导读:本文包含了双头基两亲前药论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:齐多夫定,去羟肌苷,双头基两亲前药,自组装
双头基两亲前药论文文献综述
辛瑞[1]（2009）在《抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的研究》一文中研究指出自组装药物传递系统(SADDS)是指具有一定两亲性的药物或前药在水溶液中自组装成胶束、囊泡、六角相、立方相等高度分散的聚集体。自组装药物传递系统的两亲性使其对生物膜有很好的亲和性和透过性;微粒分散特性使其在体内有靶向性、粘附性。因此,自组装药物传递系统可以高效地将药物传递至靶器官、组织和细胞中。它和普通药物传递系统(DDS)的区别是SADDS全部或大部分单体成分由药物本身构成,载药量大大增加,在体内也更稳定。双头基两亲前药自组装体系(SASBP)是自组装药物传统系统的新进展,是将两个药物分子(相同或不同)共价连接在脂肪链两端制备成双头基两亲前药并得到其自组装体系。它除具备上述SADDS的优点外,还具有前药分子双重缓释、可实现体内“鸡尾酒”疗法、自组装体系更加稳定的特点。本文以水溶性核苷类似物抗HIV药物齐多夫定(AZT)和去羟肌苷(DDI)为模型药物,将AZT和DDI亲脂衍生化后得到抗HIV双载药双头基两亲前药(ZPDD),制备其自组装体,并考察其体内外行为的一般规律。具体研究容包括:1.抗HIV双载药双头基两亲前药的合成及性质设计并合成了抗HIV双载药双头基两亲前药:齐多夫定单磷酰基去氧胆酸去羟肌苷(ZPDD),并对其结构进行确证。考察了前药的溶解性,以及Langmuir单分子膜的性质。去羟肌苷和齐多夫定经去氧胆酸衍生化后亲脂性大大增强,氢键和疏水相互作用是决定ZPDD溶解性的关键因素;前药ZPDD分子的成膜性较好,由于疏水链去氧胆酸糖基酯的刚性较强,推测ZPDD分子在气液界面的排列方式为拉伸构型。2.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的制备及结构特点用四氢呋喃(THF)将前药溶解,采用注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的ZPDD自组装体。透射电子显微镜和激光粒度分析仪观察其形态、粒径和Zeta电位,自组装体为类球形囊泡,平均粒径为175nm,Zeta电位-44.4mV。分析ZPDD自组装体形成的机理为:ZPDD分子在去氧胆酸糖基酯基团的疏水相互作用和核苷基团的氢键作用下自发排列成单分子层结构,在机械力的作用下弯曲形成类球形囊泡。3.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的物理稳定性考察高温、高压、离心沉降、室温长期放置等对ZPDD自组装体稳定性的影响。结果显示高温、高压对自组装体的粒径无影响,但前药的含量急剧下降;高速离心(≤10000rpm)自组装体粒径无变化,粒子不易聚集;室温放置ZPDD自组装体能长期保持稳定。4.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的化学稳定性以HPLC为含量测定方法,考察了ZPDD自组装体在不同pH缓冲液、不同动物血浆、以及小鼠组织匀浆中的降解情况。结果表明:ZPDD在pH 2.0的缓冲液中很快降解;pH 5.5环境下相对稳定,t_(1/2)为61h;在pH 7.4环境中能长时间保持稳定,t_(1/2)＞1000h。而ZPDD自组装体在不同种属动物血浆中的降解速率有所差异,其中在小鼠和人血浆中降解较快,在狗、猴、大鼠血浆中降解缓慢。ZPDD自组装体在小鼠肝组织匀浆中降解较快,t_(1/2)为3h。在不同种属动物血浆和小鼠肝组织匀浆中,ZPDD自组装体的降解产物主要是AZT和DDI,但检测到的DDI很少,推测DDI进一步降解为次黄嘌呤。ZPDD自组装体在不同种属动物血浆及小鼠肝组织匀浆中的稳定性结果表明:ZPDD前药能够有效的降解出原型药物,并且在体内可能有缓释效果。5.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的体外初步药效学在体外细胞模型上抗HIV实验证明,ZPDD自组装体抗HIV-1ⅢB病毒效果与阳性对照药AZT相同,半数有效浓度(EC_(50))为5nmol/L。结果表明,ZPDD自组装体进入细胞后可以有效的降解、释放出原型药物,发挥抗病毒作用。6.自组装体在动物体内的药物动力学和组织分布ZPDD自组装体于小鼠静脉、口服和腹膜内给药后迅速从血液向各主要组织(淋巴结、胸腺、肝、脾、肺)分布,具有明显的淋巴系统和单核巨噬细胞靶向性。上述叁种给药方式在小鼠血浆的t_(1/2)分别为18min、16min和28min;口服给药ZPDD的生物利用度为30.8%,腹膜内给药ZPDD的生物利用度为86.5%。但ZPDD到达靶器官后能较快降解出原型药物AZT,检测到的另一原型药物DDI的量较少。但以上叁种给药途径中,AZT和DDI的生成量接近,并且无统计学差异。结果表明ZPDD自组装体具有明显的淋巴系统和单核巨噬细胞系统靶向性,在靶器官中能较快降解出原型药物进而发挥药效。本文设计、筛选并制备得到了高度分散、均匀、稳定的ZPDD自组装体,证明了它是由ZPDD分子在水中依靠疏水相互作用和氢键作用自组装成的纳米级有序结构,在一定条件下可以保持物理和化学稳定性。静脉、口服和腹膜内给药后,ZPDD自组装体在小鼠体内有明显的淋巴系统和单核巨噬细胞系统靶向性,能快速有效地释放出原型药物,初步实现体内“鸡尾酒”疗法,具有较好的抗病毒活性。(本文来源于《河南大学》期刊2009-05-01）
