型和Ptprf基因敲除的小鼠模型,通过提取DNA、琼脂糖凝胶电泳、一代测序获得了纯合子小鼠模型;5.纯合子小鼠模型颅面部出现的表型包括腭裂及面部发育异常,面部发育异常表型包括双侧眼球发育不对称,面部软组织较对侧萎缩。同时发现泌尿系发育异常;6.纯合子胚胎研究、影像学检查及组织切片发现小鼠胚胎存在不完全致死、单侧眼球缺失、双侧腭裂、单侧腭裂、泌尿系发育异常等情况。结论:1.本研究筛选获得的IRF6、CDH1、PTPRF、PTPRD等候选致病基因及对应位点可能为中国人群非综合征型唇腭裂的风险致病基因;2.本研究发现候选致病基因Ptprf基因缺陷的动物模型颅面部发育异常,包括眼球发育异常、腭裂,并存在不完全致死的情况,该基因可能是我国颅面部出生缺陷的致病基因之一。
陈宇[7]（2021）在《皖北地区非综合征型唇腭裂（NSCL/P）风险因素调查与分析》文中进行了进一步梳理目的:非综合症型唇腭裂（non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P）,在中国发病率高达1.625‰,是我国最常见的先天畸形,出生率为1‰-2‰。据大量研究表明其发病机制与遗传因素、环境因素以及二方面因素间的相互作用均有密切关系。本研究针对先天性非综合征型唇腭裂（NSCL/P）,以皖北地区作为病例来源,分析近10年NSCL/P患儿的发病情况以及近5年的发病情况以及患儿父母的流行病学因素,探讨该地区NSCL/P发生的环境方面相关危险因素,以及进一步对可能的发病因素从专业角度出发进一步做出讨论,为提高育龄期妇女自我保护及健康水平、预防和降低NSCL/P的发生提供依据。方法:以2010.01-2021.01就诊于蚌埠医学院第一附属医院整形外科及口腔颌面外科的NSCL/P患儿为样本来源,选择861例临床病历资料完整的唇腭裂病人初步统计皖北地区NSCL/P的发病特点。结合近年来我院专家以及全球关于NSCL/P的病例报道对唇腭裂发病特点的研究,联合蚌埠医学院流行病学教研室制定流行病学调查表,以2016.01-2021.01就诊于蚌埠医学院第一附属医院的NSCL/P患儿为第二阶段患者组样本来源,收集患儿及其父母的相关信息作为患者组数据来源;以同期就诊的非先天性畸形患儿为样本来源,收集患儿及其父母的相关信息作为健康组数据来源。采用1:2配对的病例对照研究方法,先以单因素Logistic回归分析进行初步筛选可疑的危险因素,并进一步以多因素条件Logistic回归分析并筛选出多种因素之间作用之后的高风险性因素并建立回归模型。结果:第一阶段:共随访和收集861例患者资料,其中,性别之比为:男:女=1.67:1;唇腭裂构成比:唇裂:腭裂:唇裂合并腭裂=1:0.65:1.87;出生月份中以7月份为最少,10月份为最多;按季度划分则:夏季最少,冬季为最多;皖北7市中以滁州病例最少,阜阳为最多。第二阶段:共收集671份问卷,其中患者组247例,健康组424份,于数据录入阶段去除信息模糊数据共71份,保留患者组200份,健康组400份;结合本专业知识,儿童组、产妇组、配偶组分别总结出7类、19类、13类影响大类,对数据进行处理,共整理出110个影响因素,包括对分类及有序变量的哑变量化而形成的新变量,其中儿童组变量（X1-X12）、产妇组变量（X13-X73）、配偶组变量（X74-X110）。研究发现（1）儿童组:X2（出生于春季）和X6（胎龄≤32周）为唇腭裂发生的危险因素,X3（出生于夏季）和X8（胎龄为38?41周）为唇腭裂发生的保护因素;（2）产妇组:X21（文化程度增加）、X25（行政事业单位）与X63（叶酸补充）为唇腭裂发生的保护因素,随着X49（孕前睡眠质量）、X53（孕期睡眠质量）、X65（孕期饮食规律性）下滑,X49、X53、X65同X39（流产史）、X43（孕期饮酒）、X45（孕期吸烟）为唇腭裂发生危险因素;（3）配偶组:X80（生育年龄38?）、X97（饮酒）、X98（吸烟）、X107（偏好油脂）为唇腭裂发生的危险因素,X82（文化程度）、X103（豆/奶制品）、X109（保健品补充）为唇腭裂发生的保护因素。结论:为预防非综合性唇腭裂,孕妇尽量避免接触各种可能的危险因素,避免主动以及被动吸入二手烟,孕期定量补充叶酸,保持良好的饮食规律性,保持备孕阶段及孕期睡眠周期的固定。
