（山东省滨州市中心医院儿科山东滨州251700）
【摘要】目的：系统评价表皮生长因子（EGF）+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性的关系。方法：计算机检索PubMed、MEDLINE、中国期刊全文数据库（CJFD）及万方数据库1980-2015年发表的有关EGF+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性的相关文献，采用RevMan5.0进行Meta分析。结果：按照入选标准，有6项病例对照研究纳入。Meta分析结果显示，与野生基因型AA比较，等位基因型GG(OR=1.12，95%CI（0.77，1.61），P=0.56)、AG+GG(OR=1.05，95%CI（0.85，1.30），P=0.63)与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关；与等位基因A比较，等位基因G(OR=1.08,95%CI(0.89，1.31，P=0.44)与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关；与野生基因型AA相比，等位基因型AG(OR=0.85,95%CI(0.72,1.00)，P=0.04)可降低非欧洲人罹患恶性黑素瘤的风险，不降低欧洲人罹患恶性黑素瘤的风险。结论：EGF+61等位基因型AG可以降低非欧洲人罹患恶性黑素瘤的风险。
【关键词】EGF+61；儿童恶性黑素瘤；基因多态性；Meta分析
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）06-0220-02
Associationbetweenpolymorphismsofepidermalgrowthfactor+61andsusceptibilityofmalignantmelanoma:aMeta-analysis
WANGLi*，HANShang-xi,BANCun-fang,HULing-ying,FUYang-xia.*DepartmentofPediatrics,BinzhouCentralHospital,Binzhou251700,China
【Abstract】ObjectiveToSystemicevaluatetherelationshipbetweenpolymorphismsofepidermalgrowthfactor+61andthesusceptibilityofmalignantmelanoma.MethodsWesearchedPubMed,MEDLINE,ChinaAcademicJournal(CJFD)andWanfangdatabasefortheliteraturesabouttherelationshipbetweenpolymorphismsofEGF+61andthesusceptibilityofmalignantmelanomabetween1980and2011.ThesoftwareRevMan5.0wasusedforMeta-analysis.ResultsAccordingtoinclusioncriteria,therearesixcase-controlstudiesincluded.Meta-analysisshowed,comparedwiththewildgenotypeAA,genotypeGG(OR=1.12,95%CI(0.77，1.61),P=0.56)andAG+GG(OR=1.05，95%CI(0.85，1.30)，P=0.63)arenotrelatedtothesusceptibilityofmalignantmelanoma;ComparedwiththealleleA,alleleGisnotrelatedtothesusceptibilityofmalignantmelanoma(OR=1.08,95%CI(0.89,1.31),P=0.44);comparedwiththewildgenotypeAA,alleleAGcouldreducetheriskofmalignantmelanominnon-Europeanpopulation(OR=0.85,95%CI(0.72,1.00),P=0.04),butcouldnotreducetheriskofmalignantmelanominEuropeanpopulation.ConclusionEGF+61genotypeAGcouldreducetheriskofmalignantmelanominnon-Europeanpopulation.