齐宁宁[2]（2007）在《齐多夫定双头基两亲前药自组装体系的研究》一文中研究指出为克服传统药物传递系统药物包裹率不高、易渗漏的问题，为使药物能靶向并可控释，本课题在药质体研究的基础上，设计了一种新型药物传递系统-双头基两亲前药自组装体系(Self-assembled systems of bolaamphiphilic prodrug，SASBP)。本文以核苷类抗病毒药物齐多夫定(Zidovudine，AZT)为模型药物，合成其双头基两亲前药，制备其自组装体系，并考察PDDZ自组装体系的体内外行为。研究内容如下：1．双头基两亲前药分子的合成及理化性质以齐多夫定(AZT)为极性头，十五碳二酸为脂肪链，选择合适的反应条件，及分离纯化条件，得到目标化合物：十五碳二酸双齐多夫定酯(PDDZ)，并对其进行结构确证。定性比较PDDZ在各种溶剂中的溶解情况。摇瓶法测定PDDZ在正辛醇／PBS(pH 7.4)体系中log P，而PDDZ脂溶性很强，在水相中分配很少，log P值很大。2．自组装体系的制备及结构特点通过物理稳定性、家兔血浆中降解速率、与红细胞作用情况，逐级筛选处方，优化制备方法，用甲醇注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的PDDZ自组装体系。负染法透射电镜观察为类圆形囊泡结构，平均粒径200nm以下，表面带负电荷，Zeta电位为—55.5mV。3．自组装体系的体外稳定性考察加热、离心及长期放置稳定性，结果显示自组装体系物理稳定性良好，不易聚集。建立了准确、灵敏、快速分析PDDZ及AZT的HPLC方法。自组装体系在强碱条件下很快降解，弱碱(pH9.0)和中性(pH7.4)下降解较慢，而弱酸(pH5.0)条件下最稳定。在各生物系统(酶、血浆、组织)中均很快降解成原药AZT。4．自组装体系的药物动力学和组织分布PDDZ自组装体系家兔耳缘静脉注射后，很快到达巨噬细胞系统，且在靶部位快速释放出原药AZT。自组装体系除在肝、脾等巨噬细胞系统分布较多外，睾丸中也有分布。本文经逐级筛选，制备得到了高度分散、均匀、稳定的PDDZ自组装体系。在家兔体内可被酶水解，释放出原药；易被巨噬细胞摄取，解决齐多夫定的剂量依赖毒性问题。但由于PDDZ酯键易在体内断裂，未达到设想的缓控释效果。(本文来源于《沈阳药科大学》期刊2007-05-01）
双头基两亲前药论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
为克服传统药物传递系统药物包裹率不高、易渗漏的问题，为使药物能靶向并可控释，本课题在药质体研究的基础上，设计了一种新型药物传递系统-双头基两亲前药自组装体系(Self-assembled systems of bolaamphiphilic prodrug，SASBP)。本文以核苷类抗病毒药物齐多夫定(Zidovudine，AZT)为模型药物，合成其双头基两亲前药，制备其自组装体系，并考察PDDZ自组装体系的体内外行为。研究内容如下：1．双头基两亲前药分子的合成及理化性质以齐多夫定(AZT)为极性头，十五碳二酸为脂肪链，选择合适的反应条件，及分离纯化条件，得到目标化合物：十五碳二酸双齐多夫定酯(PDDZ)，并对其进行结构确证。定性比较PDDZ在各种溶剂中的溶解情况。摇瓶法测定PDDZ在正辛醇／PBS(pH 7.4)体系中log P，而PDDZ脂溶性很强，在水相中分配很少，log P值很大。2．自组装体系的制备及结构特点通过物理稳定性、家兔血浆中降解速率、与红细胞作用情况，逐级筛选处方，优化制备方法，用甲醇注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的PDDZ自组装体系。负染法透射电镜观察为类圆形囊泡结构，平均粒径200nm以下，表面带负电荷，Zeta电位为—55.5mV。3．自组装体系的体外稳定性考察加热、离心及长期放置稳定性，结果显示自组装体系物理稳定性良好，不易聚集。建立了准确、灵敏、快速分析PDDZ及AZT的HPLC方法。自组装体系在强碱条件下很快降解，弱碱(pH9.0)和中性(pH7.4)下降解较慢，而弱酸(pH5.0)条件下最稳定。在各生物系统(酶、血浆、组织)中均很快降解成原药AZT。4．自组装体系的药物动力学和组织分布PDDZ自组装体系家兔耳缘静脉注射后，很快到达巨噬细胞系统，且在靶部位快速释放出原药AZT。自组装体系除在肝、脾等巨噬细胞系统分布较多外，睾丸中也有分布。本文经逐级筛选，制备得到了高度分散、均匀、稳定的PDDZ自组装体系。在家兔体内可被酶水解，释放出原药；易被巨噬细胞摄取，解决齐多夫定的剂量依赖毒性问题。但由于PDDZ酯键易在体内断裂，未达到设想的缓控释效果。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
双头基两亲前药论文参考文献
[1].辛瑞.抗HIV双载药双头基两亲前药自组装体的研究[D].河南大学.2009
[2].齐宁宁.齐多夫定双头基两亲前药自组装体系的研究[D].沈阳药科大学.2007