王世奎,宋庆高,兰雪娇[8]（2021）在《MAFB基因多态性与非综合征型唇腭裂的研究进展》文中认为非综合征型唇腭裂是常见的先天性颌面部畸形,致病机制与基因及环境因素互相作用有关。目前针对基因研究较多,全基因组关联分析发现新型易感基因肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物B（v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B,MAFB）与非综合征型唇腭裂发病有关,本文以MAFB基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）与非综合征型唇腭裂的相关性进行综述。结果表明,MAFB基因在多种细胞类型中表达分化,对维持脑、胰腺、甲状旁腺等多种器官及组织的发育起重要作用,MAFB基因与亚洲人群非综合征型唇腭裂的发生有明显关联。目前研究相对较多的主要致畸单核苷酸位点包括rs13041247、rs11696257、rs17820943等,在不同种族中研究结论有明显差异;MAFB基因与其他易感基因互相作用共同导致非综合征型唇腭裂的发生,但其相关机制、作用途径等还需要深入研究。
阚诗怡[9]（2020）在《唇腭裂易感性位点与非综合征型多生牙发病风险的关联研究》文中研究说明多生牙是较常见的口腔疾病之一,常伴有埋伏牙、错牙合畸形、牙列拥挤等并发症,给口腔健康带来极大影响,根据是否与综合征相关,可分为综合征型多生牙和非综合征型多生牙。唇腭裂是亚洲人易患的颌面部先天性发育缺陷疾病,非综合征型唇腭裂伴发的临床表现其中一项即为多生牙。非综合征型多生牙与非综合征型唇腭裂可能存在共同的遗传决定因素。本课题组之前开展的首个汉族中国人群大样本GWAS中,对4个既往报道的染色体区域1q32.2,10q25.3,17p13.1,和20q12,及一个新发现的区域16p13.3进行了探究,确定了5个SNP（rs2235371、rs7078160、rs8049367、rs4791774和rs13041247）与中国人群NSCL/P易感性相关。鉴于中国汉族人群中NSCL/P相关多态性位点与多生牙发病风险相关的研究尚空白,本研究选择这5个NSCL/P易感SNPs,在163例非综合征型多生牙病例和326例对照中探讨这些SNPs与中国汉族人群非综合征型多生牙及其临床亚型发病风险的关系,并进行初步的生物信息学分析。这5个SNP与NSST总体发病风险相关性的结果证实其中两个位点:rs4791774（A>G）和rs13041247（T>C）与NSST风险相关（P<0.05）。在临床亚型研究中对多生牙发生牙数进行分层分析,结果表明rs4791774和rs13041247与单颗多生牙发病风险相关。其中,相加模型、显性模型和杂合子模型结果表明rs4791774的G等位基因对于单颗多生牙发病风险起到了保护性的作用（相加模型:P=0.010,OR=0.60,95%CI:0.41-0.88;显性模型:P=0.009,OR=0.56,95%CI:0.36-0.87;杂合子模型:P=0.015,OR=0.57,95%CI:0.37-0.90）,与A等位基因相比,G等位基因降低了中国人群发病风险,约39%（P=0.010,OR=0.61,95%CI:0.42-0.89）。相加模型结果表明rs13041247（T>C）与单颗多生牙患病风险增加相关（P=0.040,OR=1.33,95%CI:1.01-1.76）,rs13041247 CC基因型与TT基因型相比,可增加单颗多生牙发病风险至1.82倍（P=0.034,OR=1.82,95%CI:1.05-3.15）,C等位基因显着增加中国人群35%的单颗多生牙发病风险（P=0.035,OR=1.35,95%CI:1.02-1.79）。多生牙发生牙位的临床亚型分层分析结果表明rs4791774（A>G）与仅上颌多生牙的罹患风险相关（P=0.010）。相加模型、显性模型以及杂合子模型数据结果表明rs4791774的G等位基因在仅上颌多生牙发病中起到了保护性作用（相加模型:P=0.010,OR=0.60,95%CI:0.41-0.89;显性模型:P=0.016,OR=0.59,95%CI:0.39-0.91;杂合子模型:P=0.035,OR=0.62,95%CI:0.40-0.97）,等位基因比较结果的显示,携带rs4791774 AG基因型的患者较AA基因型者仅上颌多生牙发病风险降低（P=0.012,OR=0.62,95%CI:0.42-0.90）。多生牙所在牙列的分层分析结果表明rs4791774的G等位基因在恒牙列多生牙发病中起到了保护性作用（显性模型:P=0.005,OR=0.53,95%CI:0.34-0.83;等位基因比较:P=0.004,OR=0.57,95%CI:0.39-0.83）。在110例有CBCT信息的患者中对多生牙与正常牙列的相对位置进行临床分型,结果显示rs13041247的C等位基因可能与发生在正常牙列腭侧的多生牙患病风险增加相关（等位基因比较:P=0.0001,OR=3.32,95%CI:2.45-4.49）。进一步的生物信息学分析表明,rs4791774的G等位基因可以改变与Myc＿disc7间的亲和力,进而参与牙齿发育;rs13041247的C等位基因可能通过影响与NF-E2和Nrf-2间亲和力调控细胞过程,如凋亡、增殖等。而对rs13041247相关基因MAFB功能通路分析结果也提示其在HOX基因分化发育过程中发挥重要作用,可能参与了咽弓和上颌发育的过程。