【Keywords】EGF+61;Malignantmelanoma;Genepolymorphism;Meta-analysis
恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，占全部儿童肿瘤的1%～3%。在美国，恶性黑色素瘤在男性肿瘤中占第五位，女性占第六位，估计平均危险为1/75[1]。有家族史的人群比一般人群患恶性黑色素瘤的机率高30到70倍[2]。表皮生长因（Epidermalgrowthfactor，EGF）作为一种强烈的促有丝分裂因子,有多种生物学功能并能激活多种信号通路[3]，这些信号通路能够影响表皮和上皮细胞的增值、分化和肿瘤形成[4]。Shahbazi等[5]提出，EGF基因5'非翻译区的G61A位点（EGF+61）的多态性与皮肤黑色素瘤相关。EGF+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性的研究多为单中心的病例资料，结果有所差别。我们通过Meta分析对EGF+61基因多态性与儿童恶性黑素瘤易感性进行了系统评估。
1.资料与方法
1.1文献收集
计算机检索以下电子数据库PubMed、MEDLINE、中国期刊全文数据库（CJFD）及万方数据库。检索时间均为1980-2015年。英文检索以“malignantmelanoma，“EGForepidermalgrowthfactor”，“polymorphism”为检索词,中文检索以“儿童恶性黑素瘤”，“表皮生长因子或者EGF”，“多态性”为检索词。最后筛查纳入文献的参考文献，并辅以手工检索。入选文献评阅标准参照文献[6]Jadad评分标准表，低质量文章其总分≤2分，高质量文章其总分≥3分，选用高质量文献。
1.2文献纳入标准
（1）分析儿童恶性黑素瘤易感性与EGF+61基因多态性之间关系的病例对照研究；（2）用对应的统计指标表达结果；（3）有对应的基因型的频数分布或OR值；（4）基因型分布在对照群体中符合H-W遗传平衡定律。
1.3排除标准
（1）病例报道、评论、摘要和综述类文章给予剔除；（2）对无法利用的文献给予剔除，如重复报告、报道信息太少及质量较差的文章；（3）不符合H-W遗传平衡定律者。
1.4提取资料
由两名文章评价员分别阅读、筛查文献、提取相关的资料并相互核对，以保证提取的文献数据一致。第一步先阅读文献题目及摘要，对于难以判断的文献，通过阅读全文来筛查。在这个过程中，严格依照文献纳入标准筛选文献，两名文章评价员有不同意见时，再通过共同讨论或咨询相关专家予以解决。对于相关文献资料不全者，通过联系文献作者予以补充。
1.5统计学分析
应用χ2检验检验各研究结果的异质性,如果异质性有统计学意义（P<0.05），首先分析可能的原因，并进行亚组分析，若各研究间具有同质性（P>0.05）时，则应用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型合并分析并同时进行敏感性分析。如果异质性无统计学意义（P>0.05），Meta分析时应用固定效应模型进行。应用Cochrane协作网上的Revman5.0软件进行以上统计学分析。
2.结果
2.1纳入文献情况
根据纳入标准，共查找出6篇相关文献，均为外文文献，符合入选标准。这6项研究共包括病例组1133名患者，对照组2143名正常人。
2.2Meta分析结果
2.2.1总体效应：与等位基因型AA相比，EGF+61位点基因型GG[OR=1.12，95%CI（0.77，1.61），P=0.56]、AG[OR=0.97，95%CI（0.86，1.10），P=0.62]、AG+GG[OR=1.05，95%CI（0.85，1.30），P=0.63]与儿童恶性黑素瘤的易感性均不相关(见表2)；与等位基因型AG+AA相比，EGF+61位点基因型GG[OR=1.10,95%CI(0.78,1.54),P=0.60]与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关(见表2)；与等位基因A相比，EGF+61位点等位基因G[OR=1.08,95%CI(0.89，1.31)，P=0.44]与儿童恶性黑素瘤的易感性不相关(见表1)。
3.讨论
本研究共纳入6项临床研究，包括病例组1133名患者，对照组2143名正常人。本Meta分析表明，携带等位基因G的个体发病风险是携带等位基因A的1.08倍[95%CI（0.89，1.31）]，但并无统计学意义（P=0.44）；携带等位基因型GG、AG、AG+GG的个体发病风险分别是携带等位基因型AA的1.12倍[95%CI（0.77，1.61）]、0.97倍[95%CI（0.86，1.10）]、1.05倍[95%CI（0.85，1.30）]，但均无统计学意义（P=0.56，P=0.62，P=0.63）；这与Shahbazi等的报道不同。本研究通过对种族分类研究发现，EGF+61位点基因型AG不增加欧洲人罹患恶性黑色素瘤的风险；但对于非欧洲人，EGF+61位点基因型AG可降低其罹患恶性黑色素瘤的风险[OR=0.85,95%CI(0.72,1.00)，P=0.04]。有研究报道[12]EGF基因多态性能增加人群罹患实体瘤的风险，并能作为实体瘤临床预后的预测指标。我们可以通过检测恶性黑色素瘤的高危人群的EGF+61基因多态性，从而进一步评估其罹患恶性黑色素瘤的风险。同时，我们可以通过检测恶性黑色素瘤患者的EGF+61基因多态性从而进一步指导其临床治疗，并预测其临床预后。