茆武[10]（2020）在《应用外显子测序对非综合征性唇腭裂核心家庭致病基因的初步筛查》文中研究说明背景:唇腭裂是口腔颌面部最常见的先天性畸形,据报道,我国新生儿唇腭裂的发病率约为1.82‰。依据唇腭裂患儿是否还有其他身体器官畸形,将颌面裂隙分为综合征型唇腭裂（syndromic cleft lip/palate SCL/P）和非综合征型唇腭裂（non-syndromic cleft lip/palate NSCL/P）。SCL/P的病因较为明确,主要是由染色体异常或单基因突变造成的,而NSCL/P是一种多基因遗传病,由遗传因素和环境因素交互作用引起的。NSCL/P具有明显的遗传异质性,但基因的筛选、定位及分析方法仍是其病因学研究的难点和热点。目的:应用全外显子组技术筛查皖北地区非综合症性唇腭裂患儿及其健康父母的致病基因方法:在2018.01-2018.06期间收集18例血样样本（包含6组核心家庭,每个核心家庭包括一个完全性唇裂加腭裂患儿和患儿父母,患儿父母均为健康人无其他先天性疾病）。6组核心家庭均来自于皖北地区。步骤:1、详细检查家族成员基本情况排除其他先天性畸形,抽取患儿及其父母肘静脉血5ml,EDTA抗凝,-80℃保存,保存期间避免反复冻融。采用天根血液基因组提取试剂盒进行提取。2、外显子捕获与富集外显子基因序列:利用安捷伦人类全外显子组捕获试剂盒将基因上的外显子捕获下来。3、文库质检:先使用Qubit荧光定量仪初步定量,再使用二代测序仪（Caliper科技公司）对文库的插入片段实施检测,在达到预期后,qPCR技术准确定量文库的有效浓度（3nM）,使文库的质量得到保证。4、运用Illumina平台,PE150的测序策略进行测序,保证平均深度100x的需求。5、获得原始测序序列（Sequenced Reads）之后,使用参考基因组或参考序列（GRCh37/hg19）来对数据质量进行有效评估。6、检测出的突变位点结果进行程序化的筛选。结果:针对筛选出的候选基因,依据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准的SNP新生突变可能致病性和SNP或InDel的复合杂合标准再进行筛选,共得到ASRGL1、BAG6、DNAH3、LGR6、RHPN2、PPM1E、WDFY3、ADGRB3、UNG、LPIN310个候选基因的11个突变位点。结论:非综合征性唇腭裂发病机制复杂,涉及多基因的多位点的突变情况。一个或多个候选基因的改变可能会破坏口腔发育或者导致唇裂。非综合征性唇腭裂是最常见和最令人苦恼的先天性出生缺陷之一,这一多因素疾病背后的生物学机制尚不完全清楚。目前,遗传和环境因素是需要紧迫研究的主题,因为这些信息对于创造遗传咨询和预防疾病的发生至关重要。然而通过外显子测序技术可以发现新的可能致病基因,为优生优育提供诊断依据,同时也进一步丰富了先天性非综合征性唇腭裂患者基因突变的基因库。
二、单独发生的非综合征型唇腭裂的病因学研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、单独发生的非综合征型唇腭裂的病因学研究进展（论文提纲范文）
（1）5种常见综合征型唇腭裂遗传学研究进展（论文提纲范文）
| 1 Van der Woude综合征（Van der Woude syn?drome,VWS) |
| 2 22q11.2微缺失综合征（22q11.2 micro deletion syndrome,22q11.2DS) |
| 3 Treacher Collins综合征（Treacher Collins syn?drome,TCS) |
| 4 Crouzon?Apert综合征 |
| 5 先天缺指/趾-外胚层发生不全-唇腭裂综合征（ectrodactyly,ectodermal dysplasia,and cleft lip/palate syndrome,EECS) |
| 6 总结 |
（2）锌缺乏对胎鼠腭胚突发育不同时期Sp5表达变化研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 MAFB基因多态性与非综合征型唇腭裂的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 附件 |
（3）贵州燃煤污染型氟中毒地区唇腭裂的发病特点（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 非综合征型唇腭裂发生的影响因素 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 病例一 双侧完全性唇裂一例 |
| 病例二 先天性左侧不完全性唇裂一例 |
| 病例三 先天性不完全性腭裂一例 |
| 病例四 慢性根尖周炎一例 |
| 病例五 根管治疗后疾病一例 |
（5）某医院近10年非综合征型唇腭裂临床资料回顾性分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 5 参考文献 |
| 综述 孕妇叶酸缺乏与非综合征性唇腭裂发生关系的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 遵义医科大学附属口腔医院 |
（6）全外显子测序筛选我国非综合征型唇腭裂遗传家系候选致病基因及应用CRISPR/Cas9技术构建LAR家族基因变异小鼠模型（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 全外显子测序筛选非综合征型唇腭裂风险基因及致病机制研究进展 |
| 一、唇腭部的发育过程 |
| 二、全外显子测序筛选NSCL/P相关风险基因 |
| 三、NSCL/P相关风险基因参与的主要信号通路及其致病机制 |
| 1. WNT信号通路 |
| 2.Sonic Hedgehog(SHH)信号通路 |
| 3. BMP信号通路 |
| 4. 参与多个信号通路的信号因子 |
| 四、总结 |
| 文献综述图表 |
| 前言 |
| 第一部分 全外显子测序筛选我国非综合征型唇腭裂遗传家系候选致病基因 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 资料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 实验试剂和仪器 |
| 2.3 生物信息分析软件和数据库 |
| 2.4 原始样本采集及DNA提取 |
| 2.5 全外显子组测序 |
| 2.6 全外显子测序结果分析和候选致病基因的筛选 |
| 2.7 候选致病基因及位点的验证信息 |
| 2.8 候选致病基因的一代测序验证 |
| 2.9 候选致病基因和突变位点保守性和其对蛋白结构的影响分析 |
| 3. 研究结果 |
| 3.1 临床家系资料和遗传模式 |
| 3.2 DNA提取及样品浓度、完整性检测 |
| 3.3 全外显子测序结果及候选致病基因筛选 |
| 3.4 候选致病基因在其他家系中的验证结果 |
| 3.5 一代测序(Sanger)验证结果 |
| 3.6 候选致病基因突变位点影响的氨基酸物种间保守性分析 |
| 3.7 候选致病基因突变对蛋白质结构的影响 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论和总结 |
| 第二部分 应用CRISPR/Cas9技术构建LAR家族基因变异小鼠模型 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 材料和方法 |
| 2.1 研究材料 |
| 2.2 研究方法和过程 |
| 2.3 动物基因型鉴定 |
| 2.4 动物传代 |
| 2.5 基因型鉴定及纯合子筛选 |
| 2.6 表型观察及影像学检查 |
| 2.7 胚胎组织切片 |
| 3. 研究结果 |
| 3.1 显微注射受精卵及受体鼠 |
| 3.2 F0代小鼠出生情况及基因型鉴定 |
| 3.3 小鼠传代和纯合子出生情况 |
| 3.4 表型观察情况 |
| 3.5 影像学检查 |
| 3.6 胚胎期标本收集及组织学研究 |
| 4. 讨论 |
| 结论 |
| 总结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 第一部分 附录(Ⅰ) |
| 第二部分 附录(Ⅱ) |
| 附录Ⅲ (英文缩略词和中英文对照表) |
| 致谢 |
（7）皖北地区非综合征型唇腭裂（NSCL/P）风险因素调查与分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1.对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准及调查表项目 |
| 1.2.1 纳入标准 |
| 1.2.2 调查表纳入项目 |
| 1.2.2.1 儿童部分 |
| 1.2.2.2 产妇部分 |
| 1.2.2.3 配偶部分 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 统计与记录 |
| 2 实验结果与分析 |
| 2.1 第一阶段结果及统计 |
| 2.1.1 唇腭裂类型及性别构成 |
| 2.1.2 唇腭裂患儿性别及出生月份构成 |
| 2.1.3 各类型唇腭裂的月份统计 |
| 2.1.4 各类型唇腭裂的季度统计 |