当样本量不足够大或者是随机对照试验数量不足时，非随机对照试验应用Meta分析同样也是一种非常有效的方法，尽管Meta分析一直是局限应用于随机对照试验。文献对Meta分析的影响较大，常见的可能偏倚就是发表偏倚。我们的研究通过定量的Begg检验及定性的漏斗图未发现显著的发表偏倚。我们也对纳入的文献进行了H-W遗传平衡检验，其均符合H-W遗传平衡定律。敏感性分析发现结果与总的结果相似,表明总的结果稳定性好，可信度高。
本研究同时也有一定的局限性，首先，不能完全排除发表偏倚对本研究的影响，因为纳入的文献均为在正式刊物上发表的文献；由于纳入的文献提供的资料有限,本研究未考虑到基因-基因、基因-环境的相互作用。因此，我们将密切关注相关研究的进展，及时搜集国内外有关的研究资料，定期对本Meta分析进行更新，为探索EGF+61基因多态性与恶性黑色素瘤易感性的关系提供可靠的证据。
【参考文献】
[1]JemalA,TiwariRC,MurrayT,etal.Cancerstatistics,2004[J].CACancerJClin,2004,54(1):8-29.
[2]KeffordRF,NewtonBishopJA,BergmanW,etal.CounselingandDNAtestingforinpidualsperceivedtobegeneticallypredisposedtomelanoma:AconsnsusstatementoftheMelanomaGeneticsConsortium[J].JClinOncol,1999,17(10):3245-51.
[3]JorissenRN,WalkerF,PouliotN,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor:mechanismsofactivationandsignaling[J].ExpCellRes,2003,284(1):31-53.
[4]ZhangYM,CaoC,LiangK.Geneticpolymorphismofepidermalgrowthfactor61A>Gandcancerrisk:ameta-analysis[J].CancerEpidemiol,2010,34(2):150–156.
[5]ShahbaziM,PravicaV,NasreenN,etal.AssociationbetweenfunctionalpolymorphisminEGFgeneandmalignantmelanoma[J].Lancet,2002,359(9304):397-401.
[6]JadadAR,MooreRA,CarrollD,etal.AssessingthequalityofReportsofrandomizedclinicaltrials:isblindingnecessary?[J].ControlClinTrials,1996,17(1):1-12.
[7]McCarronSL,BatemanAC,TheakerJM,etal.EGF+61genepolymorphismandsusceptibilitytoandprognosticmarkersincutaneousmalignantmelanoma[J].IntJCancer,2003,107(4):673-5.
[8]AmendKL,ElderJT,TomshoLP,etal.EGFgenepolymorphismandtheriskofincidentprimarymelanoma[J].CancerRes,2004,64(8):2668-72.
[9]JulietteA.Randerson-Moor,RupertGaut,FayeTurner,etal.TheRelationshipBetweentheEpidermalGrowthFactor(EGF)5'UTRVariantA61GandMelanoma/NevusSusceptibility[J].JInvestDermatol,2004,123(4):755-759.
[10]MichaelR.James,NicholasK.Hayward,TroyDumenil,etal.EpidermalGrowthFactorGene(EGF)PolymorphismandRiskofMelanocyticNeoplasia[J].JInvestDermatol,2004,123(4):760-762.
[11]CasulaM,AlaibacM,PizzichettaMA,etal.RoleoftheEGF+61A>Gpolymorphisminmelanomapathogenesis:anexperienceonalargeseriesofItaliancasesandcontrols[J].BMCDermatol,2009,9(7):1-6.
[12]PintoGR,YoshiokaFK,etal.AssociationstudyofanepidermalgrowthfactorgenefunctionalpolymorphismwiththeriskandprognosisofgliomasinBrazil[J].IntJBiolMarkers,2009,24(4):277-81.