| 2.1.5 患者皖北地区7 市分布 |
| 2.2 第二阶段分析与统计 |
| 2.2.1 基本信息 |
| 2.2.2 建立logistic回归模型 |
| 2.2.2.1 变量赋值 |
| 2.2.2.2 Logit P与各自变量之间线性关系的检验 |
| 2.3 条件Logistic回归模型的单因素分析 |
| 2.4 因素见共线性诊断分析 |
| 2.5 空单元问题诊断 |
| 2.6 多因素条件logistic分析 |
| 2.7 模型拟合优度评价 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录A 流行病学调查整体流程图 |
| 附录B |
| 附录C |
| 附录D 综述 |
| 参考文献 |
（8）MAFB基因多态性与非综合征型唇腭裂的研究进展（论文提纲范文）
| 1 MAFB基因的生物学功能 |
| 2 MAFB基因SNPs与非综合征型唇腭裂 |
| 2.1 rs13041247与非综合征型唇腭裂 |
| 2.2 rs11696257与非综合征型唇腭裂 |
| 2.3 rs17820943与非综合征型唇腭裂 |
| 2.4 其他单核苷酸位点与非综合征型唇腭裂 |
| 3 MAFB基因与其他基因共同作用 |
| 4 总结与展望 |
（9）唇腭裂易感性位点与非综合征型多生牙发病风险的关联研究（论文提纲范文）
| 论文缩写词表(按首字母排序) |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 多生牙的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 附录 发表文章PDF版 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（10）应用外显子测序对非综合征性唇腭裂核心家庭致病基因的初步筛查（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 患儿及其父母血标本的采集 |
| 2.2 取样及提取检测 |
| 2.3 建库和捕获 |
| 2.4 库检 |
| 2.5 测序 |
| 2.6 生物信息学分析 |
| 2.7 数据质量控制 |
| 2.8 测序深度、覆盖度统计 |
| 2.9 高级分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 6组核心家庭临床资料 |
| 3.2 基因突变位点的筛选结果 |
| 3.3 突变位点有害性分类 |
| 3.4 新生突变筛选 |
| 3.5 Samtools方法筛选(de novo SNP/InDel) |
| 3.6 基于家系中单个样本方法筛选(de novo SNP/InDel) |
| 3.7 候选基因富集分析 |
| 3.8 蛋白功能互作分析 |
| 3.9 最终候选基因的筛选 |
| 3.10 基因与疾病之间关联性强弱的排序 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 A |
| 附录 B |
| 附录 C 综述 |
| 参考文献 |
四、单独发生的非综合征型唇腭裂的病因学研究进展（论文参考文献）
- [1]5种常见综合征型唇腭裂遗传学研究进展[J]. 孙嘉琳,林岩松,石冰,贾仲林. 国际口腔医学杂志, 2021(06)
- [2]锌缺乏对胎鼠腭胚突发育不同时期Sp5表达变化研究[D]. 王世奎. 遵义医科大学, 2021(01)
- [3]贵州燃煤污染型氟中毒地区唇腭裂的发病特点[D]. 黄娅. 遵义医科大学, 2021(01)
- [4]非综合征型单纯腭裂遗传流行病学研究进展[J]. 薛恩慈,王斯悦,郑鸿尘,王梦莹,王雪珩,陈曦,江锦,李静,李楠,周治波,朱洪平,吴涛. 中华流行病学杂志, 2021(06)
- [5]某医院近10年非综合征型唇腭裂临床资料回顾性分析[D]. 张庭婷. 遵义医科大学, 2021(01)
- [6]全外显子测序筛选我国非综合征型唇腭裂遗传家系候选致病基因及应用CRISPR/Cas9技术构建LAR家族基因变异小鼠模型[D]. 王艳阳. 北京协和医学院, 2021(02)
- [7]皖北地区非综合征型唇腭裂（NSCL/P）风险因素调查与分析[D]. 陈宇. 蚌埠医学院, 2021(01)
- [8]MAFB基因多态性与非综合征型唇腭裂的研究进展[J]. 王世奎,宋庆高,兰雪娇. 口腔疾病防治, 2021(01)
- [9]唇腭裂易感性位点与非综合征型多生牙发病风险的关联研究[D]. 阚诗怡. 南京医科大学, 2020(07)
- [10]应用外显子测序对非综合征性唇腭裂核心家庭致病基因的初步筛查[D]. 茆武. 蚌埠医学院, 2020(01)